21分钟说透用中兽药替代抗生素的30年经验
曾建国 2019-03-23
时长:21:29 字幕:张宇微 审校:蓝灿辉
从高校到企业再回到高校,曾建国教授有什么精彩故事?什么是中兽药,为什么限制抗生素给中兽药带来了新契机?利用中兽药替代抗生素需要注意什么?
曾建国
湖南农业大学中兽药湖南省重点实验室主任
曾建国教授一直从事中药资源研究及综合利用开发,是我国植物提取物行业的倡导者,提出“二个标准三个规程”的标准化提取物”产业理念和“基于鲜药材产地初加工技术”。作为湖南农大中兽药学位点领衔人,主要从事中兽药创制与饲用植物提取物产品研究。以“博落回”为研究对象,构建了首个罂粟科植物全基因组精细图(博落回),从资源生态与形态、遗传改良与创质创新、栽培技术、代谢工程与合成生物学、组分提取工艺与活性评价的贯串研究,实现了博落回(根果叶)“不同部位、不同组分、不同用途”多维度的综合利用。构建了全球首个鸡肠道微生物参考基因集,也是首个包含各肠段(十二指肠,空肠、回肠、盲肠和结直肠)的动物肠道微生物参考基因集,并深入分析不同肠段、不同饲养方法、不同日龄对肠道微生物群落与功能的影响,并系统比较了饲用抗生素金霉素和血根碱对肠道微生物菌群的调节作用,将成为今后肠道微生物研究的重要参考资料。创新提出了“整肠、抗炎、促生长”的饲用抗生素替代技术,力求打造行业无抗饲料的核心配方,为天然来源饲用替抗产品的开发奠定研究基础。开发了多个植物提取物及保健食品和饲料添加剂、创制了2个国家二类中兽药新药均广泛应用于医疗健康和动物养殖等领域,并获湖南省科技进步一等奖。作为中兽药十三五国家重点研发计划项目牵头人,先后还主持或参与国家和省部级20多个课题研究,在Microbiome、Molecular Plant、Nature Plants等国内外期刊发表100多篇学术论文,获得省科技进步一等奖2项,中国专利奖1项,取得30多个发明专利。是中药资源与利用开发“产学研”的杰出代表。
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本演讲由G30企业提供资助,并受到民福社会福利基金会的大力支持和协助。
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图文实录

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谢谢热心肠先生,也谢谢“肠·道”这个平台给我提供跟大家交流的机会。

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我叫曾建国,学中药出身,第一份工作是在研究所从事天然药物的研究;第二份工作是我自己下海创业,经营中药与植物提取物的企业;第三份工作是自己创建了一个中兽药的公司;第四份工作重新上岸,回到了湖南农业大学。

有两个故事和两个插曲,可以描绘我从中药到中兽药的过程。

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第一个故事。

有一天,我们研究室主任拿一个样本交给我,说:“小曾,你用三个月的时间把这个产品开发出来”,他让我做的是银杏叶提取物。

那是1988年,当时我们实验室有两个实习的本科生,我晚上带着他们俩偷偷摸摸地,在长沙市的八一路上偷采行道树上的银杏叶,然后一身灰尘地回到研究所。

叶子放到哪里呢?我们看见有两个空桶,两个桶装的酒精,是我们在做绞股蓝提取物工艺之后剩下的酒精。我就把银杏叶装到桶里面,然后再去查资料。

我们制定了很简单的工艺,就是酒精提取,大孔树脂吸附,酒精解析。三个月不到,样品出来了,送到德国,德国人很惊奇,认为我们水平很高,不到三个月竟然全部合格。

当时我们头儿非常高兴,去跟省科委打报告,到湖南的宁远县去筹建一个天然植物提取的工厂。然后就大量的收集原料,那个时候一毛七一斤,我记得很清楚,大量的收了好几百吨,然后就开始生产。

第一批不合格,第二批还是不合格,人家投了100多万,那个时候100多万很多钱的,我们感到很自责。但是,我们的样本再拿回来检验是合格的。

后来我们就到产地去,碰到一个老人家,他说:“以前在60年代的时候,有老外在这收过原料,但是不是你们这么收的,他们请人在树上摘叶子,我就参与过。”

我就问,摘了叶子怎么弄走的?老人说,他们用塑料桶,塑料桶里装的酒精。你看,当时一个不经意的举动,我们偷偷摸摸采的树上的绿叶,在没有办法保存的时候,为了应急把原料放到酒精桶里面,就把产品做合格了。

所以,在做植物提取物的时候,必须把原料搞清楚,产地在哪、采收季节、年份、粗加工工艺,都要搞清楚。

这是我一辈子都记得的事情。

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 第二个故事,就是博落回。

1994年的时候,有人找我要血根碱(博落回提取物),我就把血根碱交给了他们。再不久,对方就找我要些样本。

到了1998年的时候,他们要了45公斤,那很多了,而且很贵,都超过1000美金一公斤。到了2001年的时候,对方要跟我签15年的独家采购合同。

我很奇怪这是什么东西,一查,原来欧洲在为禁用饲用抗生素做准备。2003年,欧盟要全面通过三年的时间取缔饲用抗生素,到2006年1月份就要禁止使用。

所以这个产品开发成功,就让我从中药转到了中兽药。

在博落回这个故事的同时,还有个小故事。

在90年代的时候,血吸虫病在湖南、湖北大量的复发。国家投了大量的资金在血吸虫病的防控上面,但是水的污染很严重。那么有没有可能从植物源的东西中,找到某种防控血吸虫的物质?

当时我们省里面有个科技专项,是中南大学牵头的。当时我在国外,等我回来的时候,他们已经成立了这个项目,我就没有加入进去。但是我还是想把博落回用到血吸虫尾蚴的防控上面,就找到了湖南省血防研究所。

他们给了我三天的时间,我就买了100个烧杯,从高剂量到低剂量,一点点摸索。

高剂量血根碱对血吸虫尾蚴的致死性是自然的,然后我从80%、60%一直尝试到浓度为0,发现是100%致死剂量的一万分之一的剂量,血吸虫尾蚴竟然也全部死了。

是什么原因呢?当时我感到很奇怪,后来发现原来是血吸虫尾蚴的共生微生物在起作用。低浓度的血根碱,对它有营养作用,使这一部分的菌长得很好,然后这部分菌把尾蚴给弄死了。

实际上这么低的剂量,对肠道菌群的调控是有帮助的,而并不是说杀菌促生长。

这是第二个故事,关于博落回的一个小故事。

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在我到了农业大学之后,又有两件事情让我记忆深刻。

第一件事,是在我成为农业部的兽药审评委员、药典委员后,有一天农业部打电话给我,说在湖北发现蜂蜜毒死了四个人。他们初步筛查,罪魁是蜂采了博落回的花。

我说那绝无可能,因为在此前,我已经做过这个实验了。我为了找证据,到现场踏勘,全部做完之后,花了一个月的时间去做蜂毒的溯源,最后我们证明是雷公藤,不是博落回。

还有个小插曲,是关于黄花菜,它是我们湖南衡阳祁东的一种很好的蔬菜,但是黄花菜经常有导致腹泻的现象,教科书里面说黄花菜有秋水仙碱。

我让学生采样本,只要是黄花菜的样本就都采过来,二百多个样本,全部做质谱,可是根本就检测不到(秋水仙碱)的精确分子量,提纯工艺也提不到。

然后我让学生去查大量的文献,这个时候发现有问题啦。

第一篇文献说,有可能是秋水仙碱,因为那个时候根本没有质谱;第二篇引用文献的人,就几乎要指示秋水仙碱了;第三个引用的人,干脆就说是秋水仙碱。

于是乎,教科书里面也就说是秋水仙碱,可是根本就没有人后面去证实过有还是没有。

后来我又对秋水仙碱的代谢产物,秋水仙碱的生源合成途径的所有化合物,用质谱去甄别它的痕迹,根本就没有。于是我就确定黄花菜里没有秋水仙碱。

那么导致腹泻是什么原因?有一定的毒性是什么原因?我觉得黄花菜鲜的熟吃是没有问题的,至于类似于秋水仙碱的成分是什么,那个成分很不稳定,我们现在正在研究当中,它是分子量在455的一个成分,我们正在做。

所以这两个插曲,或三个小故事,就是我从中药做到中兽药,以及中兽药与肠道菌群相关工作的一个基础。

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再跟大家来讲讲我在湖南农业大学如何做中兽药。

中兽药其实就是中药,用的对象是人就是中药,用的对象是动物就是中兽药。中兽药跟中药其实就是同宗同祖,黄帝内经、本草纲目等等,都是源头和基础,但是中兽药里面有一个元亨疗马集,那是真正专门写中兽药的。

虽然解放之后有一段时间,大家给了中兽药比较高的地位,但是文化大革命之后一段时间又不见了。

现在又起来了,你们知道中兽药再次兴起是什么原因吗?就是因为抗生素的滥用,导致没有什么东西可以去替代它,于是大家又想起来中兽药,想起来天然植物、饲用植物。

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在中药研究里面,我们知道屠呦呦老师通过古籍获得启发。青蒿一握,二升水渍之,榨其汁,取其汁,尽服之。然后就发现,青蒿素一定要用低温乙醚萃取才能获得。

我们中兽药,真正最传统的中兽药,应该是复方。但是我做的跟屠呦呦老师做的一样,是提取里面的有效成分。

在我们国家的药典里,用传统叫法咱们叫中药,用现代叫法我们叫天然药物。所以说,我所做的博落回,在某种意义上,既属于中药,也属于天然药物。

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我研究博落回,实际上从它的四个成分入手:血根碱、白屈菜红碱、原阿片碱和别隐品碱。

其中,白屈菜红碱和血根碱属于苄基异喹啉的生物碱,而原阿片碱和别隐品碱属于普洛托品类的生物碱。这两类生物碱有一定的区别,但是大体都是一致的。

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我在学校里做研究,一定要选择一个植物专注做下去。我跟大家也提醒一下,做研究不能做的太杂。我70%的精力,团队都在干一个资源。

从最基础的基因组、宏基因组、代谢组、化学成分、提取工艺、评价,一直干到产品开发,这是大贯穿的研究。

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所以这些年就取得了一点点小成果。

首先,我们把博落回开发了四个二类新兽药。

第二个成果,博落回作为罂粟科植物的第一个全基因组,是我们团队构建的。

构建的目的在哪里?就是因为我们在大量消耗野生博落回资源的同时,必须看到未来资源怎么办。所以野生变家种,需要改良,只有改良的品种,比我们用工艺去降低成本更有效。

你工艺降低20-30%算不了什么,但我含量提高一倍,我的成本下降多少,大家心知肚明。所以,为了降低成本,一定要改良这个品种。

另一个,我们要利用新的资源来获得它。比方说,我们基于基因组,把它从酪氨酸到血根碱的十几步的功能基因挖掘出来,然后去做代谢合成,构建工程化的菌,这是有可能的。

还有一个就是,我们把植物的底盘细胞去做毛状根,大量的毛状根的获得,也是血根碱的新来源。

所以说,任何基础研究,当与产业结合的时候,它就凸显出更大的价值。

第三个成果,就是搞清了为什么血根碱有用。

我们首先关注的靶器官是肠道。要研究肠道菌群的时候,必须基于宏基因组这个技术手段去研究它。我们借助宏基因组的这个技术,去研究血根碱如何调节肠道菌群,跟代谢有什么关系。

还一个就是,我们研究了天然来源的产品跟抗生素有什么区别。于是我们设计了CTC,就是金霉素做干预组,血根碱做干预组,还有空白组等等。

从495个样本得到的宏基因组数据,高、中、低剂量的干预组得到了一系列其他的数据。我们整合分析发现,血根碱的作用机制跟金霉素完全不一样。

金霉素是通过调节粘菌霉素产生菌丰度大规模的提高,代谢一系列的抗生素,比方说克拉维酸。而血根碱主要提高乳酸菌的丰度,达到菌群调控的作用。

同时,一系列的炎症因子也被抑制,发挥抑制炎症因子的功能,这两种都是差不多的。

于是乎我们得出一个结论,就是博落回之所以能替代饲用抗生素,就是因为整肠,调节肠道菌群,抗炎,最后的结果是促生长。

所以我们就提出了,“整肠、抗炎、促生长”的饲用抗生素的替代技术路线。

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中兽药有它的特征,一个跟中药不同的最主要的特征是它的对象是动物,大部分都是半年养殖期。猪就半年养殖,鸡四十天左右,更长一点的有牛。

但再怎么长也不像人,人活八十岁,还有一百岁的,人的生命是不能用价值去衡量的,但猪是可以用价值衡量的。因为这种不同,导致我们研究开发产品的方式绝对不同。

再好的兽药,对它有用,一旦成本超过它承受的价值,立刻就变得没有用。而人药只要能治病,再贵也有用。开发中兽药的时候,这点是跟中药截然不同的地方,必须低成本、快速的获得这种东西。

比起人药,兽药难还是不难?我认为比人药难多了。人药开发时,你的对象能说话;兽药开发时,我的对象都不知道痛痒,它不会说话。

但不管怎么样,开发兽药一定是基于成本或效果同等的重要。在某种程度上,成本比效果还重要。

大部分中药、中兽药,都是通过预防来防治疾病。真正治疗疾病的有没有?有,但我想不是太多。

再有,我们在做中药的过程当中,这个宣传,我有的时候都觉得还是有点过了。

还有,做了新药开发之后,后面的研究跟不上了。其实新药开发完之后,一定要做后面的东西,就是药为什么有用。

老外开发一个产品,过两年就给你讲一个机制,他跟我们不是一样吗,但是我们做了之后就不管了。所以,中药我们一定有同样的机制可做,我在行业里经常提醒,这部分一定要加强。

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中兽药现在有好多政策了,2020年计划替代饲用抗生素,是很好,但是好的东西我们一定要看到,我们未来要它真正的好,如果乱宣传,恶心了我们中兽药,这个时候就变得不好了。

我们中兽药还要借人药的中药现代化近三十年的成果,促进中兽药的快速发展。

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最后我提下,我自己承担了国家重点研发计划,我们提出的就是“整肠、抗炎、促生长”的饲用抗生素替代技术。

“整肠”,顾名思义,我关注肠道,因为我们养殖业关注的是生产性能,而肠道就是最大的营养器官,所以一定要关注肠道。

第二个,“抗炎症”,就是人药抑制的炎症,如果半年或者一年之后,抑制不了它,那就没有成药性。

但对动物来讲,只要在它变成我盘中餐之前,它没有表征出来就可以。但它真正在抑制炎症,消耗体内的能量才可以,这个时候它就有成药性。

最后的结果,它能“促生长”。促生长是用饲料转换率来表征的,两公斤饲料可能能长一公斤肉,如果我两公斤的饲料,加了某个东西进去之后,肉长得多了,那个东西肯定促生长。

还有一个就是免疫,因为肠道健康了,免疫也就好了。很多中药能对一些病毒性的疾病有防控作用,我想就是在免疫上面。

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中药固然重要,是千年文明,但是我们在继承当中一定要创新,一定用现代的新东西赋予它新的内涵。

肠道是中兽药发挥作用的重要器官,我们一定要关注它,也要关注免疫,关注炎症,关注营养。

谢谢大家!

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