尽管微生物组研究正在如火如荼地开展，但是其在不同国家的和地区的发展并不平衡。目前，有超过70%的人体微生物组数据来自于欧洲和北美人群。然而，研究已经表明，地域对人体微生物组存在显著影响，当前急需开展中低收入国家人群的微生物组研究。

2024年2月，Nature杂志发表了题为“Boosting microbiome science worldwide could save millions of children’s lives”的文章（查看热心肠日报短科普），指出微生物组科学全球化的重要性。

今天，我们特别编译该文，希望本文能够为诸位读者带来一些启发与帮助。

全球只有不到15%的人口生活在欧洲或北美。然而，在已发表的人体微生物组数据中，有70%以上来自于欧洲和北美人群¹。在目前已公开的25,000个四岁以下儿童的高分辨率肠道宏基因组样本中，其中约85%来自生活于这些富裕地区的儿童人群。

与此同时，研究人员也开始探索将微生物组作为高收入国家各种常见疾病（如代谢紊乱、癌症和炎症性肠病）的治疗靶点。但对于微生物组如何影响营养不良和传染病等疾病，研究人员的关注要少得多，而这些疾病对中低收入国家（LMICs）人民的影响尤为严重。

这种情况必须被改变。现在已经很清楚，儿童和成人的肠道微生物组（目前研究最充分的人体微生物群落）会因居住地的不同而有明显差异。因此，为贫困地区人民开发安全有效的微生物组疗法，依赖于从这些地区收集的微生物组数据。

为了探索如何在全球范围内加快微生物组研究，去年，本文作者中的四位（Hilary P. Browne、Najeeha Talat Iqbal、Majdi Osman和Caroline Tigoi）在英国剑桥的Wellcome基因组研究中心协助组织了一次为期两天的研讨会。这次活动由Wellcome科学联系基金会和比尔及梅琳达-盖茨基金会资助，本文的八位作者都参与了这次活动，来自23个国家的生命早期微生物组研究领域的领军人物和青年才俊汇聚一堂。

与会的39位研究人员、资助者和行业代表一致认为，微生物组研究在改善全球人民健康，尤其是儿童健康方面具有巨大潜力。大家还一致认为，要实现这一目标，需要从全球不同人群中收集数据，并对中低收入国家的研究人员进行培训。此外，还需要发展中低收入国家当地的基础设施，以分析样本和开展临床研究，并促成中低收入国家的研究人员与欧洲和北美（这些国家目前在微生物组研究领域处于领先地位）的机构和公司开展长期合作。

图. 全球公开的高分辨率肠道宏基因组中，只有15%来自欧洲和北美以外的地区。

目前学术界认为，婴儿在一出生时是没有微生物组的，但机体会迅速被各种微生物定植，这些微生物来自于母亲、当地的环境和所处社交网络中的其他人^2,3。测序研究表明，在健康人体内，人体肠道微生物组以一种可确定的方式演替，一个物种的到来会影响下一个物种在肠道中的定植，依此类推。

这种“生态演替”始于婴儿出生时，母亲的微生物组会通过分娩以及后续的皮肤接触和母乳喂养将细菌传递给婴儿⁴。例如，某些双歧杆菌就非常适合在婴儿肠道中定植，因为它们以肠道黏液和母乳中的碳水化合物为生。当婴儿停止母乳喂养后，这些双歧杆菌中的一些物种就会逐渐消失，从而使其他细菌（比如可形成孢子的毛螺菌科的细菌）得以立足。

在分解肠道中的碳水化合物时，双歧杆菌会产生各种对婴儿有益的代谢物，如有机酸、B族维生素、神经递质和能改善免疫系统的蛋白质^4,5。因此，人类与肠道微生物组的健康共同进化是人体健康成长的关键。

事实上，越来越多的证据表明，出生后无论是病原体感染，还是营养不良导致的肠道微生物群落失衡，都与消瘦（儿童体重低于其身高应有的体重）和发育迟缓（儿童身高低于其年龄应有的身高）以及其他生理状况有关⁶。

欧洲和北美国家目前正在开发和测试基于微生物组的疗法，包括“新一代”益生菌配方。研究人员一般会先确定个体的典型特征，然后再判断微生物组的异常是特定疾病的因还是果。然后，他们确定治疗靶点，并开发微生物组定向候选疗法，以便在人体上进行试验。

但更复杂的是，肠道微生物组成以及单个物种和亚种的功能在人的一生中会不断发生变化⁷。更重要的是，任何时候存在的特定细菌物种（或亚种）都会因人的居住地而异⁸。例如，非洲幼儿体内常见的长双歧杆菌婴儿亚种，在美国儿童的肠道中几乎不存在⁹。

图. 海地一家诊所里的人们，一个孩子正在接受霍乱治疗。来源：Richard Pierrin/AFP/Getty

现在有证据表明，肠道微生物组可以为中低收入国家的一些大型公共卫生威胁提供治疗线索。

以营养不良为例，近一半的五岁以下儿童死亡与营养不良有关，每年有310万儿童死于营养不良¹⁰。近年来，研究人员利用悉生小鼠进行了研究，发现不同的食物成分能促进不同的特定细菌菌株生长，而这些细菌在营养不良儿童中的比例较低^11,12。

在随后的临床试验中，研究人员给孟加拉国12~18个月大的营养不良儿童食用含有这些特定食物成分的配方食品，儿童的生长速度大大提高。该配方食品还改变了他们的微生物组，使其更接近健康的孟加拉国儿童的微生物组¹³。

在该临床试验中，研究人员还给另一组营养不良儿童提供了一种普通即食辅助食品，尽管这种辅助食品比上述特定的配方食品热量更高，但却没有达到同样的健康效果。

由于人体微生物组在遗传和表型上的多样性，欧洲和北美的研究结果并不一定适用于其他地区，同理，富裕国家开发的治疗方法能使富裕国家的人们获益匪浅，但可能无法帮助贫穷国家的人们。

例如，在2022年的一项研究中，研究人员给患有严重急性营养不良的2~6个月大的孟加拉国婴儿服用了一株益生菌菌株，这株益生菌来源于一个美国供体¹⁴。与孟加拉国的健康婴儿相比，这项研究中的营养不良婴儿肠道中的长双歧杆菌婴儿亚种的丰度较低。

该研究结果显示，益生菌加快了营养不良婴儿的生长速度，减轻了他们肠道中的炎症。但这项研究也发现，益生菌在营养不良婴儿肠道中的定植水平仅为健康婴儿的1%到10%¹⁴。

根据后续的悉生小鼠研究，研究人员推测，这反映了一个事实，即从美国引进的长双歧杆菌婴儿亚种缺乏某些存在于孟加拉国婴儿微生物组中的基因。孟加拉国婴儿通常食用某些植物，从他们肠道中培养出的菌株含有参与植物碳水化合物代谢的基因。

这种国家间的差异可能在其他情况下也很重要。

除了能够帮助人们获得某些营养物质外，肠道微生物组还通过与病原体竞争营养物质或产生消灭病原体的抗微生物分子来保护人体免受感染。多项研究表明，在不同的环境中，有益的肠道微生物会遇到不同物种和菌株的病原体¹⁵。因此，生活在某一地区的人群中的肠道微生物，可能没有进化出有效的方法，来与其他地区流行的病原体竞争。

同样，肠道病原体对抗生素的耐药性也因地域而异，部分可以归结于当地的卫生程序和抗生素使用规定。某一地区为保护人们免受病原体感染而研制的疫苗，可能在其他地区就效果不佳。

以轮状病毒为例，它是导致婴幼儿腹泻的最常见原因之一。在高收入国家，轮状病毒疫苗预防疾病的有效率高达90%，但在非洲和南亚国家，轮状病毒疫苗只有50%~60%的有效率。这可能是因为儿童的微生物组组成不同，因此对疫苗的免疫应答也有所不同¹⁶。

总之，研究人员在试图开发治疗营养不良或传染病的疗法时，需要在使用该干预措施的地方进行研究。

图. 微生物组研究有助于解决中低收入国家的一些主要公共卫生威胁。来源：Matthew Midgley/Wellcome Sanger Institute

那么，如何才能加快中低收入国家的微生物组研究呢？

目前，许多障碍阻滞了研究的进展。中低收入国家的研究人员往往缺乏获取样本并在极低温度（-80℃或更低）下快速冷冻样本所需的运输服务、冷冻箱和可靠的电源。将样本快速冷冻可确保用于DNA和RNA的完整性，以及用于培养的细菌的存活率。

中低收入国家往往也缺乏分析和存储大量数据集所需的计算资源。中低收入国家还缺乏密封厌氧箱，这些厌氧箱是培养肠道厌氧菌、存储培养的微生物、对其基因组进行测序和表征其生长需求和代谢输出所必需的。这些国家通常还缺乏在悉生小鼠中开展研究所需的设施。

此外，试剂的成本相对较高，而且由于海关和供应链方面的挑战，这些试剂的货期往往很长。也许最重要的是，在许多中低收入国家，人们缺乏必要的培训和专业知识，来培养一支能够开展微生物组研究的多学科人才队伍。

图. 位于达卡的国际腹泻病研究中心的微生物组研究人员。图片来源：Rabiul Hasan/icddr,b

不过，有三个方法可以消除这些障碍。

1. 建立地区示范中心。目前，微生物组项目往往从捐献者那里采集样本，采集时间最多一两年。建立专门从事微生物组研究的地区示范中心，将使中低收入国家的研究人员能够对参与者进行长期采样（可能长达几十年），并绘制和保存菌株水平的微生物多样性。

这些中心可以由当地政府或Wellcoom和比尔及梅林达-盖茨基金会等组织资助，它们可以推动对其他地区研究人员的培训。这些中心还可以作为共享数据、专业知识、政策和程序的枢纽，就像设在尼日利亚埃德救世主大学的“非洲传染病基因组学卓越中心”（African Centre of Excellence for Genomics of Infectious Diseases）在传染病方面所做的那样。

最初，这些中心可以建立在已经拥有一些基础设施的大学或研究机构内，如内罗毕的肯尼亚医学研究所、达卡的国际腹泻病研究中心或巴基斯坦卡拉奇的阿迦汗大学。但是，在决定在哪里建立此类中心时，还应考虑许多其他因素，包括营养不良或传染病（霍乱或伤寒等）对特定地区的影响，以及当地政府对采样的管理政策。

2. 开展微生物培养。在获得监护人的知情同意（包括样本的长期使用）后，中低收入国家的研究人员需建立系统的微生物培养样本库，尤其是儿童微生物样本库。

一些实例为研究人员如何让利益相关者（包括研究参与者在内）参与到研究中提供了指导。例如，2015年，来自美国和秘鲁的研究人员希望能够确定秘鲁土著居民肠道微生物组的特征，为此他们与当地社区密切合作。在此期间，他们与社区领袖一起探讨了研究流程，举办了公开咨询会议，为社区成员提供了观察科学家处理样本的机会，并解释了初步结果¹⁷。

通过培养样本中的单个菌株，然后确定每种培养分离物的基因，研究人员可以整理出当地人群特有的参考微生物基因组。通过将这些基因组与从其他人群的微生物基因组进行比较，科学家就能确定特定人群的微生物适应性，如与饮食或母乳喂养模式相关的适应性。

通过将基因组与培养分离物联系起来并对其进行实验，研究人员就能揭示特定适应性的内在机制。高质量的参考基因组甚至可以用来提高宏基因组分析的分类学分辨率，研究人员通过对肠道样本中数百万条短片段DNA进行测序，以评估存在哪些微生物物种和亚种¹⁸。

这些与高质量参考基因组和宏基因组相关的系统微生物样本库将为微生物组研究提供宝贵资源，并最终为开发基于微生物组的疗法铺平道路。

3. 促进合作。欧洲和北美资源较好的学术实验室与中低收入国家的研究人员之间建立强大合作网络将至关重要。这种合作应跨越数十年，而不仅只是几年，特别是因为招募参与者参与多年期的研究、收集和分析微生物组数据及相关元数据，然后利用动物模型和临床试验来验证研究结果，可能需要十多年的时间。

在Wellcome基因组研究中心举办的研讨会将各国研究人员和资助者联系了起来。除了此类活动，交流计划和其他举措也能帮助来自中低收入国家的科学家获得所需的培训，使他们成为本国微生物组研究的领军人物。向特定国家提供更多研究资助将有助于支持受训者在其祖国继续开展研究。

在过去几年中，确保所有合作者可公平分享和使用基因组数据和分析工具的努力有所加强，这是值得肯定的。然而，像2010年《名古屋议定书》这样旨在确保公平获取遗传资源的国际立法，根据我们的经验，可能会增加在中低收入国家工作的科学家参与国际合作的难度¹⁹。

并且，一些已通过《名古屋议定书》的国家未能为研究人员提供实践步骤方面的指导。此外，与律师合作起草从一个国家向另一个国家转让材料的协议可能需要数月时间，花费数千美元。展望未来，我们需要更加透明、规范和高效，但又符合伦理规范的程序。

只要基于微生物组的疗法是由中低收入国家以外的组织设计、生产和提供的，那么这些疗法所带来的许多经济和社会效益就可能无法惠及最需要它们的社区。相反，更好地了解不同环境中人们肠道和其他微生物组的组成、功能和进化动力，可以改善每个人的长期健康状况。

参考文献：