Science子刊:结肠癌免疫治疗新靶点:IL-25-ILC2

Science Immunology [IF:30.63]
① IL-25表达高的结直肠癌(CRC)患者生存期缩短;② Apc突变驱动CRC小鼠模型中,IL-25激活表达IL-25R的2型固有免疫淋巴细胞(ILC2),促进ILC2在肿瘤组织中的浸润;③ ILC2分泌IL-4和IL-13作用于单核样髓源性抑制细胞(M-MDSC),抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫,创造适合肿瘤生长的免疫微环境,从而促进CRC发生;④ 敲除IL-25基因或抗体阻断IL-25-ILC2激活通路可减少肿瘤组织内ILC2和M-MDSC,增强抗肿瘤免疫活性,抑制CRC发生发展。
【主编推荐语】结肠癌(CRC)是目前第二大类癌症,严重影响人类的健康。免疫治疗在很多癌症中均取得了不错的效果,然而在CRC治疗方面却显得力不从心。究其原因,是因为肠道免疫环境相对复杂,人们对其了解尚不够深刻所致。2型固有免疫淋巴细胞(ILC2)是机体屏障组织中主要的先天免疫细胞类型,在粘液屏障中主要由IL-25和IL-33激活,其中IL-25是由肠道tuft细胞表达,应对蠕虫感染的关键因子。目前对于组织特异性微环境,特别是肿瘤微环境对IL-25-ILC2的影响尚不清楚。近期一篇发表在Science子刊,Science Immuology上的研究工作,探究了肿瘤微环境与IL-25-ILC2之间的关系,发现CRC中高表达IL-25会降低患者的生存率,其组织学显示其肿瘤组织中ILC2数量增加,改变了肿瘤中的免疫微环境。用抗体抑制IL-25-ILC2激活通路可以改善肿瘤中的免疫微环境,增强干扰素表达,抑制肿瘤的生长。这一成果揭示了IL-25-ILC2在肿瘤发生中的作用,为CRC的免疫治疗提供了新靶点。(@Zhonghua)
An innate IL-25–ILC2–MDSC axis creates a cancer-permissive microenvironment for Apc mutation–driven intestinal tumorigenesis
2022-06-03, doi:10.1126/sciimmunol.abn0175

Nature子刊:PI3K抑制剂或可治疗结肠癌

Nature Communications [IF:17.694]
① RNF43 p.R117fs和G659fs是结直肠癌(CRC)中的常见突变,其中RNF43 G659fs以不依赖于Wnt信号的方式促进CRC发生;② 药物筛选发现PI3K抑制剂可以显著抑制RNF43 G659fs突变细胞增殖,而RNF43 G659fs突变细胞中PI3K通路显著上调;③ 机制研究显示,RNF43 G659fs突变蛋白与PI3K调节亚基p85互作,促进其泛素化降解,从而激活PI3K/AKT通路;④ RNF43 G659fs突变的CRC中干扰素应答相关基因表达显著下降。
【主编推荐语】结肠癌(CRC)不仅是导致死亡第二高的癌症,也是目前世界上确诊数第三高的癌症。尽管近年来临床治疗CRC的方法不断取得进步,但是实际改善效果并不特别显著,因此CRC病理机制和临床疗法仍需不断深入探究。CRC的一个重要的方面是尽管目前已经发现很多与CRC相关的基因突变,但这些突变究竟在CRC中发挥何种作用,能否基于这些突变开展治疗仍尚不清楚。近期一篇发表在Nature子刊,Nature Communications上的研究,深入探究了WNT信号通路重要的额负调控因子,环指泛素E3连接酶43(RNF43)截断突变在CRC发生中的作用。结果显示RNF43 p.G659fs通过不依赖于WNT通路的方式促进CRC的发生,RNF43_p.G659f可以促进PI3K/AKT通路的活化,PI3K抑制剂可以有效缓解该基因突变导致的CRC的发生。这一研究为基于基因突变的CRC发生的机制,以及潜在的新型治疗方法的开发提供了重要的科学依据。(@Zhonghua)
RNF43 G659fs is an oncogenic colorectal cancer mutation and sensitizes tumor cells to PI3K/mTOR inhibition
2022-06-08, doi:10.1038/s41467-022-30794-7

Science子刊:ATR介导的CD47及PD-L1上调促进放疗后的结直肠癌免疫逃逸

Science Immunology [IF:30.63]
① 辐照后的结直肠癌细胞利用ATR介导的DNA修复信号通路,上调CD47及PD-L1,以抑制抗原呈递细胞的吞噬,从而限制TAA的交叉呈递及先天性免疫激活;② 在多种人实体肿瘤中观察到放疗后的CD47及PD-L1上调;③ 放疗+SIRPα抗体+PD-1抗体可驱动有效的TAA交叉呈递,促进TAA特异性CD8+ T细胞激活及效应T细胞功能性活化,增加T细胞的克隆多样性;④ 在3种结直肠癌小鼠模型中,放疗+SIRPα抗体+PD-1抗体可促进辐照处及远位肿瘤的完全应答,并延长生存期。
【主编推荐语】结直肠癌放疗可激活很对肿瘤相关抗原(TAA)的适应性免疫应答,但放疗后的免疫逃逸机制尚未明确。Science Immunology上发表的一项最新研究发现,发现ATR介导的CD47及PD-L1表达上调抑制了抗肿瘤免疫应答,放疗联合SIRPα抗体及PD-1抗体则可增强抗肿瘤,以促进放疗部位及远位的肿瘤应答,从而延长结直肠癌小鼠的生存期。(@aluba)
ATR-mediated CD47 and PD-L1 up-regulation restricts radiotherapy-induced immune priming and abscopal responses in colorectal cancer
2022-06-10, doi:10.1126/sciimmunol.abl9330

EMT降低胞外囊泡miR-200的水平促进结肠癌成纤维异质性发生

Journal of Extracellular Vesicles [IF:17.337]
① 结肠癌(CRC)中肿瘤相关成纤维细胞(CAF)的水平与恶性和预后相关;② CRC表现不同的上皮间质转换(EMT)表型;③ 体内和体外实验均显示,上皮样CRC分泌的胞外囊泡(EV)具有高的miR-200水平,该miRNA可通过EV进入CAF,抑制ZEB1的表达进而抑制TGF-β驱动的CAF分化,而间质样CRC的EV miR-200水平较低,不具有抑制CAF分化的能力;④ TCGA数据分析显示,miR-200与人CRC中CAF标志物呈负相关,可用来预测CRC中CAF情况和CRC预后。
【主编推荐语】结直肠癌(CRC)是世界第三大常见恶性肿瘤,在结直肠癌等实体瘤中,超过90%的死亡是由于癌症的转移导致的。目前公认的CRC分型为CMS1-4,其中CMS4的预后最差,与肿瘤的转移和化疗耐药性有关。但是,从突变负担、基因拷贝数变化以及CpG甲基化水平而言,CMS4与其他几种分型没有显著区别。而主要的区别在于CMS4型具有间质细胞或间充质细胞基因表达特征。间质细胞的主要特征是具有成纤维细胞,而这些细胞可以分泌多种生长因子、细胞因子、趋化因子、酶以及胞外基质蛋白,这些成纤维细胞与肿瘤的恶性有显著的关系,但是肿瘤中成纤维细胞形成的机制尚不明确。近期一篇发表在Journal of Extracellular Vesicles的研究报道了一种CRC成纤维细胞异质性发生的新机制。他们发现上皮间质转换(EMT)导致胞外囊泡(EV)miR-200降低,消除了对其对TGF-β的抑制作用,从而导致成纤维细胞的分化。该研究为预后基质生物标志物的开发提供了重要的科学依据。(@Zhonghua)
Epithelial to mesenchymal transition influences fibroblast phenotype in colorectal cancer by altering miR-200 levels in extracellular vesicles
2022-05-20, doi:10.1002/jev2.12226

国内团队:环指蛋白138或能调控结直肠癌的发生和发展

Signal Transduction and Targeted Therapy [IF:38.104]
① 通过RNF138敲除细胞模型筛选出NF-κB抑制剂SC75741,可显著抑制RNF138低表达伴NF-κB活化的CRC细胞增殖;② 利用RNF138敲除小鼠建立肠炎和炎性肠癌模型,小鼠死亡率、肿瘤数量和大小显著高于对照组,且致炎剂单独处理即可诱导RNF138敲除小鼠出现癌前病变;③ RNF138结合核转录因子κB诱导激酶和IκB激酶β结合蛋白(NIBP),可抑制其核质穿梭从而负向调控NF-κB信号;④ 机制上,RNF138通过NIBP抑制NF-κB信号并不依赖于泛素连接酶活性。
【主编推荐语】结直肠癌(CRC)是发生于结直肠内的恶性肿瘤,往往源于持续的炎症反应,治疗不及时会发生远处的转移,缩短患者的正常生存周期。研究发现,环指蛋白138(RNF138)的缺失会促进肠炎到肠癌的转换及进展,但其相关机制仍需探究。近日,中国医学科学院赵宏、宋伟、刘长征及团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表最新研究,通过细胞、动物实验、转录组和多种生化实验,发现RNF138缺失时NF-κB信号转导会被异常激活,机制上,RNF138通过NIBP抑制NF-κB信号并不依赖于泛素连接酶活性。总之,该研究为未来CRC治疗中靶向NF-κB信号通路提供了新策略。(@九卿臣)
RING finger 138 deregulation distorts NF-кB signaling and facilities colitis switch to aggressive malignancy
2022-06-13, doi:10.1038/s41392-022-00985-1
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