第2256期：顶刊小爆发：如何“操纵”肠道菌群？菌群如何影响免疫？
本期话题：噬菌体疗法，IBD，工程菌，IEL，噬菌体-细菌互作，微塑料，肠癌，微生物生态学，生信，干细胞
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08月05日

Cell：用噬菌体组合治疗肠道炎症

Cell [IF:66.85]
① 纳入4个不同国家的IBD队列，发现肺炎克雷伯菌（Kp）在IBD肠道菌群中富集，且与疾病发作、菌群抗性组和可移动基因组特征相关；② 鉴定出与IBD强相关的Kp菌株和进化枝（Kp2），能在小鼠中引发肠道炎症反应；③ 筛选出含5个裂解性噬菌体的噬菌体组合，可通过多种机制有效抑制促IBD的Kp2菌株；④ 在IBD小鼠中，该噬菌体组合能减轻由Kp2菌株引起的肠道炎症；⑤ 在体外肠道模型和人体试验中证明，口服靶向Kp2噬菌体可在人肠道中稳定存留，且安全耐受。
【主编推荐语】炎症性肠病（IBD）与肠道菌群有关，此前研究显示，一些致病共生菌（如AIEC、屎肠球菌、产肠毒素的脆弱拟杆菌和多重耐药的肺炎克雷伯菌（Kp）等）在遗传易感个体中具有促IBD的作用。精准地靶向清除这类致病共生菌，是改善IBD的潜在策略。Cell最新发表了以色列魏茨曼科学研究所Eran Elinav团队的一项研究，通过相关性分析和因果性验证，鉴定出一组可促进IBD的Kp菌株，并进一步开发了靶向这些致病Kp菌株的组合噬菌体疗法，分别在小鼠模型和人体试验中检验了其有效性和安全/可行性。该研究为研发靶向胃肠道致病共生菌以改善相关疾病的口服组合噬菌体疗法，提供了一个范式。（@mildbreeze）
Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation
2022-08-04, doi:10.1016/j.cell.2022.07.003
延伸阅读： 【Medical Xpress】
噬菌体疗法 炎症性肠病 肠道菌群 肺炎克雷伯菌 致病共生菌 菌株水平 菌群干预 Eran Elinav Denise Kviatcovsky Rafael Valdés-Mas Sharon Kredo-Russo Sara Federici
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Cell：改造“原住”肠菌，实现对宿主生理的持久影响

Cell [IF:66.85]
① 从常规饲养的小鼠粪便中分离出可进行遗传操作的“原住”大肠杆菌，以其为底盘通过基因工程使之表达特定功能基因；② 将工程原住菌重新引入小鼠，单次灌胃即可在小肠和大肠中长久定植，且不会“污染”同笼的未灌胃小鼠；③ 工程原住菌可发挥功能，并对宿主生理产生系统性的持久影响：表达胆盐水解酶的工程原住菌可改变小鼠的肠腔胆汁酸、血清代谢物、肝脏基因表达，并改善糖尿病表型；④ 在人体中也鉴定、分离出易于遗传操作的原住大肠杆菌。
【主编推荐语】活菌疗法（如益生菌、工程菌）旨在通过向宿主肠道中植入有益的外源细菌来改善疾病。然而，这些“外来”菌通常难以适应“严酷”的肠道环境，竞争不过肠道中的“原住”菌群，从而难以在宿主肠道中定居和存活，无法稳定、持续地发挥有益作用，这是目前活菌治疗所面临的一大障碍。Cell最新发表了来自加州大学圣地亚哥分校Amir Zarrinpar团队的一项概念验证研究，表明可以对小鼠和人的“原住”大肠杆菌进行基因改造，这种改造的“原住”肠菌具有很强的肠道适应性，可以稳定植入宿主肠道，并对宿主生理产生持久影响，例如改善糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。该研究不仅为活菌疗法研发提供了新思路，也为在复杂菌群背景下研究特定细菌基因的功能、对宿主生理的影响和作用机制，提供了一套可用的方法。（@mildbreeze）
Intestinal transgene delivery with native E. coli chassis allows persistent physiological changes
2022-08-04, doi:10.1016/j.cell.2022.06.050
延伸阅读： 【ScienceDaily】
肠道菌群干预 工程菌 菌群操作 菌群疗法 Amir Zarrinpar Baylee J Russell
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Science：一种来自拟杆菌的抗原可诱导有抗炎作用的肠道T细胞

Science [IF:63.714]
① 小鼠中，肠道共生菌戈氏副拟杆菌等拟杆菌表达的β-氨基己糖苷酶（β-hex），可作为一种拟杆菌门细菌的保守性抗原被CD4 T细胞识别，驱动其分化为CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞（CD4IEL）；② 肠道组织驻留的CD4IEL和肠道引流淋巴结中的调节性T细胞（Treg）的T细胞受体，均可识别β-hex表位；③ 在结肠炎小鼠模型中，转移的β-hex特异性CD4 T细胞可分化为CD4IEL，并独立于Treg发挥对肠道炎症的部分抑制作用。
【主编推荐语】外周调节性T细胞（pTreg）和表达CD8αα的上皮内淋巴细胞（CD4IEL）是肠道中的两个重要的CD4 T细胞亚群，在抑制肠道异常炎症反应中发挥关键作用。其中，CD4IEL主要位于小肠上皮，并从CD4 T细胞或Treg细胞前体发育而来，其发育和维持依赖于肠道菌群的存在。然而，诱导CD4IEL分化的微生物抗原尚不清楚。Science最新发表了来自美国麻省理工学院Angelina Bilate团队和波士顿儿童医院Hidde Ploegh团队的合作研究，发现肠道菌群中的拟杆菌门细菌表达的β-氨基己糖苷酶可以驱动CD4IEL的分化。这些β-hex激发的CD4IEL与pTreg一同在小鼠结肠炎模型中发挥保护性作用。（@mildbreeze）
A conserved Bacteroidetes antigen induces anti-inflammatory intestinal T lymphocytes
2022-08-04, doi:10.1126/science.abg5645
延伸阅读： 【Science】
菌群-免疫互作 上皮内淋巴细胞 肠道菌群 CD4+ T细胞 拟杆菌 菌群抗原 结肠炎 肠道炎症 Djenet Bousbaine Hidde L Ploegh Angelina M Bilate
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Nature Reviews：噬菌体和细菌在人体肠道中的互作（综述）

Nature Reviews Microbiology [IF:78.297]
① 噬菌体与细菌在群体水平上不再是简单的捕食者与猎物关系，而是互利共存伙伴；② 噬菌体存在促进了肠道细菌基因型和表型多样化，也加速了其自身演化；③ 使用噬菌体裂解可作为对抗竞争者的武器或与后生动物宿主互作的手段，噬菌体也可协助细菌间发生水平基因转移，促进菌落适应性进化；④ 由于噬菌体直接与肠道细胞互作，人体免疫反应和生理特征可能朝着有利于细菌生长、抑制竞争者方向变化；⑤ 从复杂微生物群落角度看，噬菌体作用似乎更重要。
【主编推荐语】噬菌体依赖细菌进行复制和存活，两者间的互作可能是生物圈中最频繁的生物事件。传统观点认为噬菌体是细菌的捕食者，最近发表在Nature Reviews Microbiology的综述，认为噬菌体与细菌在群体水平上可能不再是简单的捕食者与猎物关系，而是互利共存伙伴，它们会共同进化从中受益。此外，噬菌体还会显著地影响细菌基因型和表型多样化、作为对抗外源细菌入侵的武器、还可协助细菌间发生水平基因转移，促进菌落适应性进化等。总之，该综述促进了人们对噬菌体和细菌关系的重新思考，也为未来利用噬菌体操纵微生物群提供了新思路。（@九卿臣）
Mutualistic interplay between bacteriophages and bacteria in the human gut
2022-06-30, doi:10.1038/s41579-022-00755-4
噬菌体-细菌互作 肠道 综述 基础研究 Andrey N Shkoporov Christopher J Turkington Colin Hill
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南昌大学：微塑料如何作为“特洛伊木马”损伤肠道？（综述）

Journal of Hazardous Materials [IF:14.224]
① 微塑料能通过静电吸附、分子间作用力、生物膜、孔隙填充等方式吸附积聚环境中的重金属、有机物、致病菌、纳米材料等污染物；② 微塑料/污染物能通过食物链进入人体，并在胃肠道内发生解吸附，进而对肠道的物理、化学、微生物、免疫屏障等造成损伤；③ 微塑料和污染物的自身特性决定了吸附/解吸机制的不同，且环境条件的改变也能影响吸附/解吸过程；④ 受多种因素影响，微塑料/污染物的生物毒性效应可分为相加、增强、协同、拮抗效应。
【主编推荐语】微塑料可以像特洛伊木马一样，在进入肠道后释放出其携带的有害环境污染物，从而损伤肠道屏障。南昌大学许恒毅团队近期在Journal of Hazardous Materials发表综述，介绍了微塑料和几种代表性环境污染物之间的相互作用和机制，系统性描述了微塑料/污染物对肠屏障的生物毒性作用，并探讨了这一新领域的知识空白和未来的研究方向。（@mildbreeze）
Trojan horse in the intestine: A review on the biotoxicity of microplastics combined environmental contaminants
2022-10-05, doi:10.1016/j.jhazmat.2022.129652
微塑料 环境污染物 肠屏障 Hengyi Xu Liehai Hu
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于君团队：口腔致病菌P. micra参与结直肠癌发生的机制

Oncogene [IF:8.756]
① 和健康者相比，结直肠癌（CRC）患者粪便和结肠组织中微小微单胞菌（P. micra）显著富集并与CRC患者的不良预后相关；② 口服P. micra可促进Apcmin/+小鼠的结直肠肿瘤发生，以及C57BL/6小鼠和无菌小鼠结肠上皮细胞增殖；③ P. micra可在体外促进CRC细胞系HT-29增殖；④ P. micra诱导细胞增殖相关基因上调表达，及细胞凋亡和DNA损伤修复基因下调表达；⑤ P. micra促进Th17免疫细胞浸润和分泌IL-17/22/23等细胞因子，形成易于肿瘤发生的促炎环境。
【主编推荐语】结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。大规模粪便鸟枪法宏基因组测序揭示了微小微单胞菌（Parvimonas micra，P. micra）在CRC患者中的高丰度。微小微单胞菌是一种常见于人类口腔的革兰氏阳性、厌氧的条件致病菌。越来越多的证据报道了口腔微生物与CRC之间的相关性。因此，微小微单胞菌可能参与了CRC的发生。来自香港中文大学的于君教授团队发表在Oncogene上的一项研究证实了微小微单胞菌促进CRC的作用及其作为CRC患者预后指标的潜力。（@EADGBE）
Parvimonas micra promotes colorectal tumorigenesis and is associated with prognosis of colorectal cancer patients
2022-07-27, doi:10.1038/s41388-022-02395-7
结直肠癌 Parvimonas micra 肠道菌群 肿瘤发生 小鼠模型 Liuyang Zhao Xiang Zhang Jun Yu
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用最小合成菌群研究人体肠道菌群的生态学和代谢互作动态

ISME Journal [IF:11.217]
① 基于生理生态学特征选择16种关键人体肠菌，构建合成菌群MDb-MM（基于粘蛋白和饮食的最小微生物组），一式三份在体外肠道生态系统中研究；② MDb-MM群落结构动态遵循生态学的泰勒幂法则，其组成、代谢输出和转录反应的动态变化具有可重复性；③ 分析物种丰度和代谢终产物表明MDb-MM对短期扰动具有抵抗力和恢复力；④ 转录生态位重叠和营养功能群的菌种特异性动态变化表明，可变的生态位占据是竞争性物种在动态生态系统中共存的一个重要机制。
【主编推荐语】人类肠道菌群中的微生物间互作受到饮食和宿主衍生聚糖（如黏蛋白上链接的聚糖）的影响。肠道菌群呈现的高度复杂性，是研究关键微生物的代谢互作和营养作用时面临的一大挑战，而简化的合成群落可为相关研究提供一种解决方案。ISME Journal发表的这项研究，设计合成了由16种人体肠菌构成的最小菌群，结合16S分析、代谢物测量和宏转录组学方法，研究了该群落在体外生物反应器中的动态变化、稳定性、物种间的代谢互作和营养网络。（@mildbreeze）
Dynamic metabolic interactions and trophic roles of human gut microbes identified using a minimal microbiome exhibiting ecological properties
2022-06-18, doi:10.1038/s41396-022-01255-2
合成菌群 微生物生态学 体外模型 肠道菌群 Sudarshan A Shetty Ioannis Kostopoulos Sharon Y Geerlings Clara Belzer
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iMeta：国内团队开发了一个交互式整合临床生信分析平台—Sangerbox

iMeta [IF:N/A]
① 作者开发了Sangerbox，一个基于网络的生物信息学分析平台；② Sangerbox界面友好，支持差异分析、相关分析、通路富集分析和加权相关网络分析等；③ 建立了全新的互动式绘图系统，允许用户调整图像中的参数，如直接拉伸、移动图表元素，导出矢量图等；④ 整合了GEO、TCGA和ICGC等数据库， 快速批处理降低了数据获取的难度，大大提高了效率；⑤ 还提供丰富的生信分析课程资源，为研究者提供了一个分享和交流知识的平台。
【主编推荐语】Sangerbox (http://vip.sangerbox.com)是基于网络的工具平台，用户可以在一个友好的交互页面中进行不同的分析。平台提供可交互的图形化分析工具，包括相关性分析工具，通路富集分析、WGCNA分析等常见的工具和功能。用户只需上传他们对应的数据到网站云端，输入需要的参数，等待计算完成后即可获得结果。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）
Sangerbox: A comprehensive, interaction-friendly clinical bioinformatics analysis platform
2022-07-08, doi:10.1002/imt2.36
延伸阅读： 【iMeta】
生物信息学分析平台 界面友好 交互式 整合 云端服务器 临床生物数据
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Nature子刊：脂肪酸从头合成对维持肠干细胞至关重要

Nature Communications [IF:17.694]
① 肠上皮细胞特异性敲除ACC1（乙酰辅酶 A羧化酶1）导致Lgr5+肠干细胞（ISC）减少和隐窝消融，导致肠类器官典型结构丢失，ACC1抑制剂可抑制类器官的形成和出芽；② ACC1缺失的类器官其DNA复制、细胞周期进程和染色体分离相关基因下调，导致隐窝形成潜力受损；③ ACC1激活PPARδ/β-catenin信号介导脂肪酸的从头合成从而维持ISC的功能；④ ISC的功能依赖脂肪酸的从头合成，可被外源性脂质调节，抑制ACC1可抑制结肠肿瘤的发生和增殖。
【主编推荐语】肠道上皮细胞（IEC）不仅发挥物理屏障功能，还发挥营养摄取和免疫调节作用。而这些功能不仅仅受饮食和肠道菌群的影响，同时也受IEC自身的细胞内代谢的调节。有研究显示，脂肪酸代谢过程对肠道干细胞（ISC）维持和功能的调控具有关键影响，特别是从头开始的脂肪酸合成（FAS）对维持胚胎干细胞的多能性和促进诱导多能干细胞的形成至关重要，但这一过程在ISC中的意义目前尚不清楚。近期一篇发表在Nature Communications的研究，通过对IEC乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）缺陷小鼠的研究，证实对从头开始的FAS对ISC的维持至关重要，可作为肿瘤抑制靶点用于临床治疗。这一研究成果为FAS在结肠癌发展和治疗中的作用提供了新的见解。（@Zhonghua）
Acetyl-CoA-Carboxylase 1-mediated de novo fatty acid synthesis sustains Lgr5+ intestinal stem cell function
2022-07-09, doi:10.1038/s41467-022-31725-2
肠道干细胞 脂肪酸从头合成 乙酰辅酶A羧化酶1 PPARδ/β-catenin通路 肠类器官 肠癌发生 研究论文 医学研究 基础研究 啮齿动物（小鼠） 动物 炎症导致肠癌 Shuting Li Matthias Lochner
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