非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）植物乳杆菌 L-精氨酸

黑木耳是一种药食兼用胶质真菌，黑木耳多糖（AAPs）是木耳中最主要的生物活性成分，具有免疫调节、抗氧化、降血糖、抗肿瘤、抗凝血等多种生物活性。尽管迄今为止关于AAPs可以缓解肝脏疾病的研究有限，但其他真菌多糖已被证明可以通过调节肝脏神经通路来降低NASH风险。南京农业大学曾晓雄和叶红与团队在International Journal of Biological Macromolecules上发表最新研究，发现AAPs对NAFLD/NASH具有有益作用，其保护作用与缓解肠道菌群紊乱、保持肠道屏障、改变胆汁酸谱和调节胆汁酸代谢密切相关。

黑木耳多糖研究论文非酒精性脂肪肝病（NAFLD）基础研究肠道菌群

瓜子金

国内团队：中药提取物治疗NASH或又添新成员

瓜子金（PJ）是一种常用中药，可用于治疗多种炎症性疾病。先前的研究表明，PJ能够抑制脂肪生成并具有抗炎和抗抑郁作用。然而，PJ对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的作用和机制尚不清楚。近日刊登于Phytomedicine上的文章，评估了PJ对NASH的影响，并阐明其调节肠道菌群和宿主代谢的机制。结果表明，PJ能够治疗NASH并具有抗炎和抗氧化潜力，其机制与改善肠道菌群失调和调节组氨酸和色氨酸代谢有关。

瓜子金肠道菌群非酒精性脂肪性肝炎（NASH）研究论文基础研究

限时进食

浙大团队：限时进食通过菌群节律介导NASH缓解

这是发表在Gut Microbes上的一份工作，由浙江大学李兰娟院士和徐凯进团队完成。他们发现限时喂养可以缓解肥胖和NASH小鼠模型的疾病表型，同时恢复菌群节律性，这种周期性与肠内代谢物水平也相关。通过结合FMT、代谢组、转录组和微生物组，他们发现限时喂养进食阶段的肠道菌群通过色氨酸代谢调节宿主肠内和血清的吲哚类物质水平以及5-羟色胺能突触途径，进而缓解NASH。

限时进食肠道菌群昼夜节律非酒精性脂肪性肝炎（NASH）色氨酸代谢

丁酸盐干预

丁酸如何通过调节巨噬细胞缓解NASH？

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的主要特征为脂肪变性和肝脏促炎免疫细胞浸润。包括肠道菌群失调在内的肠-肝轴不良症状已成为NASH的一个关键病因，并且肠道菌群代谢产物（比如短链脂肪酸）可通过多种机制调节NASH发病。然而，其中短链脂肪酸丁酸调节NASH的分子基础仍未完全阐明。Cell Death and Disease最新研究表明，丁酸钠通过抑制巨噬细胞分解代谢和吞噬作用，改变巨噬细胞极化表型，诱导促炎性巨噬细胞死亡，进而缓解NASH，其或可成为NASH的潜在治疗剂和预防剂。

丁酸盐干预非酒精性脂肪性肝炎（NASH）研究论文基础研究巨噬细胞

发病机制

Nature Reviews：NASH相关肝癌的发病机制和临床治疗（综述）

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关性肝细胞癌（HCC）是全球主要的公共卫生问题，其发病率随肥胖、糖尿病和代谢综合征的增加一起增长。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述，讨论了关于NASH相关HCC的发病机制和临床治疗的最新进展。

发病机制临床治疗综述非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝细胞癌（HCC）

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

短链脂肪酸纳米药物有效改善非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化

研究显示，肠道微生物失调，特别是产生短链脂肪酸（SCFA）的微生物群的丰度降低与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发病之间存在联系。低分子量（LMW）SCFA，如乙酸、丙酸和丁酸已用于抑制小鼠模型中的肝脏脂肪变性，但LMW SCFA具有不良的药代动力学（PK）特征，导致其治疗无效。Biomaterials近期发表的文章，基于SCFA前药开发出自组装的纳米SCFA，有效改善其PK，缓解NASH症状和肝脏纤维化。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝纤维化纳米药物短链脂肪酸

胞外囊泡（EVs）

NASH患者的肠菌胞外囊泡可引起屏障功能障碍、促进肝损伤

肠道菌群参与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化的发展，细菌毒力因子可通过其胞外囊泡进行运输，小鼠粪便来源的胞外囊泡已被证明在小鼠模型中以TLR2/TLR4依赖性方式诱导全身性炎症，然而其在NAFLD和NASH等肝脏疾病中的作用尚未得到证实。Journal of Extracellular Vesicles最新研究表明，NASH患者粪便来源的胞外囊泡会加剧导致肝损伤的屏障功能障碍，揭示胞外囊泡中非肌肉肌球蛋白轻链激酶和脂多糖的作用。

胞外囊泡（EVs）屏障功能非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）研究论文基础研究

轻/中度饮酒

适量饮酒对NAFLD患者有益？（荟萃分析）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种除酒精和其他明确的损肝因素所致的的脂肪性肝病，然而，轻度或中度饮酒对NAFLD的进展和患者死亡率的影响仍然未知。比利时根特大学团队在Systemic Review & Meta-analysis上发表的一项荟萃分析，对轻度或中度饮酒的NAFLD患者，其NASH、纤维化、肝硬化和HCC的发生或发展以及患者总死亡率的影响进行了全面概述，为NAFLD患者是否可以安全饮酒而不冒疾病进一步恶化的风险提供了理论指导。

轻/中度饮酒肝纤维化非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）荟萃分析医学研究

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

Nature子刊：西式饮食通过肠菌代谢物促脂肪肝的新机制

西式饮食和肠道菌群相互作用产生的代谢物有助于非酒精性脂肪性肝病的发展，但涉及的细菌和代谢物以及潜在的机制尚不清楚。美国密苏里大学研究人员近日在发表研究文章，发现肠道中Blautia producta菌以及肠菌代谢物2-油酰甘油介导了西式饮食诱发的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），并揭示其分子和细胞层面的发病机制，为开发基于微生物组/代谢物的NASH治疗新策略提供了靶点。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）研究论文肠道菌群肠菌代谢物 2-油酰甘油

肝纤维化

李兰娟院士团队：奥贝胆酸治疗肝纤维化效果不佳的可能机制

奥贝胆酸（OCA）是由鹅去氧胆酸（CDCA）衍生而来的半合成FXR激动剂，已被开发用于治疗各种慢性肝脏疾病。但在近期的一项治疗非酒精性脂肪性肝炎合并肝纤维化的III期临床试验中，OCA未表现出理想的抗纤维化效果。浙江大学医学院附属第一医院李兰娟院士团队近日在Redox Biology发表文章，揭示了OCA通过肠道菌群增强肝脏脂质过氧化的机制，从而阐明了OCA抗肝脏纤维化效果不佳的原因，并提示联用脂质过氧化抑制剂或是增强OCA临床上抗肝纤维化的潜在途径。

肝纤维化研究论文奥贝胆酸非酒精性脂肪性肝炎（NASH）脂肪肝

双硫仑

唐波+杨仕明+魏泓Nature子刊：戒酒药物双硫仑可通过肠肝轴改善NASH

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的晚期阶段，目前还没有批准的NASH疗法。双硫仑（DSF）多年来一直用于治疗慢性酒精中毒，同时，DSF也是一种多靶点药物，对多种疾病具有潜在的治疗作用，对代谢功能障碍产生有益影响。然而，DSF对NASH的深入机制研究和适当的临床试验尚未系统地进行。陆军军医大学唐波、杨仕明、魏泓与团队，近期在Nature Communications发表研究，证实双硫仑可降低细菌梭菌介导的7α-脱羟基反应，抑制其次级胆汁酸生物合成并改善NASH，并在一项自身前后对照的临床试验中验证了双硫仑对健康人群“肠-肝”轴的调节作用。

双硫仑肠道菌群胆汁酸代谢研究论文非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）

Nature子刊：肠道菌群产酒精，或可促进非酒精性脂肪肝发病

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种无过量饮酒史，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。研究报道，肠道菌群会产生临床可检测当量的乙醇，但在外周血中通常检测到乙醇浓度却很低，严重制约着研究人员探究其在NAFLD发病机制中的临床意义。近日，阿姆斯特丹大学研究人员在Nature Medicine发表最新研究，基于一项前瞻性的临床研究和一项干预研究，发现相比无脂肪病组，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和NAFL组的餐后血浆乙醇增加更显著，其乙醇水平和肠道菌群有关。进一步实验发现乳酸菌可能通过生产乙醇而影响NAFLD病因的发病机制。总之，该研究为未来利用无创方法诊断NAFLD提供了新依据。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）乙醇研究论文基础研究菌群代谢产物

线粒体活性

线粒体活性通过肠道菌群调控非酒精脂肪肝进展

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的炎症亚型，伴有肝脂肪变性以及肝细胞损伤（气球样变）和炎症的证据，伴或不伴肝纤维化。流行病学研究显示，NAFLD的全球患病率约为25%，是影响人类健康的重要疾病之一。有报道显示，线粒体功能紊乱、氧化胁迫和肠道菌群异常均可能通过影响肠肝轴而促进NASH的进展，但是其具体的机制尚不明确。近期一篇发表在国际肝脏学著名期刊Hepatology的研究，通过利用线粒体复合物I抑制子，甲基化调控J蛋白（MCJ）缺失小鼠建立高脂饮食诱导的NASH模型，发现增强线粒体活性，可以有效延迟高脂饮食导致的NASH的发生和发展，其潜在的分子机制是线粒体活性的的增强，促进了肠道菌群的重塑，通过肠肝轴促进NAD+上调，增加对机体有益的短链脂肪酸，延缓NASH的进展。这些研究结果为NASH中线粒体和肠道菌群的协同作用提供了重要的证据。

线粒体活性肠道菌群肠肝轴甲基化调控J蛋白盲肠菌群移植

新冠肺炎

肥胖NASH仓鼠的肠道菌群组成及代谢变化与新冠肺炎严重程度相关

患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的肥胖患者感染新冠病毒后更易发展成为重症新冠肺炎。Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，在肥胖NASH仓鼠中建立了新冠肺炎模型，发现相比于非肥胖非NASH仓鼠，肥胖NASH仓鼠的肺部及肝脏炎症更为严重。另外，肥胖NASH仓鼠在新冠病毒感染后的肠道菌群组成及代谢变化也与非肥胖非NASH仓鼠不同，并鉴定出了与新冠肺炎严重程度相关的部分分类群。

新冠肺炎研究论文基础研究仓鼠非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

维生素B12

补充维生素B12和叶酸缓解NASH的机制

高同型半胱氨酸血症（HHcy）与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的关联尚未明确。Journal of Hepatology上发表的一项最新研究，发现HHcy与NASH的进展呈正相关，且在NASH小鼠模型中，HHcy可诱发并恶化NASH。机制上，NASH小鼠的突触融合蛋白17（Synaxin 17）的同型半胱氨酸化和泛素化增加，从而抑制自噬；补充维生素B12及叶酸可通过促进同型半胱氨酸转化为蛋氨酸而抑制HHcy，从而恢复Synaxin 17的表达及自噬，以缓解NASH小鼠的肝脏炎症及纤维化。

维生素B12 叶酸突触融合蛋白17（Syntaxin 17）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）同型半胱氨酸

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

中外合作：PPARα-FABP1轴或可成为NASH的治疗靶点

肝脏中，PPARα调控脂肪酸转运和代谢，但肠道中PPARα在脂质稳态中的作用未知。来自首都医科大学的曲爱娟、同济大学的刘维薇和NIH的Frank J. Gonzalez合作在Hepatology发表文章，发现肠道PPARα通过FABP1调节膳食脂肪酸的摄取，从而促进NASH的进展，或可成为NASH的治疗靶点。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH） PPARα FABP1

运动训练

运动可降低NASH患者的血栓风险

来自Hepatology上发表的一项随机对照试验结果，在28名非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中进行20周的干预，发现相比于标准临床护理，运动训练可显著降低血栓风险，并改善肝脏脂肪变性及心肺适能。

运动训练非酒精性脂肪性肝炎（NASH）研究论文随机对照试验肝脏脂肪变性

减肥手术

JAMA：减肥手术可降低肥胖NASH患者的肝脏及心血管事件风险

JAMA上发表的一项回顾性队列研究结果，对1158名肥胖非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者进行多年随访后发现，减肥手术可显著降低主要不良肝脏结局（包括食管静脉曲张、腹水、肝性脑病、肝硬化、肝细胞癌、肝移植、肝脏相关死亡）及主要不良心血管事件（包括不稳定型心绞痛、心梗、冠脉介入、中风、心衰、心血管相关死亡）的风险。

减肥手术研究论文医学研究非酒精性脂肪性肝炎（NASH）回顾性队列研究

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

NASH治疗新策略：去除口腔致病菌

先前的研究表明，牙龈卟啉单胞菌（Pg）感染可通过促进TGF-β1及半乳凝素-3的产生，恶化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型的肝脏纤维化。Journal of Clinical Periodontology上发表的一项最新研究，发现通过阿奇霉素去除Pg的牙源性感染，可通过减少半乳凝素-3的表达，并降低磷酸化Smad2的水平，从而缓解NASH小鼠模型的肝脏纤维化及炎症。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）研究论文基础研究牙龈卟啉单胞菌啮齿动物（小鼠）

西式饮食

可模拟NASH-肝硬化-肝癌进展的小鼠模型

肝脂肪变性如何进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化及肝细胞癌尚未明确。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究，通过给缺失Alms1基因的小鼠喂食西式饮食，建立了一种NASH小鼠模型，可很好地模拟NASH患者的肝脂肪变性-NASH-肝纤维化-肝硬化-肝细胞癌的疾病进展过程。

西式饮食研究论文基础研究啮齿动物（小鼠）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

索马鲁肽

NEJM：每天皮下注射一次索马鲁肽可缓解NASH，但无法改善纤维化

New England Journal of Medicine上发表的一项2期临床试验结果，招募了320名非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者进行为期72周的干预，每天皮下注射不同剂量的索马鲁肽或安慰剂。相比于安慰剂组，0.4mg索马鲁肽可显著提高NASH缓解率，但无法显著改善纤维化分期，且不良事件（恶心、便秘、呕吐）的发生率较高。

索马鲁肽研究论文医学研究非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 2期临床试验

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

Nature：NASH发病新机制——CD8+ T细胞攻击自身细胞

在非酒精性脂肪型肝炎（NASH）中，代谢产物的积累导致肝脏的细胞应激及炎症，但造成肝脏损伤的机制尚未明确。来自Nature上发表的一项最新研究发现，在NASH小鼠模型及NASH患者中，均可观察到肝脏CXCR6+ CD8+ T细胞的增加，这群细胞由CD122+ T细胞在IL-15的诱导下产生，并可通过MHC-I非依赖性方式，对乙酸盐产生应答，并在胞外ATP的进一步刺激下杀伤自身细胞。该研究为NASH的发病机制提供了新的见解。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH） CXCR6+ CD8+ T细胞自身反应性T细胞研究论文基础研究

AKK菌

Akk菌或可改善脂肪肝炎相关的认知功能障碍

高脂高胆固醇（HFHC）饮食通常用于诱导早期非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型。Gut Microbes上发表的一项最新研究，发现环境强化（EE）或应用Akk菌CIP107961（AKK）可逆转HFHC饮食诱导的大鼠认知功能障碍，而鼠李糖乳杆菌GG（LGG）无此作用。机制上，AKK通过增强大脑代谢活性，而EE通过降低大脑代谢活性并改变肠道菌群组成而发挥作用。该研究结果提示，AKK或可用于治疗NASH相关的认知功能障碍。

AKK菌认知障碍肠-脑轴研究论文基础研究

NAFLD

用宏基因组组装基因组解析肠道菌群与NAFLD的关系

研究采用NAFLD患者的粪便样本，基于宏基因组组装基因组方法，探究了肠道菌群在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）发生、发展中的作用。研究结果显示，肠道内特定菌群及其所呈现的功能与非酒精性脂肪肝炎（NASH）及肝纤维化的发生有关。

NAFLD 宏基因组组装基因组(MAGs) 肠道菌群非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝纤维化

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

脂肪肝炎患者对FGF19类似物治疗应答的菌群标志物

Aldafermin是一种FGF19类似物，目前已完成了治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的2期临床试验。来自Hepatology上发表的一项前瞻性研究，对2期临床试验中NASH患者接受aldafermin治疗前后的粪便菌群变化，发现在接受中高剂量治疗的患者中，治疗后粪便菌群中的韦荣球菌属显著富集，而多种血清胆汁酸的减少与韦荣球菌属丰度的增加显著相关。该研究结果提示，韦荣球菌属可能对胆汁酸敏感，aldafermin治疗后对毒性胆汁酸的抑制作用可能导致韦荣球菌属的富集，因此韦荣球菌属或可作为NASH患者对aldafermin治疗应答的生物标志物。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）研究论文韦荣球菌属生物标志物 FGF19类似物

短链脂肪酸

丙酸缓解高脂饮食诱导的小鼠肥胖及NASH，并改善脑血管功能

《FASEB Journal》上发表的一项最新研究，发现在缺失LDL受体的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中，喂食丙酸可缓解高脂饮食诱导的小鼠肥胖、脂肪肝、肝脏炎症，降低小鼠的收缩压及空腹胰岛素水平，并改善脑血管功能，但同时可促进焦虑，并抑制海马中的突触形成。

短链脂肪酸 cerebral vasoreactivity cognition liver fibrosis neuroimaging

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

内脏脂肪组织中的细胞毒性T细胞在NASH中的关键作用

Cellular and Molecular Immunology上发表的一项最新研究，通过高脂高果糖饮食诱导小鼠的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可导致小鼠肝脏及内脏脂肪组织中的T细胞失调。使用不同方式治疗小鼠的NASH，发现饮食逆转（恢复正常饮食）可缓解NASH，但不影响T细胞失调；CD8a抗体处理可缓解NASH并恢复T细胞平衡；IL-17A抗体处理仅缓解了肝脏炎症，但对其它NASH表型无作用。该研究提示，内脏脂肪组织中的CD8+ 细胞毒性T细胞在NASH的发病机制中发挥了关键作用。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH） adipose tissue inflammation cytotoxic T cells regulatory T cells T helper 1 cells

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

Lancet：奥贝胆酸显著改善NASH患者的肝纤维化

来自Lancet上发表的一项3期临床试验中期分析结果，发现在干预18个月后，相比于安慰剂，每日服用25mg奥贝胆酸可显著改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的肝脏纤维化及部分反映NASH疾病活动度的关键指标。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 3期临床试验非酒精性脂肪性肝炎（NASH）奥贝胆酸肝脏纤维化

非酒精性脂肪性肝炎

Science子刊：靶向DGAT2治疗非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的特征之一是肝脏中甘油三脂的聚集，后者的合成由二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）催化。Science Translational Medicine上发表的一项最新研究，发现使用DGAT2的选择性抑制剂PF-06427878，可在西式饮食喂养的大鼠及NASH小鼠模型中改善肝脏脂肪变性，并在健康成年人中改善肝脏功能及抑制肝脏脂肪变性。

非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎（NASH） DGAT2 动物实验 1期临床试验