何为益生元?长链菊粉如何改善I型糖尿病?
孙嘉 2019-04-18
时长:17:32 字幕:刘婧 审校:蓝灿辉
什么是益生元,有何作用?它的发现和定义有什么有趣故事?长链菊粉改善I型糖尿病的分子机制是什么?助健康、防未病,我们需要怎么做?
孙嘉
江南大学食品学院教授、博导
国家青年千人计划
博士生导师。主持国家千人计划(青年)、国家自然科学基金,江苏省自然科学基金、江苏省“双创计划”等省部级以上科研和人才项目10余项,作为中方负责人主持科技部中新交流计划项目和国家外专局高端外国专家项目。在Immunity(IF: 24.1,封面)、BMC Med (IF:9.1)、 Front Immunol、FASEB J、Mol Nutr Food Res等权威期刊发表一作或通讯SCI论文,相关研究成果得到国际同行高度认可。
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由G30资助
本演讲由G30企业提供资助,并受到民福社会福利基金会的大力支持和协助。
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图文实录

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大家好,我是来自江南大学食品学院的孙嘉。很高兴有这个机会,跟大家聊一聊我们的科研兴趣,也是在肠道健康领域非常受关注的益生元。

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食物的重要性是毋庸置疑的,甚至我们说“人如其食”,食物塑造了我们的健康。

 随着科学研究和技术手段的不断进步,科学家发现了并且惊讶于,我们的肠道当中拥有数以万亿计的微生物,它们的数量远远超过我们人体自身细胞的总和。这样庞大的微生态的存在,对我们健康的影响也是不言而喻的。

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我们说肠道菌决定了我们的健康,那么,又是什么决定了肠道菌的健康呢?在回答这个问题之前,让我们再来了解一下肠道菌群。

每个人体内肠道菌群的构成都是不同的,好像我们的指纹和DNA一样,是独一无二的。但是和我们指纹不一样的是,肠道菌群又是动态的、可塑的。

人体当中的肠道菌,已知的有1000多种,根据和宿主人类的关系,可以分为有益菌、有害菌,还有中性菌。有益菌是宿主的朋友,例如常见的乳酸杆菌、双歧杆菌,还有部分的产丁酸菌。

那么有害菌呢,则是有潜在的致病活性或者腐败活性的菌,例如艰难梭菌,它是我们人类伪膜性结肠炎的罪魁祸首。中性菌是在正常情况下和人体和平共处的菌。

这三种菌在肠道当中构成一个微妙的平衡。当这种平衡被打破的时候,就与某些疾病的发生密切相关了。

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例如,Ⅱ型糖尿病。早在2012年,中国学者就已经在Nature(《自然》杂志)上发文,报道了345位正常和Ⅱ型糖尿病病人的肠道菌群的分析结果,发现6万个和Ⅱ型糖尿病相关的指标物,还发现Ⅱ型糖尿病的发生显著改变了肠道菌群的结构。 

我们课题组发现,高脂的膳食可以在小鼠体内导致肠道菌群结构的显著改变,尤其伴随着一些有益菌的降低,主要包括一种叫酪酸梭菌的产丁酸。

我们给小鼠额外补充酪酸梭菌,可以部分的回塑肠道菌群的平衡,伴随着高血糖的降低。这说明,肠道菌群的平衡与机体健康的密切相关性。 

肠道菌群的平衡常常需要我们帮助有益菌生长。如何实现一个健康平衡的肠道菌群呢?方法可以有两种。一种就是支持有益菌的生长,或者提高它们的代谢活性。

另外一种呢,当我们肠道当中缺少某种有益菌的时候,也可以通过口服的方式,来直接的吃这些有益菌。

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回到我们开篇的问题,这些有益菌喜欢吃什么,或者又是什么决定了肠道菌群的平衡健康呢? 

以前我们不知道,直到1995年,英国食物微生物学家Glenn R Gibson(格兰·吉布森)教授和他的合作伙伴共同定义了益生元,即一种不易被消化的食物组分,可以选择性的刺激结肠中一种或者少数几种细菌,来改善宿主的健康。 

Gibson教授的博士课题是关于海洋和江河的沉积物的,但是他很快发现,这些沉积物和人体的肠道有一个共同点,就是它们都含有一种能够产生有臭鸡蛋气味的硫化氢气体的细菌。

继而,他把研究兴趣转向了这种产硫化氢的菌与人体疾病的关系,尤其是结肠癌等等。 

在研究过程中,他发现我们肠道中其实更多的是中性菌,甚至是有益菌,于是他又把研究兴趣转向了如何通过膳食等方式来调节肠道菌群的平衡健康。 

一个重大的契机来自于有一天他接到的一个电话,是比利时一家多糖公司给他打来的,提供给他一些菊粉以及一笔钱,资助他的博士生从事相关的研究。

并且,通过同一家公司,他也认识了他的合作伙伴Marcel Roberfroid(玛塞尔·罗伯弗劳德)教授。最后二位教授在伦敦共同发表了这篇有开创性的文章,提出了益生元的定义。

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益生元在此后的20多年,受到了行业界以及学术界的广泛关注。随着微生物组学技术的进步,我们对微生物群的了解也不断的系统化和深入化,益生元的概念也经过几版的修改和重新定义。

2017年国际益生菌和益生元科学会给出了最新的益生元的定义,内容是“宿主微生物选择性利用的底物,赋予宿主健康益处”。 

这个定义明显的简化了,但是它所用到的一些学术术语,其实是意味深长的。

例如,“利用底物”其实隐含了通过营养生长的意思在里面,并且,益生元也对菌群有更广泛的影响,而不是最初的定义当中的只影响一种或者几种结肠中的细菌,而作用的部位也从肠道扩展到口腔、皮肤等等。

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益生元是益生菌的好营养。可能大家有这样的疑问:这种选择性是如何实现的?为什么它只被有益菌所利用? 

我们肠道当中的细菌,它们的营养需求是可以分一个类的。比如说,有些菌喜欢碳源、喜欢糖,有些喜欢氮源,还有一些喜欢氢气。

这些是跟菌当中特征性的酶相关的。前面提到的选择性,实际上就来源于这种构效关系。构,是益生元的结构;效,是细菌的代谢酶的功能。 

举一个例子,果聚糖、半乳聚糖,它们能够很好的被有益菌——双歧杆菌所利用,这是由于它们特征性的结构,4-30的这种聚合度能够很好的被双歧杆菌的β-果聚糖苷酶和半乳糖苷酶优先的发酵和利用。

这样的匹配也决定了它们是很好的益生元。

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现在我们知道,益生元和益生菌,一字之差,它们的区别在于它们物质本身就不一样,而二者在实际应用当中又是相辅相成的。

益生菌有很多特殊的功效,可以直接补给给人发挥它的特异性的作用。

而益生元呢,由于其物质特性,有很好的耐受性,并且通过被宿主微生物群选择性的利用,可以调整我们肠道菌的整体结构向更健康的方向发展。

因此,有合生元这样的一个概念,指的是益生菌和益生元的混合物,可以经过优化发挥一些协同的效果。

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接下来,大家肯定想知道益生元有哪些物质,以及有哪些富含益生元的食物。

 最常见的益生元当然就是低聚果糖、低聚半乳糖,还有菊粉。另外,母乳低聚糖也是对婴儿、宝宝非常好的益生元。

 最新的益生元的定义,也将多酚、不饱和脂肪酸、共轭亚油酸列入潜在的益生元,如果可以充分证实它们是通过被宿主微生物选择性利用而发挥作用的,那么它们也可以是益生元。

 我们日常生活当中有很多富含益生元的食物,比如说:洋葱、大蒜、芦笋、香蕉、蜂蜜,都富含低聚糖。植食性的深海鱼是不饱和脂肪酸的一个很好的来源,共轭亚油酸主要来自一些反刍性动物。

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目前已知的益生元的功效,主要包括:有益于肠道健康、心血管代谢、精神健康,还有骨骼健康。

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对于肠道健康,益生元可以抑制病原菌,以及刺激粘膜免疫。提及粘膜免疫,今天我想跟大家特别分享一个内容。

 可能有些人会认为肠道的天职是消化吸收,那么它是如何和免疫发生关联的呢?

 其实,肠道也是一个非常重要的免疫器官。人体有70%左右的免疫细胞是位于肠道粘膜层的,并且,由于肠道当中存在着大量的微生物,它们的结构和它们(的)防御功能,又构成了肠道对外界的免疫屏障。

科学家发现,完全无菌的大鼠有很多生理反应存在异常,其免疫系统功能也有所缺失。这说明,肠道菌对于机体免疫有重要的影响。 

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那么,益生元是如何通过肠道菌群来发挥对机体免疫的调控作用的呢? 我想结合我们团队的一些研究,来跟大家具体的讲一讲。 

我们团队有一个研究方向是做Ⅰ型糖尿病的。根据最新的流行病学统计,在近20年,Ⅰ型糖尿病的患者人群大幅上升。新近病历当中,有近七成是15岁以上这部分人群,形式也是不容乐观。

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Ⅰ型糖尿病是一种典型的自身免疫性疾病,它的发病是由自身抗原特异性的T细胞所介导的,引起对胰岛β细胞的选择性的攻击和破坏。这种攻击和破坏导致体内胰岛素的绝对缺失,可造成严重的并发症等等。

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Ⅰ型糖尿病是一种遗传性的疾病,但是它也可以受到环境因素的影响,比如我们的膳食。 

菊粉应该是最广为人知的益生元之一。对于它的重要性和一些功能的研究,欧洲要早于我们。但是,我们团队也率先开展了用一些结构特异性的菊粉来干预Ⅰ型糖尿病的研究。 

我们使用自发型的Ⅰ型糖尿病小鼠,给予它们长链和短链两种不同结构的菊粉,来观察菊粉对Ⅰ型糖尿病的影响。 

我们发现,长链菊粉能够显著的缓解Ⅰ型糖尿病的发病,伴随着肠道菌群结构的调整。它可以降低厚壁菌门和拟杆菌门的比例,伴随着乳酸杆菌等有益菌丰度的上升。 

另外,Ⅰ型糖尿病的发生除了和肠道菌群紊乱相关,还和肠道屏障功能紊乱相关,它会导致肠道通透性上升。通过喂食长链菊粉,肠道的通透性也有明显的降低。 

在免疫调节方面,长链菊粉在肠道和胰腺当中都可以增加调节性T细胞的数量,抑制促Ⅰ型糖尿病型的T细胞的激活,并减少它们的数量。

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那么,它是通过怎样的机制来发挥这样的保护作用呢?

 很有意思的是,一种内源活性的抗菌肽,叫作Cathelicidin相关的抗菌肽,简称CRAMP,伴随益生元的添加,CRAMP在胰岛当中的水平有明显的上调。

 我们观察到,在正常条件下,CRAMP在胰岛当中是有表达的,而Ⅰ型糖尿病的发病则伴随CRAMP表达水平的明显降低。那么,究竟是Ⅰ型糖尿病发病导致了CRAMP降低,还是说它的降低诱发了Ⅰ型糖尿病呢?

 为了回答这个问题,我们给小鼠额外补给外源性的CRAMP,发现可以明显的延缓Ⅰ型糖尿病。

与添加菊粉相同的是,补充CRAMP后,炎症性的免疫细胞的浸润显著减少,而已经进入胰岛的免疫细胞的表型,也有了明显的改变,向调节型表型转换,大大降低了胰岛当中的免疫炎症反应。 

那么,CRAMP又是如何被调节的呢?经过一些筛选工作,我们发现,CRAMP可以被短链脂肪酸当中的丁酸所诱导。大家都知道,益生元通过益生菌的作用,可以产生一种活性的代谢物,就是短链脂肪酸。 

总结一下,益生菌可以利用益生元产生活性代谢物短链脂肪酸,它可以诱导胰岛当中的CRAMP的表达,进而调节胰岛的免疫微环境,来延缓Ⅰ型糖尿病的发病。

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相关工作发表在Immunity(《免疫》杂志)上,也受到了同行免疫学家的一些关注,他们也认为这个工作为Ⅰ型糖尿病的防治提供了一种新的思路。 

最近,我看到Diabetes Care杂志上发表了一个人群研究,也证实了益生元对Ⅰ型糖尿病在人群当中也有这种积极的效果。

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在这里,也许可以给爱好养生的人士一点小的Tips(建议)。 

建议大家,可以通过均衡营养、富含益生元的膳食,来激发我们自身的免疫系统,来防未病、助健康。如果确实需要膳食补充,那么也应在营养师或者医生的指导下,来食用这些益生元产品。 

最后,我想,随着益生元研究的不断深入,会有更多的益生元相关的功能及其与宿主微生物群互作的机制被揭示出来。我也希望,有更多的感兴趣的同仁可以加入到相关的研究中来,我也非常乐意跟大家合作。 

谢谢大家!

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