PARP抑制剂

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PARP抑制剂

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PARP抑制剂Rucaparib用于复发性卵巢癌维持治疗：大获成功！

① 564例高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌，既往接受至少两个含铂方案化疗，末次治疗方案达到CR或PR，CA125正常；② 2：1随机，接受rucaparib或安慰剂；患者分为三组，BRCA突变，同源重组缺陷，意向性人群；③ BRCA突变组，中位PFS分别为16.6个月和5.4个月，同源重组缺陷组，中位PFS分别为13.6个月和5.4个月，意向性人群组，中位PFS分别为10.8个月和5.4个月；④ 两组分别有56%和28%患者发生3度或以上治疗期的不良事件。

卵巢癌维持治疗 PARP抑制剂预后 Rucaparib

PARP抑制剂逆转突变：必读综述

① 逆转突变是指恢复野生型序列，表型逆转导致恢复开放读框，正常或至少“足够正常”的功能；② 通过多种机制发生逆转突变，突变机制包括大的框内缺失清除原发性移框突变的区域，与原始突变相邻的缺失或插入恢复读框，或拼接位点突变导致低变质蛋白质而无外显子；③ 三项研究中，RAD51C、RAD51D、PALB2、BRCA1和BRCA2突变肿瘤内鉴定出PARP抑制剂耐药相关的逆转突变；④ 一个患者可发生多种不同的逆转突变，可通过循环血游离DNA进行检测。

PARP抑制剂获得性耐药原发性耐药同源重组逆转突变

BET抑制剂，提高PARP抑制剂的疗效

① PARP缺陷肿瘤，PARPi处理后获得HR优势的机制，如BRCA1/2功能储备的继发突变、PARP1表达缺失、53BP1、REV7或PTIP，产生耐药；② 联合PARPi，olaparib与20种典型的表观遗传学药物进行协同筛选，鉴定出BETis（JQ1、I-BET762和OTX015）可协同作用于HR优势肿瘤；③ 功能分析提示BET活性受抑，干扰HR的两个必需基因BRCA1和 RAD51的转录，减少HR，促进PARPi诱导的肿瘤细胞DNA损伤；④ HR优势乳腺癌和卵巢癌的动物模型中，BETi的处理增敏PARP抑制。

PARP抑制剂 BET抑制剂同源重组获得性耐药胚系突变

奥拉帕尼用于卵巢癌：划时代的突破

① 2017年妇科肿瘤学会报道了SOLO2的疗效数据，2017年ASCO年会报道SOLO2临床研究的再次分析结果，Michael J. Birrer接受OncLive采访；② PARP抑制剂olaparib（Lynparza）治疗铂类敏感卵巢癌和胚系BRCA突变患者有效，olaparib维持治疗改善无进展生存期（PFS）和健康相关生活质量（QOL），安慰剂组中位PFS5个月，Olaparib治疗组为19个月；③ mirvetuximab soravtansine为靶向叶酸受体α的抗体耦联药，目前正在进行FORWARD I和FORWARD II研究。

卵巢癌 PARP抑制剂叶酸受体α 抗体耦联药物 olaparib

转移性乳腺癌

BRCA基因突变的乳腺癌：Veliparib或可破

① Veliparib是多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARPi），通过抑制DNA单链断裂的修复，导致BRCA缺陷的细胞死亡；② 本研究纳入BRCA1和BRCA2相关转移性乳腺癌（MBC）患者各22位，予veliparib单药治疗，有效率分别为14%和36%，中位无疾病进展生存时间和总生存时间分别为5.2和14.5个月；③ Veliparib单药治疗后病情进展的30位患者，veliparib和卡铂联合治疗在1位中有效；④ 外周血单个核细胞中高PAR水平与临床获益相关。

转移性乳腺癌 PARP抑制剂 BRCA基因 Colleen R Kelly Gary D Wu

VHL基因缺失肾癌

PARP抑制剂联合谷氨酰胺酶抑制剂：攻克特殊的肾癌

① VHL基因缺失的肾癌中，癌细胞利用谷氨酰胺合成柠檬酸、脂类，谷氨酰胺同时是嘧啶合成的重要原料；② 谷氨酰胺酶是嘧啶合成中的关键酶，谷氨酰胺酶（GLS1）抑制剂能诱导VHL基因缺失的肾癌细胞死亡；③ 机制研究：GLS1抑制剂阻断了VHL基因缺失的癌细胞中嘧啶的合成，导致DNA复制无法完成，导致细胞凋亡；④ VHL基因缺失的肾癌，对PARP抑制剂（一种阻断DNA错配修复的抗癌新药）敏感；⑤ PARP抑制剂+GLS1抑制剂联合，能更好地控制肾癌的生长繁殖。

VHL基因缺失肾癌 PARP抑制剂谷氨酰胺酶嘧啶合成

Science：PARP抑制剂屡传佳音，背后协同致死原理更引人入胜（综述）

① PARP抑制剂（PARPi），抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，是第一个根据协同致死原理开发的、成功上市的靶向药；② 协同致死（Synthetic lethality），是指2个非致死性基因同时突变，引发细胞死亡的一种基因互作现象；③ 携带BRCA1/2 胚系突变的肿瘤患者，存在特定类型的DNA修复缺陷，对PARPi敏感；④ 肿瘤分子进化，导致对PARPi产生耐药性，具体机制多种多样；⑤ 联合治疗或是克服PARPi耐药的可行方法，未来需深入研究PARPi与其他分子的协同致死性。

PARP抑制剂协同致死 Thomas Gensollen Richard S Blumberg

分子分型新模型HRDetect：22%的乳腺癌有BRCA1/2基因功能缺陷，PARP抑制剂前景广阔

① 1%-5％的乳腺癌患者携带BRCA1/2 生殖细胞基因突变，PARP抑制剂是可能的治疗选择；因此，寻找能预测BRCA1/2 基因功能缺陷的方法，十分重要；② 本研究基于BRCA1/2基因功能缺陷的分子特点，开发了一种全新的预测模型—HRDetect；③ HRDetect预测BRCA1/2基因功能缺陷的敏感性是98.7%，曲线下面积（AUC）=0.98；④ 利用该方法对独立的大规模乳腺癌标本进行检测：BRCA1/2基因功能缺陷的比例高达22%，这群人或许是PARP抑制剂的潜在获益人群。

BRCA1 或BRCA2 乳腺癌 PARP抑制剂 Heather Fullerton Craig L Moyer