Synlogic 股价崩盘!主力工程益生菌一株完败一株前途未卜
热心肠小伙伴们 09-07
股价跌到最高值1/10,针对高血氨症的菌株完全失败,针对苯丙酮尿症的菌株前途未卜,Synlogic迎来至暗时刻。

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今天我们继续来关注美国的知名微生态药物研发公司,主角是纳斯达克上市公司 Synlogic(NASDAQ:SYBX)。

这家公司拥有顶尖的团队,创始人分别是 MIT(麻省理工学院)医学工程和科学、生物工程教授 James J. Collins,以及 MIT 电子工程和计算机科学以及生物工程副教授卢冠达。

Synlogic 基于合成生物学药物开发平台,关注尿循环障碍、高血氨症和苯丙酮尿症等代谢性适应症,同时也与罗氏、Ginkgo Bioworks 公司等合作伙伴一起,开发肝脏疾病、炎症、免疫紊乱、癌症等常见疾病的合成生物药物。

在之前几年里,Synlogic 可谓顺风顺水——巨额融资、登陆纳斯达克、在顶尖期刊发表研究成果、不到三年将两个候选药物推向临床1/2期试验,让人感觉非常惊艳。

但是在2019年7月中旬以后,形势急转直下,我们先来看看发生了什么。

股价崩盘

2019年9月6日,Synlogic 的股价以历史最低价(2.36美元)收盘。

Synlogic 是在2017年8月28日在美国纳斯达克上市,并受到投资者的追捧。2017年9月14日的收盘价为19.00美元,虽然当天较前一交易日下跌5.71%,但盘中触及近两年的历史高点——23.00美元。与此最高价相比,2019年9月6日的股价只剩十分之一。

从上市首日的开盘价(10.30美元)开始,虽然经历了前期的炒高和回调,后面也有一些反复,但是 Synlogic 的股价相对稳定,大部分时间里都能维持9美元左右的水平。

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近期Synlogic股价走势

但是从2019年7月尤其是7月下半月开始,Synlogic 的股价急转直下,从7月1日到9月6日,累计下跌74.8%。

近期的最大跌幅出现在2019年8月20日,Synlogic 的股价当日跌去27.74%,美国花旗集团将 Synlogic 评级从买入下调为卖出,目标价从20.00美元下调至2.00美元。

而从8月20日到9月6日,Synlogic 的股价只有可怜的3天上升,其他时间都在下跌,除了前面提到的8月20日的暴跌,9月4日和6日都有超过8%的跌幅。相较于8月19日的收盘价(4.83美元),9月6日的收盘价已跌去51.1%。

发生了什么

1月刚登上Science子刊封面的工程菌失败

2019年1月16日,Science Translational Medicine 杂志以封面文章的形式,报道了 Synlogic 公司所开发的工程益生菌药物 SYNB1020 的动物研究,以及初步的人体安全性研究,我们在《热心肠日报》中进行过简要解读。

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2019年1月16日STM杂志封面

Science子刊:工程益生菌或能治疗高氨血症

Science Translational Medicine[IF:16.71]

① 对口服益生菌大肠杆菌 Nissle1917 进行基因改造,通过删除相关负调节因子、插入无视反馈调控的合成酶,来增强其L-精氨酸生物合成能力;② 该工程菌株命名为 SYNB1020,能将氨转化为 L-精氨酸,降低肠内氨含量;③ 在两种小鼠高血氨症模型中,SYNB1020 可降低血氨,提高存活率;④ 纳入52个健康人的1期临床试验中,SYNB1020 耐受性良好,在体内呈现剂量依赖性的代谢活性,停服2周后即从受试者粪便中清除;⑤ 需更多临床研究检验其用于高血氨症的效果。

An engineered E. coli Nissle improves hyperammonemia and survival in mice and shows dose-dependent exposure in healthy humans

01-16, doi: 10.1126/scitranslmed.aau7975

【主编评语】美国的生物合成公司 Synlogic 专注于研发治疗疾病的工程益生菌,本周Science Translational Medicine 发表了该公司团队的最新成果——一种能将氨转化为 L-精氨酸的工程益生菌 SYNB1020,已完成动物实验和1期临床,或能治疗尿素循环障碍以及肝性脑病相关的高血氨症。(@mildbreeze)

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这个研究受到了广泛关注,Synlogic 团队和很多专业人士都对这株菌会取得2期试验成功抱以期望。这也带动了 Synlogic 的股价出现了一波上涨,并在2019年2月13日达到阶段性新高11.43美元。

但是好景不长,在这篇文章发表7个月后,直接宣布 SYNB1020 死刑的噩耗传来——2019年8月20日,Synlogic 在 1b/2a 期临床研究中确定 SYNB1020 不能降低血氨水平后,宣布停止这株菌的后续开发。

在纳入23个病人的小规模临床试验中,Synlogic 发现“并没有证据表明 SYNB1020 可以降低血氨,且在其他多个临床终点也未见与安慰剂的不同”,尽管血清和尿液氮含量增加表明这株菌是有活性的。

于是就出现了前面所说的一幕,8月20日应声下跌27.74%,并在9月6日到达历史最低点。

登上 Nature 子刊的另一工程菌前途未卜

2018年8月13日,Synlogic 团队主导的用于治疗苯丙酮尿症的候选药物 SYNB1618 的动物实验研究,登上了影响因子高达31.864的 Nature Biotechnology 杂志,同样引起了强烈关注,我们也在第一时间进行解读。

Nature子刊:工程益生菌有望治疗苯丙酮尿症

Nature Biotechnology[IF:31.864]

① 苯丙酮尿症(PKU)患者无法代谢饮食中的苯丙氨酸(Phe),影响大脑发育;② 基于益生菌大肠杆菌 Nissle 开发了工程菌株 SYNB1618,使其在肠道内的缺氧条件下可稳定表达 Phe 代谢酶,将 Phe 代谢为反式肉桂酸,进一步被宿主代谢为马尿酸(HA);③ 尿液 HA 可作为生物标志物反映该菌株的体内活性;④ 该菌株可使 PKU 小鼠模型的血液 Phe 浓度降低38%,并在健康食蟹猴中有效抑制饮食引起的血液 Phe 水平上升;⑤ 正在进行临床试验确定该菌株在人体中的有效剂量。

Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria

2018-08-13, doi: 10.1038/nbt.4222

【主编评语】Nature Biotechnology 刚刚上线来自美国合成生物学公司 Synlogic 的临床前研究,通过合成生物学方法,获得了能用于治疗苯丙酮尿症的工程菌株,并在小鼠和猴子两种模式生物中进行检验,有望为患者提供非饮食限制的替代疗法,也为工程活菌疗法用于代谢类疾病提供了可行的研发策略。(@李丹宜)

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SYNB1618 在灵长类动物模型——食蟹猴中有效抑制饮食引起的血液苯丙氨酸水平上升,这提示其很有可能在人身上发挥作用,因此它同样被寄予厚望。

不过在2019年9月4日,Synlogic 在公布 SYNB1618 的1/2a 期临床试验的部分数据的时候,态度显得有一些暧昧。

正面的结果还是值得欣喜的,在健康志愿者和苯丙酮尿症患者的血液中, 提示SYNB1618 活性的生物标记物——反式肉桂酸(TCA)和马尿酸(HA)都有统计学意义上的显著性增加,而在服用安慰剂的个体中不增加。

这表明 SYNB1618 展现出了它的设计功能,确实能够在人体胃肠道代谢苯丙氨酸。同时,临床关注的剂量(7X1010CFU)、生物标志物、耐受性、不良事件、菌株定植和清除等指标都如期达到预期。

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对细菌进行基因改造这条路通吗?

然而,在已进行的研究中,研究者测定了所有苯丙酮尿症患者的血液苯丙氨酸水平,但是 Synlogic 并未公布初步的数据分析结果。

这引起了不少人的担心,虽然可能是 Synlogic 团队行事严谨,会在2期临床研究完全结束后再行公布。但是在之前应对高血氨症的菌株失败、股价已经极为低迷的情况下,如果该部分数据很好,Synlogic 应该有足够动力做一部分公布。

然后,Synlogic 并没有这样做,显得 SYNB1618 这株菌的前途未卜,很令人担心。一些投资者选择用脚投票,股价在9月4日应声下跌超过8%,在5日适当反弹后,6日再次下跌超过8%,抵达历史最低。

未来会怎么发展

Synlogic 还有足够弹药但要反思

在2019年,8月之前的 Synlogic 其实是很春风得意的。

1月, SYNB1020 的临床前研究成果登上了 Science 子刊并被选做封面主题;5月,Synlogic 宣布与罗氏公司开展临床合作,探索 SYNB1891 工程菌与 PD-L1 免疫抑制剂联用于晚期实体瘤的有效性和安全性。

6月,专门为客户定制微生物的合成生物学公司 Ginkgo Bioworks 向 Synlogic 投资了8000万美元,并向后者开放了核心的研发资源。Ginkgo Bioworks 投入的资金以及之前多轮融资和 IPO 募集的资金,让 Synlogic 现在还有约1.5亿美元的现金储备,还可以充分支持试错。

新药研发总是充满不确定性,失败概率非常大,很多在前期被看好的候选药物最后折戟于临床试验。Synlogic 在2019年的8月第一次品尝到新药创新的失败滋味,可能需要反思工程化菌株成药这个思路是否对路,需要总结经验争取后面有新的突破。

总的来说,Synlogic 前面走的路比较顺,在极短的时间里就走完了别人可能要成倍时间走的路,而现在遇到挫折也属正常。

我们对 Synlogic 的后续发展抱有谨慎乐观的态度,他们的产品线多元,但凡自己之前开发的以及与罗氏等公司联用的菌株,有一个能在1-3期临床试验取得成功,就可以一扫最近的阴霾。

失败是成功之母,我们祝福 Synlogic 能尽快传来好消息。

整个益生菌行业都要正视风险

Synlogic 最近遇到的问题,虽然出现在工程益生菌新药研发领域,但事实上对整个益生菌行业(不管是产品是新药、保健品还是食品)都有启示和警示作用。

最重要的一个警示,那就是不到真刀真枪、设计和执行都非常严谨的临床去做随机对照研究,不能轻言特定益生菌一定有用。就是 SYNB1020 这样前面经历了高水平临床前期动物研究的益生菌,面对“很有把握”的特定适应症也归于失败,更多研究背景远不及此的益生菌恐怕离确切功效还比较远。

此外,Synlogic 向我们再次提示了新药开发的高风险,在肠道产业里寻找机会的人,如果要做新药研发,准备工作一定要做足,对失败也要提前做好心理准备。

而上了顶尖科学期刊封面的动物研究,最后在应用到病人的时候没什么用,正也提醒我们动物实验有多不靠谱,基础研究与最终用在人身上的成功转化之间的鸿沟有多大。

长路漫漫,且行且小心!

(全文结束)


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