魏泓教授团队研究成果集
文章数:17篇
结肠直肠癌
于君+魏泓等:大肠癌患者的粪便让小鼠有长癌倾向
① 普通及无菌小鼠灌喂结肠直肠癌(CRC)患者或健康人的粪便,普通小鼠经氧化偶氮甲烷处理诱导结肠瘤形成;② CRC组普通小鼠发展出高度不典型增生和肉眼息肉的比例显著升高,CRC组的无菌小鼠细胞增殖多,两种小鼠的粪便菌群丰度均下降且菌群组成发生变化;③ 两种小鼠的小肠组织中调控炎症的细胞因子表达升高(包括CXCR1/2、IL-17A、IL-22、IL-23A),Th1和Th17细胞比例增加;④ 参与细胞增殖、多能性、凋亡、血管新生、浸润和转移的基因上调。
结肠直肠癌
carcinogenesis
colon cancer
Germ-free
stool transplantation
先天性甲状腺功能减退症
赵建国+刘峰+魏泓等:巴马香猪模型研究甲状腺轴调控造血的机制
① 用诱变剂乙基亚硝脲构建重度先天性甲状腺功能减退症伴随贫血和T淋巴细胞减少症的巴马香猪模型,模拟甲减患者的临床特征;② 鉴定出双氧化酶2(DUOX2)的新型隐性c.1226A>G转换是主效突变位点(p.D409G),该突变阻碍过氧化氢的产生,致甲状腺激素(TH)合成失败;③ 胸腺转录组测序分析揭示,该突变引起KLF9显著下调;④ TH对KLF9的直接调控依赖于TH受体(TR),在斑马鱼胚胎中敲除klf9,影响造血发育如红细胞成熟和T细胞生成。
先天性甲状腺功能减退症
双氧化酶2
甲状腺激素
甲状腺激素受体
造血功能障碍
ENU诱变
孟安明等:利用ENU诱变建立突变猪模型
① N-乙基-N-亚硝基脲(ENU)诱变可用于在果蝇、斑马鱼、小鼠的全基因组水平上发现具有新功能的基因,但缺乏大型模式动物上的应用;② 通过系统性的3代ENU诱变,建立了具有不同形状的36个显性突变及91个隐性突变的猪模型;③ 例如,SOX10基因的R109W突变可造成猪的内耳功能障碍,可模拟人类的蒙底尼畸形,而FBXO32的表达上调与先天性八字腿相关;④ 利用ENU诱变产生的猪模型可促进农业生产及生物医药的研究。
ENU诱变
猪模型
ENU mutagenesis
developmental biology
disease models
中国大鲵
徐存拴+魏泓+方晓东等:首个中国大鲵编码基因参考文库
① 通过构建高质量编码基因数据库,助力中国大鲵研究;② 对成年娃娃鱼的24个组织进行转录组测序,共得到93366个非冗余转录片段,平均长度为1326bp;③ 首次开发了用于构建高质量中国大鲵参考基因集的高效数据处理管道,并获得了26135个编码基因序列;④ 质量评估软件BUSCO及同源性分析结果显示,构建的基因集涵盖了脊椎动物通用单拷贝中70.6%的同源序列;⑤ 与西藏青蛙蛋白组数据库质量相当的情况下,新构建的转录基因集对编码序列的覆盖度更高。
中国大鲵
转录组从头构建
Andrias davidianus
Assembly
Chinese giant salamander
抑郁症
谢鹏+魏泓等:“抑郁”菌群或可改变肝脏代谢
① 将重度抑郁症(MDD)患者或健康个体的粪菌移植给小鼠,行为测验表明MDD小鼠可作为抑郁症模型;② 用多种方法分析菌群对肝脏代谢组的影响,发现MDD小鼠有191种代谢物水平发生变化(106种降低,85种升高),与脂质和能量代谢、氧化应激有关;③ 结合另一种抑郁症小鼠的蛋白质组分析,表明MDD发病机理可能涉及肝脏代谢改变;④ 对MDD小鼠多部位样本的代谢物进行综合分析,氨酰tRNA生物合成在MDD小鼠中显著改变,粪便中的代谢物与肝脏的最相关。
抑郁症
肝脏代谢
ENU诱变
赵建国+杨仕明+魏泓等:ENU诱变建立2A型瓦登伯革氏症候群的猪模型
① 2A型瓦登伯革氏症候群(WS2A)是一种由小眼球相关转录因子基因(MITF)突变造成的听觉损失(HL)综合征,WS2A可隐性遗传;② 通过ENU诱变,建立MITF基因的DNA结构域产生L247S突变的微型猪模型;③ MITF基因的杂合突变猪表现出HL,皮肤、毛发、虹膜处的色素减退,并伴随着血管纹退化、蜗管内静息电位缺失等症状;④ MITF基因纯合突变猪及CRISPR/Cas9介导的MITF双敲除猪均表现出无眼畸形;⑤ MITF突变猪可模拟WS2A患者的临床症状及分子病理学。
ENU诱变
瓦登伯革氏症候群
猪模型
焦虑
谢鹏+魏泓等:同样压力条件下,无菌小鼠焦虑较弱
① 无菌小鼠及SPF小鼠分为4组,其中2组接受慢性束缚应激(CRS)处理;② 相同的CRS条件处理下,相比于SPF小鼠,无菌小鼠的焦虑样行为较轻,且下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴中的CRH、ACTH、CORT及ALD水平较高,Nr3c2 mRNA水平下降;③ 无菌小鼠的激素及激素受体也与SPF小鼠存在显著差异;④ 肠道菌群造成的HPA轴失衡可能影响脑中的神经内分泌系统,造成焦虑样行为。
焦虑
下丘脑-垂体-肾上腺轴
内分泌失调
菌群-肠脑轴
谢鹏+魏泓等:肠道菌群或影响大脑海马体功能
① 与无特定病原体(SPF)小鼠相比,无菌(GF)小鼠在行为学实验中表现出抗焦虑特征,指示肠道菌群的缺失可以抑制焦虑;② 移植SPF小鼠的肠道菌群,不改变青年期GF小鼠的抗焦虑特征;③ 菌群移植可恢复GF小鼠海马体7种miRNA和139 种mRNA的表达水平,其中4种miRNA和21种对应的目标mRNA与疾病、特定生化功能相关;④ 表达量恢复的7种miRNA与糖代谢、脂代谢、分子联结、细胞结构相关性显著,改变最显著的是神经元轴突导向相关的生化通路。
菌群-肠脑轴
海马体mRNA及miRNA
Gut microbiota
Microbiota-gut-brain
mRNAs
绿茶多酚
方祥+魏泓等:绿茶多酚调节小鼠的菌群和脂代谢
① 绿茶多酚(TP)低、中、高(0.05%、0.2%、0.8%)剂量组均可显著降低高脂饲料诱导的人源菌群(HFA)小鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、葡萄糖和胰岛素水平,且呈剂量依赖性;② TP显著增加HFA小鼠中的乙酸和丁酸水平;③ 其中低、中剂量组结肠菌群的丰富度和多样性显着增加;④ 逆转厚壁菌门/拟杆菌门的比值升高(中剂量最优);⑤ 中、高剂量组显著降低梭菌属丰度,提高拟杆菌属丰度,低剂量组显著提高turicibacter和毛螺菌属丰度。
绿茶多酚
脂代谢
高脂饮食
2型糖尿病
赵立平+彭永德+张晨虹等:膳食纤维治疗2型糖尿病,多亏关键肠道菌
① 2型糖尿病患者随机分成两组,均用阿卡波糖治疗,U组(16例)为常规治疗组,W组(27例)接受同等热量的高膳食纤维营养干预;② 相比U组,W组的糖化血红蛋白等指标改善得更快更好,该临床效果可经粪菌移植在小鼠中重现;③ 治疗过程中患者肠道菌群结构改变,高膳食纤维富集了由15株乙酸和丁酸产生菌组成的功能群,抑制了吲哚和硫化氢产生菌;④ 这组菌尤其增加丁酸生成,促进GLP-1和PYY分泌改善血糖,其丰度和多样性与临床治疗效果显著相关。
2型糖尿病
高膳食纤维
产短链脂肪酸细菌
Gut microbiota
type 2 diabetes
猪内源性逆转录病毒(PERVs)
Science:清除猪体内的PERV,为异种器官移植铺路
① 体外实验中,猪内源性逆转录病毒(PERV)可感染人细胞,并在人细胞间水平传播;② 联合采用CRISPR-Cas9、凋亡抑制剂和生长因子,制备PERV全部失活的猪原代细胞株,通过体细胞核移植,制备PERV失活的猪胚、胎猪和活猪;③ 证实PERV失活预防跨物种病毒传染的价值,成功制备PERV失活的动物,解决了异种器官移植的临床安全性问题;④ 用p53抑制剂处理,可减轻基因组工程多步骤过程的多重DNA损伤应激,支持PERV失活细胞的克隆扩增。
猪内源性逆转录病毒(PERVs)
体细胞核移植(SCNT)
异种器官移植
Cryopyrin相关周期性综合征
赵立平+孟广勋等:NLRP3炎性小体突变,菌群与Treg联合确保肠道稳态
① 携带NLRP3炎性小体突变的Cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)患者的皮肤、关节和眼睛中有自身免疫性炎症,但肠道中没有;② 携带Nlrp3 R258W突变的CAPS模型小鼠的肠道维持内稳态,而且对实验性结肠炎和结直肠癌具有很强的抗性;③ Nlrp3 R258W突变通过重塑肠道菌群,诱导增加调节性T细胞(Treg)以提高抗炎能力,;④ Nlrp3 R258W突变仅在固有层单核吞噬细胞中直接增强IL-1β(而非IL-18)的分泌,进而增加局部抗菌肽促进菌群的重建。
Cryopyrin相关周期性综合征
调节性T细胞
NLRP3炎性小体
褪黑素
印遇龙等:褪黑素调节肠道菌群并缓解小鼠断奶压力
① 断奶小鼠补充褪黑素后,体重增加显著提升,且肠道形态、隐窝深度、绒毛/隐窝比得到显著改善;② 褪黑素对肠道细胞的增殖或凋亡、Paneth细胞及杯状细胞的数量、回肠中肠上皮细胞相关标记物(蔗糖酶)及内分泌细胞相关标记物(嗜铬粒蛋白A、YY肽)表达影响较小;③ 补充褪黑素对血清氨基酸及压力相关参数的影响较小,增加肠道菌群的丰度,并增加乳杆菌属的丰度,显著改变肠道菌群的氨基酸及药物代谢;④ 肠道菌群可能介导了褪黑素的上述作用。
褪黑素
断奶
Melatonin
ETEC
印遇龙等:产肠道毒素大肠杆菌如何促进感染和菌群失衡?
① 产肠道毒素的大肠杆菌(ETEC)感染诱导肠道IL-17的表达及肠道菌群的失调;② 并增加了能够产生γ-氨基丁酸的乳酸乳球菌的丰度;③ 在ETEC感染小鼠中使用抗生素,可降低肠道IL-17的表达,而γ-氨基丁酸或乳酸乳球菌可恢复肠道IL-17的表达;④ γ-氨基丁酸通过活化mTORC1-S6K1信号通路以提高肠道IL-17的表达。
ETEC
GABA
IL-17
Lactococcus lactis
Intestinal Microbiota
潘氏细胞
刘志华等:Rip2在潘氏细胞溶菌酶分选中的作用
① 潘氏细胞向肠腔内分泌大量抗微生物肽(包括溶菌酶),在维持肠道稳态中有重要作用;② 潘氏细胞中的溶菌酶分选需要Rip2,该过程依赖于Nod2、LRRK2和Rab2a;③ 潘氏细胞中,Rip2定位于致密核心囊泡(DCV),该定位需要肠道菌群的存在,且依赖于Nod2和LRRK2;④ 缺失Rip2的小鼠中,潘氏细胞中的溶菌酶被溶酶体降解,定位于致密核心囊泡(DCV)的Rab2a减少;⑤ 潘氏细胞中的溶菌酶分选,需要由Nod2-LRRK2-Rip2-Rab2a构成的基因通路。
潘氏细胞
溶菌酶
巴马小香猪
赵建国+王红梅等:让巴马小香猪失去头尾黑毛色的基因突变
① 大部分巴马小香猪具有“两头乌”毛色模式,即头部和尾部为黑色,中部为白色;② 特定品系的野生型公猪和母猪交配后,产下2窝19只后代(F1),其中6只为突变猪,头尾仅有极小块黑斑;③ 两只突变F1猪交配后产下的F2代均为突变猪,可明确该突变为隐性遗传;④ 利用全基因组连锁分析和测序,明确突变原因为黑皮质素受体1(MC1R)基因的第67和68位之间被插入两个C碱基;⑤ 该突变引起一系列基因的表达、60天内的体重、部分血液和生化指标发生改变。
巴马小香猪
毛色
孟德尔
黑皮质素受体
基因突变
诱导的多能干细胞(iPSCs)
刘林+王绪敏等:DNA修复和复制影响猪iPSC的传代稳定性
① 用多种小分子改善诱导条件,成功获得具有高多能性和分化能力、能形成嵌合体的猪诱导多能干细胞(iPSC);② 然而随着传代其多能性和分化能力不断下降,与Rex1表达水平降低相关;③ 与成纤维细胞相比,猪iPSC中,与WNT信号相关的基因表达上调,与MAPK信号和TGFβ通路相关的基因表达下调,但在传代过程中,这些基因表达情况异常;④ 参与DNA修复和复制的通路,在传代早期上调,随着传代下调;⑤ DNA修复和复制能力的削弱,与猪iPSC不稳定性相关。
诱导的多能干细胞(iPSCs)
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