中科大团队：缺少共生病毒组，肠道免疫“稳”不了 | 热心肠日报
191022话题：肠道免疫，病毒组，IEL，ILC2，ILC3，真菌群，IBD，红斑狼疮，多发性硬化
2019-10-22
编者按：
前不久，《肠道产业》编发了母乳低聚糖（HMO）的主题文章，引起业界广泛关注。
与母乳低聚糖（HMO）仍需等待相关监管政策释放更多市场机会相比，另一种膳食纤维——菊粉可以说很早就开始发展。早在2009年，卫生部就批准菊粉为食品和食品原料，允许添加在婴幼儿配方奶粉中。
十年来，菊粉的相关研究进展如何？市场规模和市场前景怎样？我们特编发此稿，并列了五个话题对比利时 Cosucra、丰宁平安高科（维乐夫）、重庆骄王、晨光生物这四家菊粉企业进行了采访。
菊粉（Inulin）是一种果聚糖，由果糖分子聚合而成。
它是一种天然的多糖，许多植物都能制造。菊粉可溶于水，在植物体内参与调节细胞渗透压，帮助植物在冬季抵抗寒冷和干旱。
菊粉是一种可溶性膳食纤维，它不能被人体分泌的淀粉酶消化。因此，可以完整的通过消化系统，并最终在肠道中被细菌利用，从而起到调节肠道微生态平衡的作用。
菊芋或菊苣的根是菊粉商业化生成的主要提取来源，其提取过程类似于从甜菜中获得糖。100克菊芋根中，可以含有36-48克的菊粉。
据 Innova Market Insights 公司调查数据显示，2015年全球发布的含有膳食纤维的新产品中，含菊粉的新产品约占24%，低聚果糖处于第二位，约占19%。
2015年菊粉全球市场需求超过20万吨，全球供给不到18万吨，其中比利时的 Orafti 和 Cosucra、荷兰的 Sensus 这三家公司占全球市场供给量的98.8%。
预计2023年全球菊粉需求量将会超过49.5万吨，销售额将超过32.2亿美元，其中亚太地区增幅最大。亚太市场的快速增加主要是因为中国、日本和印度需求量的大幅增加。
截至到发稿之日（2019年10月22日），在热心肠日报中搜索“菊粉”关键字，可以搜到107条菊粉相关研究的文章，扫描下方二维码可以查看全部结果。
这些文章既包括了以小鼠等动物模型为对象的研究进展，也包括了以志愿者为对象的临床研究案例。小编这里主要选取权威杂志发表的临床试验结果，借此对菊粉科研进展窥其一斑。
食用菊粉可以改善便秘的一项研究：
Gut：菊粉改变什么肠道细菌并改善便秘？
Gut [IF:17.943]
关于菊粉的首个双盲、随机、交叉干预研究：① 利用16S测序和气相色谱质谱联用，深入分析以菊粉干预成人轻微便秘研究的粪便样本；② 结合临床疗效和生活质量记录全面评估菊粉对人体结肠细菌生态系统和粪便代谢组的影响；③ 菊粉不明显改变代谢组，对肠道菌群组成有温和影响，特异性增加Anaerostipes、双歧杆菌属而降低嗜胆菌属的相对丰度，确实符合现有益生元定义；④ 嗜胆菌属丰度降低，与更蓬松的粪便、便秘相关生活质量评价得以改善都有关。
Prebiotic inulin-type fructans induce specific changes in the human gut microbiota
2017-02-17, doi: 10.1136/gutjnl-2016-313271
对健康志愿者的研究表明，食用菊粉可以显著改变肠道微生物中双歧杆菌的含量，对高糖高脂饮食的欲望降低等。肥胖人群食用菊粉后，可缓解胰岛素耐受等。下面是热心肠日报收录的相关文章解读：
Gut：菊粉的益生元作用：不仅与双歧杆菌有关
Gut [IF:17.943]
① 本文对Vandeputte等人的涉及44名志愿者参与的双盲随机交叉干预试验进行评论；② 菊粉的摄入可以大大提高肠道微生物中双歧杆菌和Anaerostipes spp.含量，并减少了嗜胆菌属的种群；③ Anaerostipes spp.可产生对人体有益的丁酸盐，而嗜胆菌属可产生对宿主有害的硫化氢，其种群数量与人体的不适呈显著负相关；④ 菊粉益生元对肠道菌群的影响个体间差异很大，这种可预见益生元效应使私人订制饮食更进一步可靠。
Inulin prebiotic: is it all about bifidobacteria?
2017-02-17, doi: 10.1136/gutjnl-2017-313800
富含菊粉的蔬菜饮食如何影响肠道健康和营养行为
American Journal of Clinical Nutrition [IF:6.568]
① 26名健康受试者进行一项干预试验，每天吃富含菊粉型果聚糖（ITF）的蔬菜（平均每天ITF摄入量为15克），持续2周；② 这种膳食干预使双歧杆菌属比例增加、某梭菌目水平降低，草酸菌科有减少的倾向，但在干预结束3周后恢复至干预前的水平；③ 受试者在干预后有更强的饱足感，对甜、咸和油腻食物的渴望降低，对一些富含菊粉的蔬菜的喜好增加，这些变化持续至干预结束3周后；④ 耐受性良好，不适症状为胃肠胀气，在干预结束时得到改善。
Effects of a diet based on inulin-rich vegetables on gut health and nutritional behavior in healthy humans
04-24, doi: 10.1093/ajcn/nqz001
【主编评语】不少研究表明，菊粉型果聚糖（ITF）作为益生元，有助于改善代谢，《American Journal of Clinical Nutrition》近期发表的一项干预性研究显示，吃富含ITF的蔬菜，比如：洋蓟、大蒜、洋葱、韭葱（Leek）、婆罗门参（西洋牛蒡）等，在受试者中有良好的耐受性，有助于改善营养行为（增加饱足感，减少对“垃圾”食品的渴望等），并揭示了这种膳食干预对肠道菌群的影响。（@mildbreeze）
菊粉缓解肥胖症状又添新证据
Gut [IF:17.943]
① 12名超重/肥胖但无糖尿病的成人分为三组，每天分别食用20g菊粉丙酸酯、菊粉或低发酵型纤维素对照；② 相比于纤维素对照，菊粉丙酸酯和菊粉均能缓解胰岛素耐受情况，两者功效无显著差异；③ 食用菊粉后，空腹胰岛素含量只与血浆酪氨酸正相关，与血浆甘氨酸负相关；④ 与对照相比，菊粉丙酸酯降低促炎IL-8水平，而菊粉对系统性炎无显著影响；⑤ 与对照相比，菊粉在纲、目水平影响菌群结构，而菊粉丙酸酯在菌种水平略有影响。
Dietary supplementation with inulin-propionate ester or inulin improves insulin sensitivity in adults with overweight and obesity with distinct effects on the gut microbiota, plasma metabolome and systemic inflammatory responses: a randomised cross-over trial
04-10, doi: 10.1136/gutjnl-2019-318424
【主编评语】食用菊粉及其衍生物可增加肠道丙酸盐含量。《Gut》近期发表人群对照研究，比较了菊粉丙酸酯和菊粉对肥胖症状的缓解作用，发现两者均可以改善胰岛素耐受情况，菊粉丙酸酯还具有缓解全身炎症的功效。该研究对开发减肥相关膳食干预手段具有参考价值。（@周旸）
2009年，卫生部公告允许菊粉应用在婴幼儿配方食品中。据人民网报道，十年来中国市场对菊粉的需求量平均每年增长15%，去年的市场需求量约8000吨。
2018年10月15日，国家标准化委员会批准发布《菊粉》产品国家标准，公开征求意见。一旦国标发布，势必会进一步推动菊粉在产业的更广泛应用。
国际上，比利时的 Orafti 和 Cosucra、荷兰的 Sensus 是菊粉行业三巨头。在中国，也有一批企业在助力菊粉的产业化应用。《菊粉》国标起草单位中，就包含了14家相关企业。
我们此次采访的4家企业中，包含了比利时 Cosucra 和3家中国公司：丰宁平安高科（维乐夫）、重庆骄王、晨光生物，请他们讲一下当前行业和市场处境。
以下是采访内容：
问：2019年运营情况如何？有什么新亮点，新挑战？
Cosucra：受年初“权健”事件的影响，保健食品销售上处于严重下滑或停滞状态。而目前国内菊粉在健康食品中的作用尚未被人熟知，对菊粉的销售造成较大的影响。
维乐夫：2019年国内市场菊粉销量将会突破10000吨大关，市场价值可以达到10亿元，其中维乐夫菊粉约占全部市场销量的30%。
目前我们国家正在加强保健食品监管，短期内看似会受到一些影响，但长远上看对整个市场的健康发展是有利的，我们也相信菊粉的市场份额还有待深度开拓。
重庆骄王：2019年骄王股份益生菌市场同比增长6.7%，呈高速增长趋势；益生元市场同比增长121.6%，呈跨越式增长趋势。2019年菊粉销售额比去年同期增长了50%。
至2020年，预计全球益生菌的市场规模将超18亿美元，而益生元的市场规模也将接近4亿元美元。目前欧洲是益生菌及益生元的最大的市场，而亚太地区未来将为益生菌及益生元提供巨大成长空间。
晨光生物：2018年，我们的日加工50吨原料的菊粉放大中试生产线建成并投入运行。2019年，菊粉产品的原料种植、生产工艺优化和产品销售同步推进，取得了较好进展。
根据公司2019年度计划发行的可转换公司债券募集资金使用安排，后期计划投资12504万元，建设10000吨菊粉生产加工线。
问：对以后的中国菊粉市场有什么看法？
Cosucra：非常看好，目前中国保健食品市场处于一个低迷状态；这是一个最坏的时代，也是一个最好时代的开始。
维乐夫：菊粉在国际上已经发展成为一个应用于医药、临床营养、营养保健品、食品、饲料、日化等领域的重要产业。目前国内的用途仍然比较局限，主要是作为保健功能因子和膳食纤维应用于营养保健品、食品和饮料中，这方面的市场潜力很大。
重庆骄王：大力开拓以菊芋为原料的有机菊粉是目前中国企业打破国际菊粉市场垄断的一把利剑。国内菊粉市场自2017年开始，呈高速增长发展趋势，这一发展趋势与国际市场发展趋势同步。
晨光生物：菊粉作为一种天然健康的新资源食品已被广泛应用于食品工业领域。在低脂食品、高膳食纤维、益生元食品配料、乳制品、烘焙制品、果汁和奶粉中均有应用。
菊粉做为性价比最好的天然益生元产品，未来市场容量将会持续快速增长。
当前我国居民膳食纤维摄入量与推荐摄入量之间仍存在巨大的差距，这也意味着作为水溶性膳食纤维的菊粉仍存在着巨大的市场增长空间。
问：最看好的终端产品形态、市场渠道是什么？自有终端产品目前销量情况如何？
Cosucra：产品形态主要是固体饮料和乳制品为主，电商渠道。目前我司主要为合作伙伴供货，没有自有终端产品。
维乐夫：纵观市场，可以发现菊粉的应用范畴已不局限于营养保健品行业，更多的向传统行业渗透，添加菊粉的普通食品随处可见，而且由之前的概念性添加到如今实质性添加的转变，成为菊粉市场新的增长方向。
菊粉作为膳食纤维与益生元最好的原料， 最大的市场将是终端市场，市场空间在100亿以上，维乐夫通过 OEM/ODM 或联合品牌的方式推广终端产品。
结合欧美市场菊粉推广的成功经验以及我国普通食品功能化的趋势，最看好的菊粉销售渠道仍是以传统食品为载体。通过传统食品这一媒介，菊粉可以更多的消费者带去健康和营养。
重庆骄王：现今的菊粉市场渠道是在多元化发展的初期，目前呈现以线下直销、间接分销、网络销售等多元化渠道并存的趋势，还尚未形成以某单一市场渠道成为菊粉市场渠道的主流趋势。
市场主要看好以固体饮料、代餐产品及膳食纤维补充形态呈现的终端产品。骄王股份自有终端产品品类划分为益生元固体饮料、50℃代餐粉，全面布局以创客云商为主的线上销售，2019年销售额比2018年同期增长80%，预计销售额可达3000万人民币。
晨光生物：目前菊粉的主要应用方向是做为天然益生元，帮助人体平衡饮食，调节肠道健康。晨光已上市的菊粉终端产品有菊粉复合固体饮料、叶黄素酯菊粉复合固体饮料；菊粉固体饮料、菊粉压片糖果、胶原蛋白肽代餐粉等产品也将陆续上市。
问：如何看待科学研究的正面/负面新闻，是否有布局自有科学研究？
Cosucra：菊粉虽然以新资源食品进入中国已经快10年了，但是还是属于小众的食品原料，更多的科学研究有利于菊粉行业的发展。不管正面负面的新闻，更希望看到客观的描述，脱离剂量去谈益处和坏处都是不科学的。
我司一直有投入菊粉的科学研究，未来也会加强与国内机构的科学研究合作，让更多人知道了解菊粉对人体的益处。
维乐夫：自1986年菊粉工业化生产之后，针对菊粉的各种毒理学试验也证实了菊粉的安全性。菊粉作为临床数据最多的益生元，其关于各项生理功能的正面研究很多，却没有得到应有的普及，偶尔的一些科学性还有待考究的负面结果却引起轩然大波，这对菊粉来说，是非常不公平的。
自2015年来，我们先后同协和医院等三甲医院、华大基因等权威机构合作开展维乐夫菊粉在糖尿病、痛风、便秘、肥胖等的临床医学试验和科学研究，糖尿病领域已通过75例2型糖尿病患者按照性别和体重指数匹配的方法进行临床试验，表明菊粉有益于2型糖尿病患者的血糖控制和血脂代谢，并且对肝、肾功能无影响。
重庆骄王：菊粉的科学性及安全性已经被各个国家认可，其中美国 FDA 已确认菊粉为 GRAS（公认安全物质），我国2012年第16号公告增加菊芋作为新资源食品菊粉的原料。菊粉作为食品原料和营养强化剂是安全的，完全可以放心食用。
晨光生物：菊粉在调节肠道菌群，改善肠道健康，防止便秘等方面的功效已有很多研究，但是也有部分研究说长期食用菊粉会使肠道菌群失调。为了实验菊粉的效果，公司开展了菊粉、低聚果糖、棉籽糖、水苏糖的功效实验，综合对比作为功能糖对小鼠体内菌落总数、减重和肠道的影响，为科学研究贡献出一份力量。
这就要求菊粉企业应进一步加大普及力度，让消费者能更科学的看待菊粉，避免不必要的误解。同时也应进一步深入对菊粉的各项研究，带给消费者更多的信任。
问：如何看待行业乱象？看到了哪些乱象？希望如何改变？
Cosucra：目前主要是有些企业过度宣传保健品的功效，菊粉虽然对人体是有很多益处，但是菊粉不是药品，把保健品和药品混淆了。如果消费者能看到更多科学的宣传和科学研究的数据，就不会走进这个误区。
维乐夫：目前国内市场上菊粉的直接或间接竞品有很多，比如聚葡萄糖、低聚异麦芽糖、抗性糊精、低聚木糖等等，这些竞品跟菊粉相比有价格和生产的灵活性优势，占了很大的销量和市场份额，给菊粉的推广带来了不小的阻力。
重庆骄王：对菊粉的宣传推广上，应注意不要过分夸大宣传，无论是对产品本身的宣传，还是对产品功效及应用领域的宣传，都应做到结合产品实际情况，勿夸大，勿妄论，求真务实。另外，需要加强消费者产品知识及合理使用方面的普及教育，让消费者知其然，知其所以然，因为了解，所以相信，让消费者安全放心的使用。
晨光生物：菊粉行业在国内发展较早，但整体进展缓慢，一些厂家甚至入不敷出，以亏损度日，究其原因：多数厂家均生产规模较小，产品单一，工艺不成熟，导致生产成本上没有优势，产品销售困难；同时主要以菊芋为原料生产菊粉，而菊芋种植易，收获难，产量差距大，机械化程度低，难以实现规模化种植。
要想在国内把菊粉产业做大做强，首先应吸收欧洲菊粉工艺的长处，在此基础上进行工艺优化，降低成本，提高产品质量。
（访谈结束）
后记：
由于肠脑轴等途径的存在，菊粉等寡糖类化合物对肠道菌群的调节作用可能不仅仅限于改善肠道和代谢类相关疾病。
中科院上海药物所进入三期临床试验的阿尔兹海默症新药 GV-971 源自海洋多糖，对病人症状有明显改善。热心肠日报收录了此项研究：
中科院上海药物所：阿尔茨海默症新药GV-971改善疾病的肠脑轴机制
Cell Research [IF:17.848]
① 阿尔茨海默（AD）模型小鼠的肠道菌群组成随疾病进展而改变，多个细菌类群与脑内炎症性免疫细胞相关；② AD菌群变化使代谢物苯丙氨酸（Phe）和异亮氨酸（Ile）增多，驱动了促炎的辅助性T细胞1（Th1）分化和增殖，外周Th1在大脑的浸润与M1型小胶质细胞活化相关，促进了神经炎症；③ 血液中Phe和Ile浓度升高以及Th1增多的现象存在于AD患者中；④ 寡糖药物GV-971可重塑AD小鼠肠道菌群，减少Phe和Ile积累，减轻神经炎症，改善AD病理和认知损伤。
Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression
09-06, doi: 10.1038/s41422-019-0216-x
【主编评语】肠道菌群失调与阿尔茨海默症（AD）存在密切关联，中科院上海药物研究所耿美玉团队在Cell Research发表的一项最新研究，阐释了肠道菌群失调加剧神经炎症从而促进AD进展的机制，并揭示了原创药物GV-971（甘露寡糖二酸）重塑肠道菌群、减少促进神经炎症的氨基酸代谢物生成，从而改善AD的药物机理。据悉，GV-971已完成3期临床试验，可显著改善轻中度AD患者的认知损伤症状，为治疗AD带来新希望。（@mildbreeze）
中医传统上认为“药食同源”，在今天看来是有根据的。相应地，科学研究将为菊粉的产业应用提供更广阔的空间，为人类健康带来更多的福祉。
