Nature:硬币的两面——化疗药物诱导的癌细胞死亡可能反过来导致耐药

Nature [IF:69.504]
① 结直肠癌患者来源的肿瘤类器官中,化疗药5-氟尿嘧啶(5-FU)可诱导部分肿瘤细胞死亡,但也激活临近细胞的mTORC1,导致类器官对5-FU耐药;② 机制上,肿瘤细胞死亡后向周围环境释放ATP,作用于临近细胞的嘌呤受体P2X4进而激活mTOR;③ 5-FU诱导细胞死亡后释放活性氧,通过DNA损伤促进临近细胞凋亡,而临近细胞依靠激活的mTOR信号抵抗该过程,清除活性氧可避免mTOR的激活;④ 抑制P2X4受体或mTOR可增强5-FU对肿瘤类器官皮下移植瘤的杀伤作用。
【主编推荐语】结直肠癌(CRC)是世界第三大常见癌症,尽管近年来关于CRC的诊断和治疗已有不少进展,但依然没有解决晚期CRC对常见化疗药物的耐药问题。作为一种实体瘤,CRC表现出细胞死亡和增殖之间的动态平衡。有证据表明,癌细胞死亡增强可能会促进肿瘤微环境启动支持肿瘤生长的组织修复程序,但具体机制尚不明确。德国Georg-Speyer-Haus肿瘤生物学和实验治疗研究所Florian R. Greten团队近日在Nature发表研究文章,发现癌细胞被化疗药物杀死后,通过旁分泌方式释放ATP,经由嘌呤受体P2X4激活临近细胞的mTOR通路,诱导化疗耐药和维持肿瘤的完整性。该研究揭示了死亡的肿瘤细胞通过细胞间交流帮助临近细胞在促凋亡治疗中存活的新机制,为靶向mTOR或P2X4药物与现有化疗药物联合治疗肿瘤提供了基础。(@芥末)
Colon tumour cell death causes mTOR dependence by paracrine P2X4 stimulation
2022-11-16, doi:10.1038/s41586-022-05426-1

氨基酸感知通路调节结直肠癌的进展及耐药

Gastroenterology [IF:33.883]
① 膳食蛋白质限制可抑制小鼠结肠癌;② 结直肠癌患者的Depdc5表达降低并与较短的总生存期相关, 敲除Depdc5(使氨基酸感知失调)导致结直肠癌细胞系的mTORC1持续活化;③ 抑制肠道上皮细胞特异性氨基酸感知可抑制小鼠结肠癌,敲除Depdc5可促进小鼠的结肠癌生长;④ 敲除Depdc5可激活mTORC1,导致结直肠癌细胞系的化疗耐药;⑤ 氨基酸限制条件下,Depdc5缺失驱动的mTORC1激活导致合成致死;⑥ 限制氨基酸使Depdc5缺失的结直肠癌细胞重新对化疗敏感。
【主编推荐语】mTORC1可促进肿瘤生长并抑制治疗应答,生长因子信号是主要的mTORC1激活机制,氨基酸也可通过GATOR的氨基酸感知激活mTORC1。Gastroenterology上发表的一项最新研究结果,发现氨基酸感知通路失调可驱动mTORC1活化,促进结直肠癌的发生发展,并导致结直肠癌的化疗耐药。对于氨基酸感知通路失调的结直肠癌细胞,限制氨基酸可导致合成致死。该研究结果提示,限制膳食蛋白质摄入或有助于结直肠癌的治疗。(@aluba)
Dysregulated amino acid sensing drives colorectal cancer growth and metabolic reprogramming leading to chemoresistance
2022-11-18, doi:10.1053/j.gastro.2022.11.014

N-糖基化调节结直肠癌IFN-γ抗性,及其对免疫疗法的影响

Gastroenterology [IF:33.883]
① 肠上皮细胞IFN-γ受体(IFNγR)缺失可增强小鼠自发性和结肠炎相关结肠肿瘤的发生,肿瘤细胞IFNγRα表达缺失可预示CRC患者的不良预后;② 在人CRC细胞中,N-糖基化通过蛋白酶体依赖性的降解降低蛋白稳定性,从而抑制IFNγRα的表达;③ N-乙酰葡糖氨转移酶III(MGAT3)表达下调与所有IFN-γ抗性细胞中IFN-γ抗性相关,并与CRC组织中IFNγRα的低表达高度相关;④ 增加MGAT3的表达可增加N-糖基化、IFNγRα蛋白稳定性及其信号传导。
【主编推荐语】晚期结直肠癌 (CRC) 常发生高频率的原发性免疫逃避,且对免疫疗法具有抵抗力;IFN-γ在CRC免疫监视中具有重要作用,然而目前尚不清楚肿瘤细胞中获得性IFN-γ抗性是否促进肿瘤生长及其促进机制。近日,发表在Gastroenterology上的这篇文章,发现肿瘤相关N-糖基化的变化使IFNγRα不稳定,导致CRC中的IFN-γ抗性;尤其是通过反式视黄酸(ATRA)治疗增加MGAT3的表达,可重建IFN-γ的敏感性,为免疫抗性CRC的治疗提供了新前景。(@圆圈儿)
N-glycosylation regulates intrinsic IFN-γ resistance in colorectal cancer: implications for immunotherapy
2022-11-16, doi:10.1053/j.gastro.2022.11.018

国内团队:环状RNA circQSOX1或可促进大肠癌对免疫治疗耐药

Drug Resistance Updates [IF:22.841]
① 临床样本表明,环状RNA circQSOX1在结直肠癌(CRC)组织中高表达,且与患者不良预后相关;② CRC细胞内,METTL3催化circQSOX1的m6A甲基化并使之稳定,随后与miR-326/miR-330-5p相互作用,促进PGAM1(磷酸甘油酸变位酶1)表达,提高CRC细胞糖酵解活性,从而在体内外促进CRC细胞的增殖;③ 过度糖酵解增加微环境中乳酸含量,促进CRC中Treg细胞浸润;④ 敲除circQSOX1可减少皮下移植瘤中Treg细胞浸润,抑制肿瘤生长,增强抗CTLA-4治疗的效果。
【主编推荐语】调节性T细胞高表达细胞毒性T淋巴细胞关蛋白4(CTLA-4),抑制免疫反应,促进肿瘤的免疫逃逸。环状RNA通过多种机制参与结直肠癌(CRC)发生发展,是新型的CRC诊断标志物和治疗靶点。海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)高显华、海军军医大学第三附属医院(上海东方肝胆医院)Yangyang Zhan、Leilei Bao及其团队近日在Drug Resistance Updates发表最新研究文章,发现m6A修饰的环状RNAcircQSOX1通过miR-326/miR-330-5p/PGAM1轴激活CRC细胞的糖酵解过程,促进Treg细胞介导的结直肠癌抗CTLA -4治疗耐药。(@芥末)
N6-methyladenosine-modified circular RNA QSOX1 promotes colorectal cancer resistance to anti-CTLA-4 therapy through induction of intratumoral regulatory T cells
2022-10-21, doi:10.1016/j.drup.2022.100886

Nature子刊:中性粒细胞与CD8+ T细胞的肿瘤内互作与结直肠癌的不良预后相关

Nature Communications [IF:17.694]
① 在部分非转移性结直肠癌患者中,可观察到CD15高表达中性粒细胞的肿瘤浸润;② 结直肠癌患者的肿瘤浸润CD8+ T细胞可分为CD39或GZMK高表达两个亚群,高表达GZMK的CD8+ 效应记忆T细胞与较差的临床结局相关;③ 机制上,基质细胞衍生因子-1(CXCL12/SDF-1)促进中性粒细胞的肿瘤内滞留,增加其与CD8+ T细胞的互作,导致CD8+ T细胞产生高水平的GZMK;④ 肿瘤浸润CD8+ 效应记忆T细胞表达的GZMK可降低肠道上皮的E-cadherin表达,从而促进肿瘤进展。
【主编推荐语】CD8+ T细胞是包括结直肠癌在内的实体瘤的主要预后因素,但其与其它免疫细胞的互作如何影响临床结局尚未明确。Nature Communications上发表的一项最新研究结果,发现肿瘤浸润的CD15高表达中性粒细胞可与CD8+ 效应记忆T细胞互作,促进后者表达颗粒酶K(GZMK),从而降低肠道上皮的E-cadherin表达,最终促进肿瘤进展。在结直肠癌患者中,高表达GZMK的CD8+ 效应记忆T细胞与较差的预后相关。(@aluba)
GZMKhigh CD8+ T effector memory cells are associated with CD15high neutrophil abundance in non-metastatic colorectal tumors and predict poor clinical outcome
2022-11-08, doi:10.1038/s41467-022-34467-3

Nature Reviews:肺部和胃肠系统的神经内分泌肿瘤(综述)

Nature Reviews Clinical Oncology [IF:65.011]
① 神经内分泌肿瘤可分为神经内分泌瘤(NETs)和神经内分泌癌(NECs),其区别在于增殖速率明显不同;② 缓慢生长的NETs在不同的起源部位具有共同的关键生物学特征;③ NECs是侵略性的癌症,其中肿瘤抑制基因TP53、RB1失活;④ 跨起源的NECs可根据重叠的关键转录因子集进行亚型分类;⑤ 虽然NETs和NECs具有基本的生物学相似性,但都具有特异性特点,包括反映其起源器官的突变谱;⑥ 进一步了解不同器官NENs的差异和共性可促进神经内分泌肿瘤的治疗。
【主编推荐语】神经内分泌肿瘤 (NENs) 几乎可在任何器官中发生,这些肿瘤被认为主要来源于遍布全身的神经内分泌前体细胞,也可以通过器官特异性上皮细胞类型的神经内分泌转分化产生。因此,NENs虽然存在一些器官特异性差异,但具有关键基因组、表型特征的肿瘤类型。为其中几种疾病实体建立具有代表性的临床前模型以及对人类肿瘤标本的分析,可为了解生物学关键方面以及治疗提供了重要见解。近日,发表在Nature Reviews Clinical Oncology这篇综述,从临床和生物学角度全面概述了目前对胃肠道系统和肺部NENs的理解,强调更好地了解不同器官中出现的NENs的共性和差异可更有效地为临床研究提供信息,以确定治疗目标并最终优化患者治疗。(@圆圈儿)
Neuroendocrine neoplasms of the lung and gastrointestinal system: convergent biology and a path to better therapies
2022-10-28, doi:10.1038/s41571-022-00696-0
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