走出消化科,我们在全院推进肠道研究!
任建林 2019-10-17
时长:18:14 字幕:李琳 审校:蓝灿辉
厦门大学附属中山医院如何从肠菌移植出发,将肠道微生态研究和实践推向全医院多学科,任建林院长倾情讲述!
任建林
厦门大学附属中山医院教授、副院长
厦门大学医学院微生态研究院院长
闽江学者特聘教授、主任医师、医学博士、博士生导师、享受国务院特殊津贴专家,国家临床重点专科消化内科带头人,纽约大学、哈佛大学麻省总院访问医师。现任厦门大学附属中山医院副院长、厦门大学医学院微生态研究院院长、厦门大学消化疾病研究所常务副所长、厦门市消化疾病中心常务副主任、厦门市肠道微生态与健康重点实验室主任。
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由G30资助
本演讲由G30企业提供资助,并受到民福社会福利基金会的大力支持和协助。
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图文实录

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大家好,我是来自厦门大学附属中山医院的任建林。首先感谢热心肠先生的邀请和安排,使我有机会来到“肠·道”这个平台和大家交流学习。

我今天代表我们团队与大家交流的内容是:如何将微生态研究贯穿于临床多学科建设。 

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我是一名消化内科的医生,在诊治病人的同时,也非常关注医学前沿的发展和动态。

从十年前高通量测序的出现,微生态研究成为一个非常热门的领域。我们自2013年开始,也将微生态的研究确定为我们学科的重点方向之一。 

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在2013年,我的一位好友先是由乙肝发展成肝硬化,最后转变为肝癌。我们采用了各种治疗手段,肝癌都没有得到有效的遏制。

其中有一个非常重要的因素,就是乙肝病毒持续高水平的复制,即使是用了非常强大的抗病毒治疗的药物也于事无补。

就在一筹莫展的时候,我们看到台湾陈定信教授的相关研究,他在乙肝小鼠中发现肠道微生态对乙肝病毒有抑制作用。

在此基础上,我们就将抗病毒治疗无效的其他患者入组,然后进行了一个相关的研究,在肠菌移植的基础上,继续进行综合的治疗,结果e抗原得到了有效的根除。这篇文章也被登在Hepatology(肝病学杂志)上,并被选为封面文章且广受好评。 

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对e抗原阳性的慢性乙肝进行治疗之后,我们又开始对e抗原阴性的慢性乙肝进行了相关的治疗。我们观察的指标是表面抗原,因为表面抗原在慢性乙肝复发方面起着非常重要的作用。

用肠菌移植治疗之后,发现乙肝表面抗原的浓度下降了40%;并且通过相关的菌群分析,发现治疗有效的患者的肠道菌群中,有一种Prevotella菌明显的增加;而治疗无效的患者,毛螺旋菌还有梭杆菌这一类的细菌会明显地增加。

这就说明,菌群分析对肠菌移植和精准个体化的诊疗起着关键性指导作用。 

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在乙肝治疗有效的基础上,我们又对那些用常规治疗手段,比如用激素、免疫抑制剂还有柳氮磺胺吡啶这一类药物治疗无效的溃疡性结肠炎患者进行了肠菌移植治疗。

对这些患者进行每周三次移植之后,观察一周、四周、三个月,整个的缓解率达到了56%,黏膜愈合力达到了50%,而且菌群的平衡也得到了有效的恢复。

我们随访观察发现,三个月的时候,菌群的改善还持续进行。这上面的图就是三个月复查常见的肠黏膜变化的情况。 

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我们在对优秀供体的肠菌进行分析的过程中,发现有一种链球菌对溃疡性结肠炎有良好的效果。

我们对供体的链球菌进行分离之后,用肠炎模型进行了灌胃治疗,再次获得了显著疗效。我们正在进行广泛的验证,希望它能成为一株治疗性菌株。 

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经过六年的研究,我们发现适应症的选择、治疗方案的确定、伦理的审批、标本库的建设及收集等等,在整个的肠菌移植治疗过程中都非常重要。 

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适应症的选择是我们整个治疗非常重要的一环。比如像选择肠菌移植联合PD-1免疫抑制剂对非小细胞肺癌进行免疫治疗。

去年Science(科学杂志)上有3篇同期的文章及一篇述评都说明,肠道菌群和抗PD-1免疫治疗效果密切相关。而且关键的菌群分离之后,用小鼠得到了有效的验证,但临床上缺乏支持的依据。

我院肿瘤内科的专家、消化内科的专家、微生态研究院的专家共同讨论确定了治疗方案。这些研究正在进行,希望产生阳性结果,为更多患者造福。  

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另外我们与ICU进行合作,发现普通感染的患者和多重耐药的患者,他们的肠道菌群变化有很大的差别。我们医院的多重耐药的细菌主要是假单胞菌、鲍曼不动杆菌等等。

在这个过程中,我们纳入了115例患者,进行了肠菌移植前后的观察和研究。希望这些研究对患者病情的缓解、副反应的降低、住院时间的缩短、经济成本的下降起到重要的作用。 

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自闭症这个适应症,大家并不陌生。它是儿童精神方面的疾病,对社会影响非常大,所以受到越来越多的关注。这类的疾病目前由于发机制不清,治疗效果欠佳。

我院根据少量的一些相关研究报道,对一些患儿实施了四次肠菌移植。结果部分患儿的需求能力、沟通能力和社交能力都有明显地改善。我们正在努力研究更多自闭症儿童的肠菌移植实验,为社会做更大的贡献。 

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我们医院确定以微生态作为学科建设的驱动器和突破口。由于微生态的宣传和我们的坚持,有很多学科提出进行微生态理念的合作和研究。

但有一些学科,比如血液科有免疫力非常低下的败血症患者,肝胆外科有重症的腹腔感染和肺部感染的患者,肾内科有泌尿系感染以及肾功能不全的患者,专家论证认为,病情非常重,且肠道微生态可能和病情关系不是想象中那样密切的,就不必进行这种适应症的选择。

所以适应症的选择非常重要,肠菌移植是非常了不起且美好的一种方法,我们要精心呵护,小心求证,尽心推广。我们不能因循守旧,也不能急躁冒进。 

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方案的选择也非常重要,我们还是以肿瘤内科为主体科室,通过MDT多学科会诊这种方式,先把肿瘤患者的诊断和分期治疗方案确定下来,然后共同来确定移植方案、治疗终点和检测指标。

当然还有一些其它相关的工作包含伦理的审批和信息的收集等等。

肿瘤内科作为主体科室,在整个的治疗方案的确定,尤其是确定用药方案,还有治疗的终点上是发挥主要作用的。

我们微生态研究院就是对检测指标、数据收集和移植方案方面的工作承担更多的责任。

既有分工又有合作,这种模式在我们医院得到了有效且非常好地推广。 

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关于慢阻肺,大家应该都非常的清楚,中医讲“肺与大肠相表里“,而且西医也发现,肺部感染的时候,肠道的微生态有明显的变化。所以它是一个非常好的适应症。

专家论证认为,对慢阻肺的患者进行肠菌移植是可行的。但在伦理审批的过程中,由于资料准备不充分,没有通过,所以该项目暂时停滞了。目前正在完善资料,重新进行伦理审批的程序,这说明伦理审批也是至关重要的。 

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我在这儿强调的是,伦理的审批是至关重要的。医学伦理是为了降低风险,规范我们的诊疗,保护患者和医生的权益,所以我们要精心呵护它。

我们除了临床执行伦理相关规定,也与伦理专家学者进行了合作研究,并发表了高水平的伦理相关的论文。      

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在伦理审批之后,就是对治疗方案进行实施。那么肠菌移植体系的建设就非常重要。

在体系建设方面,从供体的筛查、肠菌的分离、肠菌胶囊的制备、菌群的保存等等这些方面,我们都进行了非常规范的推动。而且也在这个过程中,我们申请了九项专利,其中四项获批。

供体的筛查方面,除了借鉴美国FDA的标准,还有欧洲的共识,我们还尽可能检测更多的病原菌,而且把患者的情商、智商、性格、气质都考虑在内。还有一个非常重要的,就对供体的菌群进行全面分析。这对菌群移植的个体化精准移植起到了一个强大的助力。   

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由于我们对肠菌移植的大力推进和疗效的凸显,我们的博士生也用肠菌移植的临床应用为主题,参加了互联网+大学生创新创业大赛,获得厦门大学还有福建省的金奖。

而且由于疗效的凸显,我们的实践也得到了社会的广泛的宣传和报道。

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在实施过程中,随着研究的病例越来越多,血液、体液、尿液、粪便及组织标本的增加,标本库的建设至关重要。

其中把标本库智能化,拿到患者的粪菌标本,就能看到其肠菌、CT乃至临床的整个病史相关情况,对临床进行全面研究尤为重要。 

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优秀供体非常少,实质上不到1%。如何突破优秀供体数量少的问题呢?

我们分离优秀供体的肠道菌群,和我们学校的化工学院合作,在体外进行发酵处理。这个发酵系统对未来无供体的、精准的菌群治疗提供了强大的支持。 

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另外我们还和公共卫生学院合作,利用光声内镜,即利用光的高敏感性和声的高穿透性来鉴别、区分菌群在肠道和肠黏膜上的比例与分布。

这对实时的肠道菌群的相关研究非常重要,同时申请的相关专利也得到了广大同行认可。 

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我们还与中医科进行了合作。

大家都说肠道微生态是打开中医药之门的金钥匙,

确实西医很强大,中医很伟大。我们在与中医合作的过程中,发现绞股蓝通过影响肠道菌群,进而改善了非酒精性脂肪肝的一些变化机制。 

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我们又和心内科进行相关合作,发现肠道菌群和氧化三甲胺关系非常密切。

上面表格所给的这八种菌,有可能未来在冠心病防治方面会发挥非常重要的作用,目前正在进行相关的研究。 

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肠镜是肠癌筛查的金标准,但即使是高危人群,肠镜的依从性也只有14%。在这样低的状态下早期诊断就成了空话,这就非常需要一种无创、灵敏且便捷的方式。

我们在微生态的研究中发现了几种肠道微生态,对肠癌早筛都具有非常高的敏感性和特异性。我们正在进行后续开发,而且已经把这种方法用于社区的筛查工作中。 

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除了进行临床方面的诊治,我们也在进行结直肠癌乖疾病的机制方面的研究。

比如,具核梭杆菌如何在肠癌的发生和发展中起作用?肠道的这些菌在IBD的发生发展中作用的机制究竟是什么?非酒精性脂肪肝患者的肠道菌群变化特征究竟是什么?这些特征菌群如何引起非酒精性脂肪肝的? 

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我们整个医院都以肠道微生态为始动点,有一大批学科正在推动肠道微生态相关研究。

上面图中右边的这一部分科室也正在进行伦理的审批、研究方案的制定,以及适应症的选择。

所以肠道微生态一定是至关重要的。由于我们的坚持和宣传,以及很多科室对微生态的认识和相关科学研究的需求,肠道微生态已经在我们医院大力推动。 

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而且伦理相关的审批,我们是要求很严格的。那么对伦理委员会,还有相关的学科的适应症的把握都非常的重要。

另外就是多学科合作,可能涉及到很多学科包括消化内科,甚至麻醉科、检验科、临检中心等等。

在整个过程中,患者获益了,各个学科的科学研究和学科建设得到了发展。另外,我们微生态研究院的数据积累、对微生物的认识,都在明显的提高。所以多学科合作一定是很重要的方向。 

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厦门大学附属中山医院是一所三级甲等综合性医院,有3000多位员工,而且厦门大学医学院和微生态研究院也是厦门大学非常重要的研究院。非常欢迎有识之士加盟,一起来干微生态这个伟大事业。

再次感谢大家,谢谢!


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