第2210期：罕见癌引关注：2篇高分文聚焦肠道出口的癌症
本期话题：肛门癌，大肠癌，免疫治疗，IL-10，IL-25，放疗，PI3K，胞外囊泡，5-HT
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06月20日

一文读懂肛门癌及其治疗（综述）

Journal of Clinical Oncology [IF:50.717]
① 肛门癌（CAC）发病率每年上升2.7%，应筛查高危人群，≥35岁的HIV患者均可进行筛查，PET/CT等方法可用于CAC分期；② 乳头瘤病毒（HPV）感染是CAC发生的主要危险因素，HPV多价疫苗对预防CAC有重要意义；③ 免疫治疗对部分进展期和转移性CAC患者有效，同步放化疗为患者器官保存奠定基础，需考虑放化疗可能导致的长期毒性，及其所需的支持性和预防性护理；④ CAC的研究进展也有助于其他HPV相关恶性肿瘤的研究。
【主编推荐语】肛门癌被认为是一种罕见疾病，但近年来其发病率逐年升高。Journal of Clinical Oncology近期发表的综述，探讨了肛门癌的概况、筛查和治疗等方面的现状。（@mildbreeze）
Anal Cancer: Emerging Standards in a Rare Rare Disease
2022-06-01, doi:10.1200/JCO.21.02566
肛门癌 Cathy Eng
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NEJM：治疗肛门高度鳞状上皮内病变可有效预防肛门癌

New England Journal of Medicine [IF:176.079]
① 4459名感染HIV的肛门高级别鳞状上皮内病变（HSIL）患者随机1:1分组，治疗组接受消融、切除或局部药物治疗至HSIL消失，主动监测组不进行HSIL治疗，所有患者至少每6个月接受肛门镜检查；② 总体中位随访时间为25.8个月，治疗组及主动监测组分别有9名及21名患者发展为肛门癌，治疗组的肛门癌进展率显著低于主动监测组（173/10万人年 vs. 402/10万人年）；③ 48个月后，治疗组的肛门癌累积发生率低于主动监测组（0.9% vs. 1.8%）。
【主编推荐语】New England Journal of Medicine上发表的一项3期临床试验结果，在4459名感染HIV的肛门高级别鳞状上皮内病变患者中发现，相比于仅进行主动监测（至少每半年一次肛门镜检查），接受消融、切除或药物治疗可显著降低肛门癌的风险。（@aluba）
Treatment of Anal High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions to Prevent Anal Cancer
2022-06-16, doi:10.1056/NEJMoa2201048
肛门癌 高度鳞状上皮内病变 研究论文 医学研究 3期临床试验 Joel M Palefsky
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阻断IL-10，结直肠癌肝转移治疗潜在新策略

Gut [IF:31.793]
① 收集38名CRLM患者的肿瘤切片进行培养；② IL-10中和抗体（αIL-10）可增加T细胞介导的癌细胞死亡，升高CD8+ T细胞（无耗竭相关转录变化）的比例，上调巨噬细胞的HLA-DR表达；③ 阻断MHC-I或MHC-II可逆转αIL-10的抗肿瘤作用，提示抗原呈递细胞的重要作用；④ αIL-10可恢复髓系细胞对CAR-T细胞增殖及细胞毒性的抑制；⑤ αIL-10可增加癌胚抗原（CEA）特异性CAR-T细胞的活化及其介导的细胞毒性，IL-10受体阻断抗体预处理可增强CAR-T细胞的功能。
【主编推荐语】Gut上发表的一项最新研究结果，在结直肠癌肝转移（CRLM）患者的肿瘤体外培养中，使用IL-10中和抗体处理可增强抗肿瘤免疫应答，并增强CAR-T细胞的增殖、活化剂细胞毒性，这一过程依赖于抗原呈递细胞的参与。（@aluba）
Blockade of interleukin 10 potentiates antitumour immune function in human colorectal cancer liver metastases
2022-06-15, doi:10.1136/gutjnl-2021-325808
抗肿瘤免疫 研究论文 基础研究 IL-10 结直肠癌肝转移 Kevin M Sullivan Xiuyun Jiang Qiang Tang Venu G Pillarisetty
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Science子刊：结肠癌免疫治疗新靶点：IL-25-ILC2

Science Immunology [IF:30.63]
① IL-25表达高的结直肠癌（CRC）患者生存期缩短；② Apc突变驱动CRC小鼠模型中，IL-25激活表达IL-25R的2型固有免疫淋巴细胞（ILC2），促进ILC2在肿瘤组织中的浸润；③ ILC2分泌IL-4和IL-13作用于单核样髓源性抑制细胞（M-MDSC），抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫，创造适合肿瘤生长的免疫微环境，从而促进CRC发生；④ 敲除IL-25基因或抗体阻断IL-25-ILC2激活通路可减少肿瘤组织内ILC2和M-MDSC，增强抗肿瘤免疫活性，抑制CRC发生发展。
【主编推荐语】结肠癌（CRC）是目前第二大类癌症，严重影响人类的健康。免疫治疗在很多癌症中均取得了不错的效果，然而在CRC治疗方面却显得力不从心。究其原因，是因为肠道免疫环境相对复杂，人们对其了解尚不够深刻所致。2型固有免疫淋巴细胞（ILC2）是机体屏障组织中主要的先天免疫细胞类型，在粘液屏障中主要由IL-25和IL-33激活，其中IL-25是由肠道tuft细胞表达，应对蠕虫感染的关键因子。目前对于组织特异性微环境，特别是肿瘤微环境对IL-25-ILC2的影响尚不清楚。近期一篇发表在Science子刊，Science Immuology上的研究工作，探究了肿瘤微环境与IL-25-ILC2之间的关系，发现CRC中高表达IL-25会降低患者的生存率，其组织学显示其肿瘤组织中ILC2数量增加，改变了肿瘤中的免疫微环境。用抗体抑制IL-25-ILC2激活通路可以改善肿瘤中的免疫微环境，增强干扰素表达，抑制肿瘤的生长。这一成果揭示了IL-25-ILC2在肿瘤发生中的作用，为CRC的免疫治疗提供了新靶点。（@Zhonghua）
An innate IL-25–ILC2–MDSC axis creates a cancer-permissive microenvironment for Apc mutation–driven intestinal tumorigenesis
2022-06-03, doi:10.1126/sciimmunol.abn0175
肿瘤免疫微环境 白介素-25（IL-25） 固有免疫淋巴细胞ILC2 单核样髓源性抑制细胞（M-MDSC） 结肠癌（CRC） 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 人源性肿瘤组织 动物 Eric Jou Andrew N J McKenzie
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Nature子刊：PI3K抑制剂或可治疗结肠癌

Nature Communications [IF:17.694]
① RNF43 p.R117fs和G659fs是结直肠癌（CRC）中的常见突变，其中RNF43 G659fs以不依赖于Wnt信号的方式促进CRC发生；② 药物筛选发现PI3K抑制剂可以显著抑制RNF43 G659fs突变细胞增殖，而RNF43 G659fs突变细胞中PI3K通路显著上调；③ 机制研究显示，RNF43 G659fs突变蛋白与PI3K调节亚基p85互作，促进其泛素化降解，从而激活PI3K/AKT通路；④ RNF43 G659fs突变的CRC中干扰素应答相关基因表达显著下降。
【主编推荐语】结肠癌（CRC）不仅是导致死亡第二高的癌症，也是目前世界上确诊数第三高的癌症。尽管近年来临床治疗CRC的方法不断取得进步，但是实际改善效果并不特别显著，因此CRC病理机制和临床疗法仍需不断深入探究。CRC的一个重要的方面是尽管目前已经发现很多与CRC相关的基因突变，但这些突变究竟在CRC中发挥何种作用，能否基于这些突变开展治疗仍尚不清楚。近期一篇发表在Nature子刊，Nature Communications上的研究，深入探究了WNT信号通路重要的额负调控因子，环指泛素E3连接酶43（RNF43）截断突变在CRC发生中的作用。结果显示RNF43 p.G659fs通过不依赖于WNT通路的方式促进CRC的发生，RNF43_p.G659f可以促进PI3K/AKT通路的活化，PI3K抑制剂可以有效缓解该基因突变导致的CRC的发生。这一研究为基于基因突变的CRC发生的机制，以及潜在的新型治疗方法的开发提供了重要的科学依据。（@Zhonghua）
RNF43 G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition
2022-06-08, doi:10.1038/s41467-022-30794-7
结直肠癌（CRC） RNF43 G659fs PI3K/Akt pathway P85 干扰素应答基因 研究论文 基础研究 细胞系实验 结肠癌细胞系 细胞 结直肠癌治疗 Lishan Fang Dane Ford-Roshon Marios Giannakis
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Science子刊：ATR介导的CD47及PD-L1上调促进放疗后的结直肠癌免疫逃逸

Science Immunology [IF:30.63]
① 辐照后的结直肠癌细胞利用ATR介导的DNA修复信号通路，上调CD47及PD-L1，以抑制抗原呈递细胞的吞噬，从而限制TAA的交叉呈递及先天性免疫激活；② 在多种人实体肿瘤中观察到放疗后的CD47及PD-L1上调；③ 放疗+SIRPα抗体+PD-1抗体可驱动有效的TAA交叉呈递，促进TAA特异性CD8+ T细胞激活及效应T细胞功能性活化，增加T细胞的克隆多样性；④ 在3种结直肠癌小鼠模型中，放疗+SIRPα抗体+PD-1抗体可促进辐照处及远位肿瘤的完全应答，并延长生存期。
【主编推荐语】结直肠癌放疗可激活很对肿瘤相关抗原（TAA）的适应性免疫应答，但放疗后的免疫逃逸机制尚未明确。Science Immunology上发表的一项最新研究发现，发现ATR介导的CD47及PD-L1表达上调抑制了抗肿瘤免疫应答，放疗联合SIRPα抗体及PD-1抗体则可增强抗肿瘤，以促进放疗部位及远位的肿瘤应答，从而延长结直肠癌小鼠的生存期。（@aluba）
ATR-mediated CD47 and PD-L1 up-regulation restricts radiotherapy-induced immune priming and abscopal responses in colorectal cancer
2022-06-10, doi:10.1126/sciimmunol.abl9330
抗肿瘤免疫 研究论文 基础研究 ATR CD47 PD-L1 结直肠癌 放疗 啮齿动物（小鼠） 细胞系实验 Rodney Cheng-En Hsieh Michael A Curran
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EMT降低胞外囊泡miR-200的水平促进结肠癌成纤维异质性发生

Journal of Extracellular Vesicles [IF:17.337]
① 结肠癌（CRC）中肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的水平与恶性和预后相关；② CRC表现不同的上皮间质转换（EMT）表型；③ 体内和体外实验均显示，上皮样CRC分泌的胞外囊泡（EV）具有高的miR-200水平，该miRNA可通过EV进入CAF，抑制ZEB1的表达进而抑制TGF-β驱动的CAF分化，而间质样CRC的EV miR-200水平较低，不具有抑制CAF分化的能力；④ TCGA数据分析显示，miR-200与人CRC中CAF标志物呈负相关，可用来预测CRC中CAF情况和CRC预后。
【主编推荐语】结直肠癌（CRC）是世界第三大常见恶性肿瘤，在结直肠癌等实体瘤中，超过90%的死亡是由于癌症的转移导致的。目前公认的CRC分型为CMS1-4，其中CMS4的预后最差，与肿瘤的转移和化疗耐药性有关。但是，从突变负担、基因拷贝数变化以及CpG甲基化水平而言，CMS4与其他几种分型没有显著区别。而主要的区别在于CMS4型具有间质细胞或间充质细胞基因表达特征。间质细胞的主要特征是具有成纤维细胞，而这些细胞可以分泌多种生长因子、细胞因子、趋化因子、酶以及胞外基质蛋白，这些成纤维细胞与肿瘤的恶性有显著的关系，但是肿瘤中成纤维细胞形成的机制尚不明确。近期一篇发表在Journal of Extracellular Vesicles的研究报道了一种CRC成纤维细胞异质性发生的新机制。他们发现上皮间质转换（EMT）导致胞外囊泡（EV）miR-200降低，消除了对其对TGF-β的抑制作用，从而导致成纤维细胞的分化。该研究为预后基质生物标志物的开发提供了重要的科学依据。（@Zhonghua）
Epithelial to mesenchymal transition influences fibroblast phenotype in colorectal cancer by altering miR-200 levels in extracellular vesicles
2022-05-20, doi:10.1002/jev2.12226
EMT 胞外囊泡（EVs） miR-200 转录因子ZEB1 结肠癌相关成纤维细胞（CAF） 结肠癌（CRC） 研究论文 基础研究 细胞系实验 啮齿动物（小鼠） 其它（不以人、动物或细胞为对象的研究） TCGA数据分析 Rahul Bhome Alex H Mirnezami A Emre Sayan
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国内团队：环指蛋白138或能调控结直肠癌的发生和发展

Signal Transduction and Targeted Therapy [IF:38.104]
① 通过RNF138敲除细胞模型筛选出NF-κB抑制剂SC75741，可显著抑制RNF138低表达伴NF-κB活化的CRC细胞增殖；② 利用RNF138敲除小鼠建立肠炎和炎性肠癌模型，小鼠死亡率、肿瘤数量和大小显著高于对照组，且致炎剂单独处理即可诱导RNF138敲除小鼠出现癌前病变；③ RNF138结合核转录因子κB诱导激酶和IκB激酶β结合蛋白（NIBP），可抑制其核质穿梭从而负向调控NF-κB信号；④ 机制上，RNF138通过NIBP抑制NF-κB信号并不依赖于泛素连接酶活性。
【主编推荐语】结直肠癌（CRC）是发生于结直肠内的恶性肿瘤，往往源于持续的炎症反应，治疗不及时会发生远处的转移，缩短患者的正常生存周期。研究发现，环指蛋白138（RNF138）的缺失会促进肠炎到肠癌的转换及进展，但其相关机制仍需探究。近日，中国医学科学院赵宏、宋伟、刘长征及团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表最新研究，通过细胞、动物实验、转录组和多种生化实验，发现RNF138缺失时NF-κB信号转导会被异常激活，机制上，RNF138通过NIBP抑制NF-κB信号并不依赖于泛素连接酶活性。总之，该研究为未来CRC治疗中靶向NF-κB信号通路提供了新策略。（@九卿臣）
RING finger 138 deregulation distorts NF-кB signaling and facilities colitis switch to aggressive malignancy
2022-06-13, doi:10.1038/s41392-022-00985-1
结直肠癌 环指蛋白138 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 转录组 细胞模型 Yalan Lu Rong Huang Jianming Ying Xingchen Li Changzheng Liu Wei Song Hong Zhao
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首都医科大学：5-HT在结肠炎相关癌症不同阶段的多种功能

Theranostics [IF:11.6]
① 在AOM/DSS诱导的结肠炎相关癌症（CAC）小鼠模型中，肠上皮细胞（IEC）5-羟色胺受体5-HT2B缺失加重肠道息肉；② 缺失5-HT2B的IEC分泌TGF-β减少，使TGF-β/SMAD通路被抑制，而激活IL-6/STAT3通路，增强肠道炎症反应，加剧IEC破坏，从而促进CAC肿瘤发生；③ 抗体阻断IL-6可逆转5-HT2B缺失对CAC发生的促进作用；④ 然而，5-羟色胺可通过5-HT2B增强IEC中AKT活性而促进晚期CAC的进展；⑤ TCGA数据显示，结直肠癌患者的5-HT2B表达与预后成正相关。
【主编推荐语】5-羟色胺（5-HT）通常被认为与结肠炎相关癌症（CAC）有关，5-HT如何影响CAC，结论目前尚不统一。5-HT2B是5-HT的受体之一，其在肠上皮细胞中表达。首都医科大学的刘希成、王伟和张晨合作在Theranostics上发表文章，发现5-HT/5-HT2B/TGF-β信号在CAC起始阶段发挥肿瘤抑制作用，而在CAC的后期促进肿瘤进展。（@章台柳）
5-HT2B-mediated serotonin activation in enterocytes suppresses colitis-associated cancer initiation and promotes cancer progression
2022-05-09, doi:10.7150/thno.70762
肠炎相关结直肠癌（CAC） 5-羟色胺（5-HT，血清素） Liyuan Mao Fang Xin Jie Ren Chen Zhang Xicheng Liu Wei Wang
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