第2204期：饮食中缺乏维生素B12，当心伤肠道促感染
本期话题：抗感染，维生素B12，ILC3，Foxp3，肠-皮肤轴，益生菌，菌群代谢物，小肠，克罗恩病，Hp根除
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06月14日

维生素B12调节小鼠回肠上皮细胞和菌群功能抵抗沙门氏菌感染

Journal of Experimental Medicine [IF:17.579]
① 利用多组学法，阐明回肠上皮细胞（iECs）和肠道菌群对维生素B12（VB12）缺乏的反应；② VB12缺乏会破坏iECs转录和代谢稳态，减少鼠伤寒沙门氏菌（STm）感染期间iECs线粒体呼吸和肉碱穿梭；③ VB12缺乏会改变肠道菌群和代谢物，降低短链脂肪酸（SCFAs）和参与激活iECs中线粒体β-氧化代谢物的水平；④ 链霉素去除产SCFAs菌，VB12对STm感染的保护作用降低；⑤ iECs线粒体功能受损会降低细胞利用氧气能力，导致VB12缺乏小鼠中好氧性STm激增。
【主编推荐语】维生素B12，又称为钴胺素，是一种基本的维生素，只能依靠进食获取，对于促进宿主细胞发育和成熟、增强体力和记忆具有重要意义。缺乏VB12与各种疾病有关，但目前对疾病进展的潜在机制知之甚少。近日，研究人员在Journal of Experimental Medicine发表最新研究，发现VB12缺乏会影响小鼠肠道菌群多样性，降低肠道中短链脂肪酸和参与激活肠上皮细胞中线粒体β-氧化代谢物的水平，引起线粒体功能受损，进而导致小鼠肠道中好氧性沙门氏菌丰度激增。总之，该研究为未来补充VB12调节宿主肠上皮细胞和肠道菌群功能抵抗沙门氏菌感染提供了新见解。（@九卿臣）
Vitamin B12 coordinates ileal epithelial cell and microbiota functions to resist Salmonella infection in mice
2022-06-08, doi:10.1084/jem.20220057
维生素B12 沙门氏菌感染 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 肠道菌群和代谢物 Mansour Mohamadzadeh Yong Ge
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Nature子刊：ILC3焦亡是宿主对沙门氏菌感染的一种防御机制

Nature Microbiology [IF:30.964]
① 鼠伤寒沙门氏菌利用ILC3产生的IL-22促进其在小鼠中的感染；② 鼠伤寒沙门氏菌通过激活抗原提呈细胞(APCs)中的TLR5-MyD88-IL-23信号通路分泌鞭毛蛋白，选择性地促进ILC3（而非T细胞）产生IL-22；③ 小鼠缺失ILC3（而非T细胞）可以更好地控制鼠伤寒沙门氏菌感染；④ 沙门氏菌可以直接入侵ILC3，以不依赖鞭毛蛋白的方式引起caspase-1介导的细胞焦亡；⑤ 小鼠Casp1基因缺失促进ILC3存活和IL-22产生，并促进鼠伤寒沙门氏菌的感染。
【主编推荐语】ILC3产生IL-22，与肠道中其他细胞协同作用，增强宿主对细菌感染的免疫抵抗。鼠伤寒沙门菌（S.typhurium）感染可引起人类食源性肠炎，ILC3s在其中的作用尚不明确。Nature Microbiology近期发表的文章，发现鼠伤寒沙门菌可利用ILC3产生的IL-22促进其在小鼠中的感染，同时鼠伤寒沙门菌直接感染ILC3导致细胞焦亡，也是宿主对沙门氏菌感染的一种防御机制。（@章台柳）
Group 3 innate lymphoid cell pyroptosis represents a host defence mechanism against Salmonella infection
2022-06-06, doi:10.1038/s41564-022-01142-8
沙门氏菌感染 ILC3 细胞焦亡 Lifeng Xiong Liang Zhou
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Cell子刊：Foxp3在菌群诱导的pTreg中的作用

Immunity [IF:43.474]
① 开发一个用于对外周诱导Treg细胞（pTreg）进行遗传示踪的方法，研究新分化的pTreg的转录特征，以及Foxp3在这些细胞中的作用；② 发现pTreg转录程序的诱导不依赖于Foxp3，且菌群诱导的pTreg的谱系定型也不需要Foxp3；③ 缺乏功能性Foxp3蛋白的pTreg样细胞具有Th17细胞的转录特征，不能抑制结肠炎和肠道肥大细胞增多，但同时仍有Treg的部分功能，可抑制结肠CD4和CD8 T细胞扩增。
【主编推荐语】表达Foxp3的调节性T细胞（Treg）有两个来源：在胸腺细胞和成熟CD4 T细胞中诱导Foxp3表达而产生的胸腺Treg（tTreg）和外周Treg（pTreg）。二者发挥不同的作用，其中，tTreg抑制自身免疫反应，pTreg则增强对食物和共生菌群的耐受性。然而，Foxp3在pTreg中的作用及其支持pTreg分化的机制，还有很多未知。Immunity发表的一项最新研究，通过遗传示踪方法鉴定出由菌群诱导的pTreg，并揭示了这些pTreg的Foxp3依赖性和非依赖性的特征。该研究认为，pTreg与“稳态”Th17在分化发育和功能上密切相关，与其说Foxp3定义了具有促炎和抗炎功能的细胞分化中的一个分支点，不如说Foxp3和其上游的耐受性信号各自赋予了pTreg功能的不同方面。（@mildbreeze）
Genetic tracing reveals transcription factor Foxp3-dependent and Foxp3-independent functionality of peripherally induced Treg cells
2022-06-13, doi:10.1016/j.immuni.2022.05.010
调节性T细胞 FOXP3 谱系示踪 菌群 Alexander Y Rudensky Joris van der Veeken
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Cell子刊：肠道炎症改变对皮肤共生菌的免疫反应

Cell Reports [IF:9.995]
① 在小鼠中，急性结肠炎（而非急性全身炎症）可削弱已建立的对皮肤共生菌表皮葡萄球菌（S.e.）的免疫耐受，降低皮肤中的S.e.特异性调节性T细胞（Treg）应答，增加皮肤的中性粒细胞浸润；② 这伴随着肠道中的S.e.增多，以及对S.e.的肠道CD4+ T细胞应答增强，其特点是由Treg向效应T细胞应答转变；③ 结肠炎增加了肠道向皮肤淋巴结的CD4+ T细胞迁移，从而促进皮肤的S.e.免疫应答改变；④ T细胞的IL-1信号介导了结肠炎引起的S.e.特异性Treg减少。
【主编推荐语】肠道与皮肤的免疫之间存在密切关联。Cell Reports发表的这项研究探讨了肠道炎症是否能打破对皮肤共生菌的适应性免疫耐受。（@mildbreeze）
Intestinal inflammation alters the antigen-specific immune response to a skin commensal
2022-05-31, doi:10.1016/j.celrep.2022.110891
肠-皮肤轴 intestinal immunity skin immunity regulatory T cells commensal Inflammation Colitis gut-skin axis S. epidermidis skin microbiome commensal-specific T cells 肠道免疫 皮肤免疫 菌群-免疫互作 Geil R Merana Tiffany C Scharschmidt
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马曦团队：罗伊氏乳杆菌SLZX19-12或帮助抵抗肠道感染

Microbiology spectrum [IF:9.043]
① 从藏猪粪便中分离出1株罗伊氏乳杆菌SLZX19-12，该菌株对常用抗生素敏感，抗应激能力强；② 灌胃低、中、高三种剂量的罗伊氏乳杆菌14天，可增强肠道屏障；③ 感染鼠伤寒沙门氏菌SL1344通过S100A8/S100A9–NF-kB通路、细胞凋亡和病原体转移到小鼠肠外内脏器官，导致小鼠的结肠微生物群紊乱，引起结肠炎症；④ 提前灌胃高剂量罗伊氏乳杆菌的小鼠菌群结构稳定，Alloprevotella丰度增加，内脏器官转移的沙门氏菌较低，炎症较轻，屏障完整性较高。
【主编推荐语】中国农业大学的马曦团队在Microbiology spectrum发表文章，从藏猪粪便中分离出罗伊氏乳杆菌SLZX19-12，该菌株通过增强肠道菌群的稳定性和肠道屏障的完整性、减少炎症，从而抵御结肠的细菌感染。（@章台柳）
Limosilactobacillus reuteri SLZX19-12 Protects the Colon from Infection by Enhancing Stability of the Gut Microbiota and Barrier Integrity and Reducing Inflammation
2022-06-06, doi:10.1128/spectrum.02124-21
结肠感染 罗伊氏乳杆菌SLZX19-12 肠道菌群稳定性 炎症 肠道屏障 Jianmin Wu Xi Ma
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国内团队：吲哚-3-丙酸可治疗脓毒症引起的肠道菌群失调

Microbiology spectrum [IF:9.043]
① 对小鼠盲肠穿刺构建脓毒症模型，发现色氨酸代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）处理可调节健康小鼠肠道菌群组成，阿克曼菌科和双歧杆菌科丰度显著增加；② IPA处理显著降低脓毒症小鼠血清中TNF-α和IL-1β水平，提高存活率，而抗生素处理后其作用消失；③ IPA可显著调节脓毒症小鼠肠道菌群组成，抑制肠杆菌科丰度，且IPA对脓毒症的保护作用可通过粪菌移植转移；④ 除FMT或益生菌外，特定代谢物IPA可作为调节脓毒症引起肠道菌群失调的潜在选择。
【主编推荐语】肠道菌群在脓毒症病理生理学中的作用越来越受到关注，开发针对脓毒症患者肠道菌群有效和安全的疗法很重要。通过补充菌群代谢物可规避对重症患者直接补充益生菌或粪菌移植的安全性问题和可操作性问题。近日，广东省人民医院的陈纯波、邓医宇及团队在Microbiology Spectrum发表最新研究，对小鼠盲肠穿刺构建脓毒症模型，发现吲哚-3-丙酸（IPA）处理可调节脓毒症小鼠肠道菌群组成，降低炎症水平，提高小鼠存活率。总之，该研究为未来靶向肠道菌群的干预脓毒症提供了新思路。（@九卿臣）
Indole-3-Propionic Acid as a Potential Therapeutic Agent for Sepsis-Induced Gut Microbiota Disturbance
2022-06-06, doi:10.1128/spectrum.00125-22
脓毒症 肠道菌群 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） Heng Fang Yiyu Deng Chunbo Chen Miaoxian Fang
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小肠特有的Clec4a4+嗜酸性粒细胞新亚型

PNAS [IF:12.779]
① 按是否表达C型凝集素抑制受体Clec4a4将小肠固有层中的嗜酸性粒细胞分为Clec4a4+和Clec4a4-两个亚群，具不同受体库；② Clec4a4+亚群只存在于小肠，高表达芳香烃受体（AHR），驱动Clec4a4、PD-L1等免疫调节特性和功能基因表达，而Clec4a4-亚群促炎；③ Clec4a4+亚群的分化和丰度受食物中的AHR配体影响，随年龄增长增加，而在炎症中减少；④ 嗜酸性粒细胞中AHR缺失造成Clec4a4+亚群减少，2型先天性淋巴细胞增加，肠道清除寄生虫能力增强。
【主编推荐语】嗜酸性粒细胞是二型免疫中抗寄生虫及与过敏原反应的重要组成。PNAS近期发表的文章，对小肠中的嗜酸性粒细胞进行了分型，依据亚群特性、来源和调节通路研究其生理病理作用，并发现了小肠特有的Clec4a4+嗜酸性粒细胞亚型。（@好雨）
The aryl hydrocarbon receptor instructs the immunomodulatory profile of a subset of Clec4a4+ eosinophils unique to the small intestine
2022-06-02, doi:10.1073/pnas.2204557119
芳烃受体 Clec4a4+嗜酸性粒细胞 研究论文 Wei-Le Wang Jun Kasamatsu Satoru Joshita Marco Colonna
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Lancet：治疗中重度克罗恩病，乌司奴单抗与阿达木单抗疗效有差异吗？

Lancet [IF:202.731]
① 一项多中心随机双盲平行3b期试验，386名对传统疗法不响应/不耐受且未经生物制剂治疗的中度至重度活动性克罗恩病患者分为2组，接受乌司奴单抗或阿达木单抗，干预56周；② 两组中未完成治疗的患者比例分别为15%和24%；③ 两组52周时的临床缓解率无显著差异，分别为65%和61%；④ 安全性数据与此前报道一致，两组中的严重感染发生率分别为2%和3%，无死亡；⑤ 总之，乌司奴单抗和阿达木单抗对该患者群体很有效，且在临床缓解率上无差异。
【主编推荐语】Lancet最新发表的一项3b期临床试验，对比了乌司奴单抗与阿达木单抗用于治疗中度至重度活动性克罗恩病的效果。（@mildbreeze）
Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohn's disease: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-group, phase 3b trial
2022-06-11, doi:10.1016/S0140-6736(22)00688-2
克罗恩病 乌司奴单抗 阿达木单抗 随机平行双盲试验 Bruce E Sands
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幽门螺杆菌根除治疗：沃诺拉赞优于质子泵抑制剂

Gastroenterology [IF:33.883]
① 1046名幽门螺杆菌感染患者1:1:1分组，分别接受沃诺拉赞双联治疗（阿莫西林）、沃诺拉赞或兰索拉唑三联治疗（阿莫西林、克拉霉素），持续14天；② 对于非耐药性感染，沃诺拉赞三联治疗、沃诺拉赞双联治疗的根除率分别为84.7%及78.5%，非劣于兰索拉唑三联治疗的78.8%；③ 对于克拉霉素耐药性感染，沃诺拉赞三联治疗、沃诺拉赞双联治疗的根除率分别为65.8%及69.6%，均显著优于兰索拉唑三联治疗的31.9%；④ 各组的不良事件发生率无显著差异。
【主编推荐语】Gastroenterology上发表的一项3期临床试验结果，在1046名幽门螺杆菌感染患者中进行14天的治疗，相比于兰索拉唑三联治疗，沃诺拉赞双联治疗或三联治疗后，对于非耐药性感染的根除率显示出非劣的效果，而对于克拉霉素耐药性感染及所有患者的根除率显示出优效的效果。（@aluba）
Vonoprazan Triple and Dual Therapy for Helicobacter pylori Infection in the US and Europe: Randomized Clinical Trial
2022-06-06, doi:10.1053/j.gastro.2022.05.055
幽门螺杆菌根除治疗 研究论文 医学研究 3期临床试验 沃诺拉赞 幽门螺杆菌感染 William D Chey
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