第2169期：国内团队18分综述：详解新冠患者的菌群变化
本期话题：新冠肺炎，新冠后遗症，IBD，Treg，菌群-免疫互作，特应性皮炎
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05月10日

国人团队：新冠患者菌群的改变与干预 （综述）

Signal Transduction and Targeted Therapy [IF:18.187]
① 新冠患者会出现胃肠道症状如腹泻、恶心或呕吐，并且呼吸道、胃肠道是人类菌群的主要栖息地，也是新冠病毒感染的靶器官；② 菌群的改变与新冠疾病易感性及其后遗症相关；③ 菌群代谢物或成分如脱氨基酪氨酸、短链脂肪酸等，通过不同机制调节宿主应对新冠病毒感染的免疫反应；④ 靶向菌群的新冠疗法包括粪菌移植、益生菌、益生元、菌群代谢物和工程菌等；⑤ 未来需要额外的临床数据评估菌群疗法的安全性和有效性。
【主编推荐语】浙江大学张龙团队和苏州大学周芳芳团队合作研究成果。目前，新冠（COVID-19）仍在全球肆虐传播。本综述主要探究了新冠病毒（SARS-CoV-2）感染后，菌群及其代谢物对机体免疫系统的调动和调节机制，并就此进一步探讨了干预该病毒可能的菌群疗法。（@Bingbing）
Alterations in microbiota of patients with COVID-19: potential mechanisms and therapeutic interventions
2022-04-29, doi:10.1038/s41392-022-00986-0
新冠 肠道菌群 呼吸道菌群 肠-肺轴 Bin Wang Lei Zhang Fangfang Zhou Long Zhang
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新冠病毒Omicron株在肠道类器官中的复制效力降低

Gastroenterology [IF:22.682]
① 上皮细胞排布在IPSC衍生的肠道类器官的表面，并稳定表达新冠病毒受体（ACE2）及促进新冠病毒进入细胞的酶（TMPRSS2）；② 相比于新冠病毒原始毒株（Wuhan株），Delta变异株在肠道类器官中的复制效力增强了4-6倍，而Omicron变异株的复制效力显著降低，在肠道上皮细胞系（Caco-2）中也有类似现象；③ Wuhan株及Delta变异株感染后的细胞死亡标志物上调，且可诱导多种细胞因子产生，而Omicron变异株感染后无法导致细胞死亡及炎症应答。
【主编推荐语】iPSC衍生的肠道类器官表达多种类型的肠道细胞，包括上皮细胞、杯状细胞、潘氏细胞、肠内分泌细胞等。Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，发现相比于新冠病毒原始毒株及Delta变异株，Omicron变异株在肠道类器官中的复制能力显著降低，且无法诱导细胞死亡及炎症应答。（@aluba）
Reduced replication efficacy of SARS-CoV-2 Omicron variant in “mini-gut” organoids
2022-04-28, doi:10.1053/j.gastro.2022.04.043
新冠病毒 新冠病毒Omicron株 研究论文 基础研究 类器官 Kei Miyakawa Hidenori Akutsu Akihide Ryo
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IBD患者的新冠后遗症

Gastroenterology [IF:22.682]
① 纳入46名确诊新冠肺炎的IBD患者，感染后94-257天进行内镜检查，并分析肠道中的新冠病毒抗原持留；② 在其中32名患者中，肠道粘膜仍可检测到新冠病毒的RNA表达，在其中24名患者中，肠道上皮仍可检测到新冠病毒的核衣壳蛋白，但无法从肠道组织中培养出新冠病毒；③ 患者的粪便中无法检测到新冠病毒抗原的表达；④ 新冠病毒抗原在肠道中的持留与新冠肺炎的严重程度、免疫抑制治疗及肠道炎症无关；⑤ 大多新冠病毒抗原持留的患者报告了后遗症。
【主编推荐语】Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，招募了46名确诊新冠肺炎的IBD患者，在感染后约7个月发现，大多数患者的肠道中仍可检测到新冠病毒抗原的表达，但无法从肠道组织中培养出新冠病毒，提示新冠病毒未完全被清除。另外，新冠病毒抗原持留可能与新冠后遗症相关。（@aluba）
Post-acute COVID-19 is characterized by gut viral antigen persistence in inflammatory bowel diseases
2022-05-01, doi:10.1053/j.gastro.2022.04.037
新冠肺炎 新冠后遗症 IBD 研究论文 队列研究 新冠病毒 Andreas Zollner Robert Koch Timon E Adolph Herbert Tilg
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Lancet子刊发表专家共识：如何管理IBD患者的生活方式

Lancet Gastroenterology & Hepatology [IF:18.486]
① 吸烟增加克罗恩病风险，戒烟增加溃疡性结肠炎风险，应鼓励年轻人不吸烟以降低IBD风险；② 医生应关注患者的焦虑、抑郁及心里社会压力，有心理健康问题的患者应找相关专业医生就诊；③ 应基于症状改善及炎症缓解对开始排除饮食的患者进行监测，并关注其营养缺陷；④ 饮酒对疾病活动度无影响，但过度饮酒对其它健康解决有不良影响；⑤ 无证据表明体育运动与患者的不良结局相关；⑥ 患者应避免长期或频繁使用高剂量的非甾体类抗炎药。
【主编推荐语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表了国际IBD研究组织的最新共识声明，针对IBD患者的生活方式管理，在吸烟、电子烟、大麻使用、心理健康、饮食、饮酒、营养、体育运动、非甾体类抗炎药使用、避孕等方面提出了多点建议。（@aluba）
Lifestyle, behaviour, and environmental modification for the management of patients with inflammatory bowel diseases: an International Organization for Study of Inflammatory Bowel Diseases consensus
2022-04-26, doi:10.1016/S2468-1253(22)00021-8
IBD 其他 生活方式 Ashwin N Ananthakrishnan
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Science子刊：肠道特有的调节型T细胞——Zbtbt20 Treg细胞

Science Immunology [IF:17.727]
① 鉴定到一类Zbtb20+T细胞亚群，其中一半为FoxP3+的Treg细胞；② Zbtb20+Treg在表型和遗传上与传统Treg不同，表现为组成型表达IL-10，初级激活时产生高水平细胞因子；③ Zbtb20+Treg在肠道中富集并在结肠炎时扩增，该类群细胞缺失导致肠屏障受损，使小鼠对结肠炎易感；④ 特异性移植Zbtb20+Treg可保护Zbtb20敲除鼠免受结肠炎损伤和死亡；⑤ Zbtb20表达于未成熟胸腺细胞中，提示Zbtb20+Treg是胸腺细胞直接发育，而非外周传统T细胞激活分化而来。
【主编推荐语】BTB- ZF是一类有49个成员的转录因子，该家族转录因子N端具有蛋白-蛋白互作结构域，C端有Zn指DNA结合结构域。目前研究显示，该家族蛋白均参与调控不同免疫细胞的分化，提示BTB- ZF可以用于发现和鉴定不同的免疫细胞类群。近期一篇发表在Science子刊Science Immuology上的研究工作发现，BTB- ZF成员之一Zbtbt20，主要在一类表达FoxP3的调节T（Treg）细胞中表达，Zbtbt20和FoxP3阳性的Treg细胞与传统的Treg细胞不同，该类型Treg细胞组成型表达IL-10，初级激活时会产生高水平的细胞因子；该类型Treg细胞且主要存在于肠道中，参与肠道的炎症调控，而该类群细胞的缺失会导致肠道炎症易感。这些研究结果揭示了一种新的调控肠道稳态的Treg细胞类群，对肠道免疫的研究提供了重要的科学证据。（@Zhonghua）
Zbtb20 identifies and controls a thymus-derived population of regulatory T cells that play a role in intestinal homeostasis
2022-05-06, doi:10.1126/sciimmunol.abf3717
延伸阅读： 【Medical Xpress】
Zbtb20 Treg 组成行表达IL-10 肠道富集 胸腺淋巴细胞 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 动物 结肠炎 Agata K Krzyzanowska Derek B Sant'Angelo
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Nature子刊：通过iSNP揭示UC病理机制

Nature Communications [IF:14.919]
① 构建综合单核苷酸多态性网络平台(iSNP)的工作流程，分析非编码SNP影响信号调控网络和UC的机制；② 基于378例UC患者的SNP，绘制SNP参与影响蛋白-蛋白、miRNA-mRNA和转录因子结合等信号网络调控图谱；③ 通过分析将患者特异性网络分成四个不同的簇，各个簇分别由PRKCB、HLA、SNAI1/CEBPB/PTPN1和VEGFA/XPO5/POLH所驱动；④ 钙稳态，伤口愈合和细胞运动是UC发病的关键过程；⑤ 利用独立的队列转录组数据和互补验证方法确认了上述结果的准确性。
【主编推荐语】UC是一类涉及遗传因素、环境因素等的多因素复杂性疾病，其病理机制仍不清楚。近年来人们通过全基因组关联分析发现很多与疾病相关的基因单核苷酸多态性位点（SNP），其中大约10%的SNP位于基因编码区，而大部分SNP则位于非编码区，对于这些非编码区的SNP影响疾病发生的机制大部分均不清楚。近期一篇发表在Nature子刊，Nature Communications上的研究工作，通过基于非编码SNP的两种潜在调控基因表达的机制：miRNA位点和转录因子结合位点为研究对象，构建了综合单核苷酸多态性网络平台（iSNP），对UC信号通路发生变化通路网络进行系统分析，从而可以将UC患者分为不同的驱动簇，确定了钙离子稳态、伤口愈合和细胞运动是UC发病的关键过程。（@Zhonghua）
A systems genomics approach to uncover patient-specific pathogenic pathways and proteins in ulcerative colitis
2022-04-28, doi:10.1038/s41467-022-29998-8
延伸阅读： 【Medical Xpress】
病理机制 非编码SNP iSNP平台 综合信号通路分析 UC关键信号通路 UC 研究论文 基础研究 医学研究 人群队列数据分析 人 Johanne Brooks-Warburton Dezso Modos Padhmanand Sudhakar Simon R Carding Tamas Korcsmaros
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菌群促进肠道NK及Th1细胞的骨归巢，以抑制黑色素瘤骨转移

Journal of Clinical Investigation [IF:14.808]
① 在黑色素瘤小鼠模型中，广谱抗生素处理可减少骨髓中的免疫细胞，以促进骨内的肿瘤生长，并加速骨质溶解；② 抗生素可抑制黑色素瘤诱导的肠道NK细胞及Th1细胞的扩增，及其从肠道向骨内肿瘤部位的迁移；③ S1PR1及S1PR5介导了NK细胞及Th1细胞从小肠迁出，CXCR3及CXCL9介导了NK细胞及Th1细胞进入骨髓；④ 使用S1PR1拮抗剂处理、敲除CXCR3或使用CXCL9抗体处理，均可抑制骨髓NK细胞及Th1细胞的扩增，并促进骨内肿瘤生长及骨质溶解。
【主编推荐语】黑色素瘤常发生骨转移。Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究结果，在黑色素瘤小鼠模型中发现，肠道NK细胞及Th1细胞向黑色素瘤骨转移部位的归巢依赖于肠道菌群的存在，而抗生素处理可抑制肠道NK细胞及Th1细胞的骨归巢并促进肿瘤的骨内生长，提示使用抗生素可能对黑色素瘤患者产生不利的临床结果。（@aluba）
The microbiome restrains melanoma bone growth by promoting intestinal NK and Th1 cells homing to bone
2022-05-03, doi:10.1172/JCI157340
菌群-免疫互作 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 黑色素瘤 抗肿瘤免疫 NK细胞 Th1细胞 黑色素瘤骨转移 肠-骨轴 Subhashis Pal Roberto Pacifici
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IFN-γ+ 细胞毒性CD4+ T细胞促进小鼠结肠炎

Cellular and Molecular Immunology [IF:11.53]
① 在IL-23+食用色素诱导的结肠炎小鼠的肠道中，鉴定出一群IFN-γ+ CD4+ T细胞；② 食用色素处理促进CD4+ T细胞的快速活化，并导致肠道上皮细胞大量凋亡，去除CD4+ T细胞或阻断IFN-γ可抑制上述表型；③ 在体外，结肠炎小鼠的肠道CD4+ T细胞直接促进肠道上皮细胞及肠道类器官的凋亡；④ CD4+ T细胞介导的细胞毒性是接触依赖性的，需要FasL参与，后者促进caspase依赖性细胞死亡；⑤ 敲除或阻断IFN-γ减少肠道上皮细胞死亡，以抑制小鼠结肠炎发展。
【主编推荐语】Cellular and Molecular Immunology上发表的一项最新研究结果，在IL-23+食用色素红色40号诱导的结肠炎小鼠模型中发现，肠道中存在一群IFN-γ+ 细胞毒性CD4+ T细胞，可通过FasL依赖性方式诱导肠道上皮细胞的凋亡，从而促进结肠炎发展。该研究结果提示，靶向IFN-γ+ CD4+ T细胞或可作为结肠炎治疗的新策略。（@aluba）
IFN-γ+ cytotoxic CD4+ T lymphocytes are involved in the pathogenesis of colitis induced by IL-23 and the food colorant Red 40
2022-04-25, doi:10.1038/s41423-022-00864-3
细胞毒性CD4+ T细胞 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） IFN-γ CD4+ T细胞 IFN-γ+ CD4+ T细胞 结肠炎 Lili Chen Zhengxiang He Sergio A Lira
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特应性皮炎儿童的肠道菌群发育失调

Gut Microbes [IF:10.245]
① 收集6-36月龄儿童的346份粪便样本，其中112份来自非AD儿童、110份来自轻度AD儿童、124份来自中重度AD儿童；② AD组儿童和非AD组儿童的肠道菌群均随年龄增长而成熟，但AD组儿童的肠道菌群发育紊乱；③ AD组儿童的短链脂肪酸产生菌定殖紊乱，导致短链脂肪酸产生异常和IgE水平升高；④ AD小鼠缺乏丁酸盐，且GPR109A及PPAR-γ基因表达下调；⑤ 丁酸盐缺失可降低肠道上皮细胞的耗氧率，释放出的氧气可进入肠道，并扰乱肠道菌群。
【主编推荐语】Gut Microbes上发表的一项队列研究结果，对比了特应性皮炎（AD）儿童与健康儿童在6-36月龄期间的肠道菌群发育，发现AD儿童的肠道菌群发育紊乱，表现为短链脂肪酸产生菌的失调。在AD小鼠模型中，可观察到丁酸盐的缺乏，导致肠道上皮细胞耗氧量降低，而进入肠道的氧气可扰乱肠道菌群。（@aluba）
Disordered development of gut microbiome interferes with the establishment of the gut ecosystem during early childhood with atopic dermatitis
2022-04-29, doi:10.1080/19490976.2022.2068366
肠道菌群发育 特应性皮炎 研究论文 队列研究 Min-Jung Lee Bong-Soo Kim Soo-Jong Hong
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