第2421期：《自然·综述》年度回顾：2022年IBD药物临床研究重大进展
本期话题：IBD，药物研发，抗生素，标志物，中医药，Akk菌，疫苗，肠道免疫，炎症性疾病
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01月17日

Nature Reviews：IBD治疗药物的重要临床进展（年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology [IF:73.082]
① IL-23p19抗体（guselkumab及risankizumab）在临床试验中可安全有效地诱导并维持中重度活动性克罗恩病的缓解；② JAK抑制剂（upadacitinib）在中重度活动性溃疡性结肠炎中展现出了疗效，无论患者先前是否接受过生物制剂；③ 口服整合素α4抑制剂（carotegrast methyl）在中轻度活动性溃疡性结肠炎中可作为有效的诱导疗法，并已在日本获批；④ 头对头试验显示，adalimumab与ustekinumab在中重度活动性克罗恩病中的疗效相似。
【主编推荐语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的年度回顾，介绍了2022年的IBD治疗药物的重要临床试验结果，包括IL-23p19抗体、JAK抑制剂、口服整合素α4抑制剂等。（@aluba）
Improving IBD outcomes in the era of many treatment options
2023-01-12, doi:10.1038/s41575-022-00738-z
IBD治疗 综述 Taku Kobayashi Toshifumi Hibi
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610万人随访数据，抗生素暴露增加炎症性肠病风险

Gut [IF:31.793]
① 纳入丹麦居民队列中6104245名10岁以上参与者，随访87112328人-年，总结抗生素暴露与炎症性肠病（IBD）间的关系；② 90.1%的参与者随访期间接受过抗生素治疗，共新增IBD病例52898例；③ 与未接触抗生素相比，抗生素暴露与所有年龄组参与者IBD风险增加相关，在40-60岁和60岁以上人群中风险最大，且与暴露的剂量正相关；④ 发生IBD的最高风险出现在接触抗生素的1-2年，以及在使用通常用于治疗胃肠道病原体的抗生素之后。
【主编推荐语】环境因素被认为是全球范围内炎症性肠病（IBD）发病率逐渐增加重要原因，包括抗生素暴露。近日，Gut发表了一项基于丹麦全国性队列中超过610万名参与者的研究，发现抗生素暴露与IBD（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）的发生风险增加相关，并且在40岁及以上的个体中风险最高。本研究还评估了抗生素使用时机及类别对IBD发生风险的影响，指出合理使用抗生素对降低IBD风险的重要性。（@芥末）
Antibiotic use as a risk factor for inflammatory bowel disease across the ages: a population-based cohort study
2023-01-09, doi:10.1136/gutjnl-2022-327845
延伸阅读： 【Medical Xpress】 【News Medical】
炎症性肠病 研究论文 人群队列分析 抗生素暴露 Adam S Faye
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αvβ6自身抗体或可用于预测溃疡性结肠炎

Gastroenterology [IF:33.883]
① 纳入82名UC患者与82名对照，收集确诊前10年、确诊前4年、确诊前2年及确诊时的血清样本；② 在确诊前10年，UC患者的αvβ6自身抗体水平即显著高于对照；③ 从确诊前10年到确诊时，UC患者的αvβ6自身抗体血清阳性率从12.2%升至52.4%，对照平均为2.7%；④ 在12名pre-UC患者（随后确诊UC）及49名对照组成的验证队列中，αvβ6自身抗体同样存在于pre-UC患者的血清样本中；⑤ 较高的αvβ6自身抗体水平与较差的UC结局（住院、结肠切除术等）相关。
【主编推荐语】Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，发现在溃疡性结肠炎（UC）确诊前10年，血清中的抗整合素αvβ6自身抗体水平已显著高于对照，且较高的αvβ6自身抗体水平与较差的UC结局相关。（@aluba）
Anti-integrin αvβ6 autoantibodies are a novel biomarker that antedate ulcerative colitis
2023-01-09, doi:10.1053/j.gastro.2022.12.042
自身抗体 整合素αvβ6 溃疡性结肠炎 生物标志物 研究论文 基础研究 Alexandra E Livanos Jean Frederic Colombel Saurabh Mehandru
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澳门大学：揭示溪黄草治疗结肠炎的机制

Journal of Pharmaceutical Analysis [IF:14.026]
① 用UPLC-LTQ-Orbitrap-MS分析了溪黄草水提取物的化学成分，共有46种化合物，包括环呋喃二萜、类黄酮、酚酸和甾体；② 该提取物通过改善结肠长度、上调抗炎因子、下调促炎因子和恢复Th17/Treg的平衡来显著缓解DSS诱导的结肠炎；③ 还可提高小鼠结肠组织中紧密连接蛋白的水平来保护肠道屏障功能；④ 通过提高细菌的丰富性和多样性，增加有益细菌、并减少致病细菌的丰度来调节肠道微生物群构成；⑤ 溪黄草以微生物群依赖的方式缓解结肠炎。
【主编推荐语】中草药溪黄草传统上用于治疗肝炎、黄疸、胆囊炎和结肠炎，但溪黄草的化学成分及治疗结肠炎的机制尚不清楚。澳门大学的吴旭和王勝鵬团队合作在Journal of Pharmaceutical Analysis发表文章，对溪黄草水提取物的化学成分进行分析，并探究其在DSS诱导结肠炎的治疗机制，为溪黄草在结肠炎治疗中应用提供了化学和生物学证据。（@章台柳）
Rabdosia serra alleviates dextran sulfate sodium salt-induced colitis in mice through anti-inflammation, regulating Th17/Treg balance, maintaining intestinal barrier integrity, and modulating gut microbiota
2022-08-18, doi:10.1016/j.jpha.2022.08.001
结肠炎 溪黄草 肠道菌群 Hongyi Li Yi Wang Xu Wu Shengpeng Wang
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崔明+樊赛军等：Akk菌的肠道定植或可治疗炎症性肠道疾病

Experimental and Molecular Medicine [IF:12.153]
① Akk菌肠道定植通过改变肠道菌群结构、促进鼠乳杆菌增殖及基因重编程，从而有助于肠道疾病（DSS诱导的结肠炎及肠道辐射毒性）的治疗和预后；② 开发磁性驱动且含甘露糖的炎症靶向纳米递送系统，在外部磁场作用下可增强Akk菌的肠道定植，从而提高对肠道疾病的阳性反应率和治疗效果；③ 热灭活的Akk菌对DSS诱导的结肠炎治疗无效；④ 机制上，改良Akk菌通过上调炎症部位IL-4的蛋白水平，驱动M2巨噬细胞的极化，从而发挥抗炎作用。
【主编推荐语】肠道菌群疗法广泛用于治疗肠道疾病，但其治疗效果参差不齐。近日，中国医学科学院/北京协和医学院放射医学研究所的崔明、樊赛军团队联合新乡医科大学万国运团队在Experimental and Molecular Medicine发表文章，发现活性Akk菌在病变部位的稳定定植对其抗炎功能至关重要，并开发了安全有效的Akk递送系统，为肠道微生物制剂的治疗提供了新策略。（@圆圈儿）
Stable colonization of Akkermansia muciniphila educates host intestinal microecology and immunity to battle against inflammatory intestinal diseases
2023-01-04, doi:10.1038/s12276-022-00911-z
Bin Wang Guoyun Wan Saijun Fan Ming Cui
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口服Ritlecitinib及Brepocitinib可安全有效地诱导中重度溃疡性结肠炎的缓解

Clinical Gastroenterology and Hepatology [IF:13.576]
① 317名中重度UC患者随机分为3组，150名口服20、70或200mg的Ritlecitinib，142名口服10、30或60mg的Brepocitinib，25名口服安慰剂；② 8周后，相比于安慰剂组，20、70及200mg Ritlecitinib组患者的总Mayo评分（TMS）分别显著降低2.0、3.9及4.6，临床缓解率分别显著提升13.7%、32.7%及36.0%；③ 10、30及60mg Brepocitinib组患者的TMS分别显著降低1.8、2.3及3.2，临床缓解率分别显著提升14.6%、25.5%及25.5%；④ 多数不良事件较轻。
【主编推荐语】Ritlecitinib是一种口服JAK3/TEC抑制剂，Brepocitinib是一种口服TYK2/JAK1抑制剂。Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项2b期临床试验结果，在317名中重度溃疡性结肠炎（UC）患者中，经过8周的治疗后，Ritlecitinib及Brepocitinib均可有效地诱导临床缓解，且安全性良好。（@aluba）
Oral Ritlecitinib and Brepocitinib for Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis: Results From a Randomized, Phase 2b Study
2023-01-06, doi:10.1016/j.cgh.2022.12.029
IBD治疗药物 研究论文 医学研究 2期临床试验 Ritlecitinib Brepocitinib 溃疡性结肠炎 William J Sandborn
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托法替尼治疗可用于安全有效治疗中重度活动期溃疡性结肠炎

American Journal of Gastroenterology [IF:12.045]
① 纳入334例接受托法替尼治疗的中重度活动期溃疡性结肠炎患者，随访375人年；② 第12周、24周、52周时，分别有35.3%、36.0%、35.2%的患者实现临床缓解，分别有18.5%、23.0%、25.7%的患者实现内镜缓解；③ 44.5%的有初始反应的患者在降低至维持剂量（5mg BID）后失去应答，部分患者重新增加剂量（10mg BID），54.9%恢复应答；④ 基线内镜评分较高和既往生物学失败的患者减少剂量后失去应答的风险更高；⑤ 29%的患者发生不良事件，无严重不良事件。
【主编推荐语】托法替尼（tofacitinib）是一种有效的口服小分子JAK抑制剂，被用于治疗溃疡性结肠炎（UC）。American Journal of Gastroenterology近日发表了加拿大多中心队列研究REMIT-UC的结果，报道了托法替尼治疗中重度活动期溃疡性结肠炎在现实世界中的有效性和安全性。本研究发现托法替尼通常是安全的，确认了近一半患者在降低剂量后对托法替尼失去应答，且仅部分患者增加剂量后恢复，为优化UC患者的JAK抑制剂治疗决策提供了可供参考的信息。（@芥末）
REMIT-UC: Real World Effectiveness and Safety of Tofacitinib for Moderate-to-Severely Active Ulcerative Colitis
2022-12-08, doi:10.14309/ajg.0000000000002129
延伸阅读： 【IBD Daily】
活动期溃疡性结肠炎 研究论文 托法替尼 Christopher Ma
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免疫抑制IBD患者对新冠疫苗的抗体应答与肠道菌群及代谢组相关

EBioMedicine [IF:11.205]
① 纳入43名接受英夫利昔单抗治疗的IBD患者，18名之前感染过新冠病毒，检测接种2剂新冠疫苗（ChAdOx1 nCoV-19或BNT162b2）后的抗体应答；② 17名患者接种疫苗后的血清学应答低于几何平均值，且其肠道菌群多样性较低；③ 嗜胆菌属的丰度与较高的血清学应答相关，链球菌属的丰度与较低的血清学应答相关；④ 肠道菌群代谢产物三甲胺、异丁酸、ω-鼠胆酸与较高的血清学应答相关，琥珀酸、苯丙氨酸、牛磺胆酸和牛磺脱氧胆酸与较低的血清学应答相关。
【主编推荐语】EBioMedicine上发表的一项最新研究结果，在43名接受英夫利昔单抗治疗的IBD患者中发现，接种2剂新冠疫苗后的抗体应答与肠道菌群多样性、组成及代谢产物相关。（@aluba）
The gut microbiota and metabolome are associated with diminished COVID-19 vaccine-induced antibody responses in immunosuppressed inflammatory bowel disease patients
2023-01-10, doi:10.1016/j.ebiom.2022.104430
新冠疫苗 疫苗应答 菌群-免疫互作 研究论文 队列研究 IBD James L Alexander Tariq Ahmad Nick Powell
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Cell子刊：GATA4或调控肠道的免疫功能区域化

Immunity [IF:43.474]
① 转录因子GATA4在小肠的表达具有区域化特征，在十二指肠和空肠的上皮细胞表达，但在回肠或结肠则不表达；② GATA4的局部化表达通过调节视黄醇代谢和肠腔IgA，控制近端小肠细菌定植和炎症组织免疫；③ 在空肠GATA4缺失的小鼠中，共生的分段丝状细菌(SFB)促进致病性炎症性免疫反应，破坏了屏障功能，增加了柠檬酸杆菌感染导致的死亡率；④ 在乳糜泻患者中，GATA4低表达与代谢改变、放线杆菌感染和IL-17免疫增加有关。
【主编推荐语】肠道中的细菌定植和免疫力具有区域化的特征，对健康和疾病具有重要作用，但其中的机制尚不清楚。Immunity近期发表的文章，发现转录因子GATA4在小肠的表达具有区域化分布特征，其通过调控代谢和肠腔的IgA来控制粘附细菌的定植。同时，正确的肠道区域化和共生菌定植对于预防人和小鼠的Th17反应失调和免疫病理至关重要。（@章台柳）
GATA4 controls regionalization of tissue immunity and commensal-driven immunopathology
2023-01-10, doi:10.1016/j.immuni.2022.12.009
延伸阅读： 【Immunity】
肠道免疫 Gata4 区域化 共生菌 Zachary M Earley Samantha J Riesenfeld Bana Jabri
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Science子刊：CD47或可阻止Ptpn6缺陷小鼠的致死性炎症疾病

Science Advances [IF:14.957]
① Ptpn6spin小鼠（其SHP1蛋白的208位酪氨酸残基被单一取代成天冬酰胺）会出现炎症脚垫特征的自身炎症性疾病；② Ptpn6spin与Cd47-/-小鼠繁殖，后代出生不符合孟德尔比例；③ Ptpn6spin骨髓细胞移植到Cd47-/-小鼠，导致体重明显下降，随后死亡；④ Ptpn6缺陷的中性粒细胞促进了Cd47-/-受体小鼠的体重下降和死亡；⑤ 此外在患病Cd47-/-小鼠中发现其结肠细胞死亡和肠道渗漏显著增加，使用阿那白滞素阻断IL-1可缓解Cd47-/-小鼠的发病率和死亡率。
【主编推荐语】Science Advances近期发表的文章，发现CD47或可改善Ptpn6spin小鼠的致死性炎症疾病，具有保护作用。（@章台柳）
CD47 halts Ptpn6-deficient neutrophils from provoking lethal inflammation
2023-01-06, doi:10.1126/sciadv.ade3942
炎症性疾病 CD47 中性粒细胞 Lalita Mazgaeen Prajwal Gurung
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