10分钟了解高果糖如何促肠癌
卜鹏程 | 热心肠智库专家 2020-10-15
时长:10:54 字幕:李金阳 审校:李丹宜
肠癌为何容易转移到肝脏?高果糖饮食如何促进肠癌的发生和发展?
卜鹏程
中国科学院生物物理研究所研究员
博士,中国科学院生物物理研究所、中国科学院生物大分子科教融合卓越中心研究员,博士生导师。国家“青年千人计划”和中科院“百人计划” 技术英才入选者。主要从事非编码RNA 与疾病、肿瘤及代谢和肠道菌群的研究。近年来以第一作者或通讯作者在Cell Stem Cell(2013,2016)、Cell Metabolism(2018)、Nature Communications(2015),Molecular Systems Biology(2017)、eLife(2016,2018)等杂志发表多篇研究论文,研究结果被包括Cell Stem Cell、Cancer Discovery等杂志的多次报道。
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各位老师、同学、同道,大家好,我是中科院生物物理研究所的卜鹏程,很高兴在《肠·道》进行学术交流。我今天要和大家探讨的是,高果糖饮食如何影响肠癌的发生和发展。

提及肠癌,大家应该不会陌生。它是一种危及全球人类生命健康的恶性肿瘤,不论是男性还是女性,不论是每年的新增病例还是死亡率,肠癌在各种癌症中,连年排名第三。

全世界每年大概有 180 万的新增肠癌患者,死亡大概88万例。中国也是一个肠癌的高发地区,发病率除了北美、澳洲、北欧以外,就是中国了。

肠癌早期其实治愈率还是很好的,但肠癌转移以后,它的5年生存率小于 10%。虽然手术和化疗能够延长肠癌患者几个月的生存,但是生活质量特别的差。

遗憾的是,有 25%的肠癌患者在初次诊断的时候发生了转移。肠癌转移最主要的器官是肝脏,有 70%的肠癌患者最终转移到了肝脏。

那么肠癌是怎么发生的呢?基因突变是一个重要的因素。

我们知道,80%的肠癌患者携带 APC 基因的突变,APC 基因突变的小鼠也可以自发肠癌,p53 和 Kras 基因的这种突变可以进一步促进肠癌的恶化。

然后一些地区和人种更容易发生肠癌。比如说,欧美的白色人种。还有一些基础性疾病,如肠炎、肥胖和糖尿病,也可以进一步增加患肠癌的风险。还有一些不健康的生活习惯,比如说抽烟、酗酒、久坐不动,也可以增加患肠癌的风险。还有更重要的,也是更容易忽视的,就是“病从口入”。

有大量的报道表明,高脂饮食能够通过促进肠干细胞的恶性增殖,或者改变肠道菌群的平衡,来促进肠癌的发生。

还有大量食用猪、牛、羊这种红肉,或者像火腿肠这样的加工红肉,也可以促进肠癌的发生。

那么我们不吃高脂饮食了,也不吃红肉了,多吃一些富含高糖的水果、饮料,就对健康有利吗?然后这种高糖饮食对于肠癌的发生和发展又有什么样的作用呢?

我们首先研究了高果糖饮食对肠癌转移的影响。

我们知道,肝脏是肠癌转移的最重要的器官。我们还知道,肠和肝脏的微环境非常的不同。

那么,肠癌细胞转移到肝脏以后,这些细胞怎么像种子一样种植并在肝脏中生长呢?有没有可能肝脏微环境重塑肠癌细胞,比如说改变了肠癌细胞的代谢,然后去适应新的微环境呢?

为了回答这个问题,我们建立了一个小鼠的原位肠癌模型。我们用 mCherry 和荧光素酶标记了肠癌细胞,然后把这些标记的细胞注射在盲肠的壁中。

这样的小鼠,它首先在盲肠处生长出了原位的肠癌,大约一个月以后,肠癌细胞可以转移到肝脏,然后我们把原位和肝脏转移的肠癌细胞分离出来,进行了一个代谢组学的分析。

结果发现,肠癌细胞转移到肝脏以后,它的代谢发生了显著的变化。

我们又对这些细胞,进行了一个转录组学的分析。整合转录组学和代谢组学,我们发现,果糖代谢在肠癌转移细胞中异常的活跃。

果糖通过转运蛋白 GLUT5 运输到细胞中以后,在果糖激酶的催化下,快速的转化成 1-磷酸果糖,然后在果糖代谢的限速酶——醛缩酶B的催化下,转化成磷酸二羟丙酮和 3-磷酸甘油醛。

然后,我们利用大数据对这些基因进行了一个系统的分析。结果发现,只有醛缩酶 B 在肠癌的肝脏转移中表达是上调的。

接着我们又利用了这种肠癌的原位模型,分离得到了原位和肝脏肠癌转移的细胞,并进行分析。结果发现,确实只有醛缩酶B在肠癌的肝脏转移中上调表达。

为了进一步确定醛缩酶 B 表达的上调是由于肝脏的微环境导致的,我们做了另外一个小鼠模型,就是把肠癌细胞同时注射在盲肠和肝脏中,大概 10 天以后,分离得到了原位的肠癌细胞和肝脏的肠癌细胞,然后对这两组细胞进行基因的分析,进一步确认了只有醛缩酶B表达是上调的。

所以可以进一步确定,确实是肝脏微环境上调了醛缩酶B的表达。那么机理是什么呢?

经过分析我们发现,醛缩酶B基因的启动子区有转录因子 GATA6 的结合位点。肠癌细胞转移到肝脏以后,GATA6 结合在醛缩酶B的启动子区,进一步上调醛缩酶 B 的表达。

功能上,我们利用肠癌的这种原位模型发现,敲低醛缩酶B可以显著的抑制肠癌细胞的转移。

而这种肝脏注射的小鼠模型表明,敲低醛缩酶 B 能够显著的抑制肠癌细胞在肝脏中的生长。

同样,我们发现,控制果糖的使用也可以显著的影响肠癌的转移。

我们对小鼠进行一个高果糖和低果糖的饮食比较。结果发现,高果糖饮食可以显著促进肠癌的转移;相反,低果糖的饮食可以抑制肠癌的转移。

同样我们发现,高果糖的饮食可以促进小鼠的死亡,而低果糖饮食可以延长这种肠癌小鼠的生存时间。

所以我们发现,高果糖饮食可以促进肠癌的转移。原因是肝脏的微环境可以上调癌细胞醛缩酶 B 的表达,使其可以利用肝脏中丰富的果糖作为能源,促进肠癌细胞的生长。

那么接下来的问题是,高果糖饮食对肠癌的发生有什么影响呢?

为了回答这个问题,我们对 APC mutant(突变)小鼠进行一个高果糖的饮食。APC mutant 小鼠它可以自发肠癌,我们用高果糖饮食想看一看,高果糖饮食对 APC 突变小鼠肠癌发生发展的影响是怎样的。我们看到,高果糖饮食对小鼠的体重和葡萄糖/胰岛素耐受没有什么影响。

而且,高果糖饮食整体上对肠癌的肿瘤数目也没有影响,可是这种高果糖饮食,可以促进肠癌细胞的生长、增殖,肿瘤是变大的。

在我们做这个课题的过程中,国外的一个实验室去年在 Science 上发表了一篇文章,他们观察到了类似的结果。也就是说,这种高果糖饮食可以促进 APC knockout(敲除)小鼠的肿瘤的生长,但肠癌的肿瘤数目是没有什么变化的。

它的机理是什么呢?机理是果糖可以通过果糖激酶促进糖酵解和脂肪酸合成,进一步促进肠癌的发生。

我们的进一步研究结果发现,这种高果糖饮食可能是通过改变肠道菌群来影响肠癌的发生的。

我们把这种高果糖饮食处理的小鼠的粪便细菌,移植到 APC mutant小鼠里面,结果发现,和没有移植的小鼠比,移植小鼠的肿瘤显著的变大,肿瘤的生长显著变快。

讲到这里,我们知道,高果糖饮食对肠癌的发生和转移都有显著的一个影响。那什么样的食物富含高果糖呢?

其实富含高果糖的食物还是挺多的,比如说果汁、可乐、水果、葡萄干、蜜枣,还有蜂蜜等等食物都是富含高果糖的。

但是大家也不要担心,高果糖饮食对健康是不利的,但是我们还是可以吃一些高果糖食物的。研究表明,每天的果糖的摄入量小于 80 克还是安全的。

最后,谢谢《肠·道》平台!谢谢大家!

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