Nature:Apc突变细胞如何获得竞争优势,从而起始肠癌?

Nature [IF:49.962]
① Apc突变细胞中,编码分泌型WNT拮抗因子的多个基因的表达升高,尤其是Notum;② 来自Apc突变细胞的条件培养基能通过NOTUM依赖的方式,抑制野生型类器官生长;③ 分泌NOTUM的Apc突变克隆能主动抑制周围野生型隐窝细胞的增殖并驱动其分化,从而在细胞间的竞争中胜出;④ 通过遗传或药物方式抑制NOTUM,能在小鼠中抑制Apc突变细胞的扩张和肠道腺瘤的形成;⑤ NOTUM可作为预防Apc突变型结直肠癌的靶点。
【主编推荐语】Apc通过促进β-catenin的磷酸化和降解,抑制Wnt信号通路。在肠干细胞(ISC)中,Apc功能缺失突变可通过增强细胞内的WNT信号,来驱动肠道腺瘤的发生,且这一肿瘤发生过程并不依赖于WNT配体(因为Apc的作用是在WNT受体的下游)。Nature最新发表的研究发现,Apc突变的ISC细胞能通过分泌WNT拮抗因子Notum,来削弱周围的正常ISC(抑制其自我更新并促进细胞分化),从而在克隆竞争中获得优势,促进肿瘤发生。该研究为Apc突变相关肠癌的早期预防,提供了新靶点。(@mildbreeze)
NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer
2021-06-02, doi:10.1038/s41586-021-03525-z

Science子刊:KMT2A或可作为大肠癌治疗靶点

Science Advances [IF:14.136]
① 在结直肠癌细胞系中,通过CRISPR-Cas9筛选鉴定出KMT2A作为β-catenin介导转录的关键调控因子;② KMT2A促进β-catenin占据H3K4me3修饰的活跃启动子;③ 缺失KMT2A可抑制小鼠肠道类器官的生长,KMT2A-menin抑制剂可选择性抑制β-catenin活跃的结直肠癌细胞系的增殖;④ 在移植了β-catenin依赖性(而非β-catenin非依赖性)结直肠癌细胞系的小鼠中,敲低KMT2A可抑制肿瘤生长;⑤ 在结直肠癌患者的肿瘤样本中,KMT2A高表达与更短的总生存期相关。
【主编推荐语】Science Advances上发表的一项最新研究,在结直肠癌细胞系中通过对Wnt/β-catenin信号的全基因组CRISPR-Cas9筛选,鉴定出组蛋白甲基转移酶2A(KMT2A)可能作为结直肠癌的潜在治疗靶点。机制上,KMT2A可促进β-catenin介导的靶基因转录。缺失KMT2A可抑制小鼠肠道类器官的生长,而KMT2A抑制剂可选择性地抑制β-catenin依赖性结直肠癌的生长。另外,结直肠癌患者的肿瘤KMT2A高表达与更差的预后相关。(@aluba)
Genome-scale CRISPR-Cas9 screen of Wnt/β-catenin signaling identifies therapeutic targets for colorectal cancer
2021-05-19, doi:10.1126/sciadv.abf2567
延伸阅读: 【Medical Xpress】

Nature子刊:特定突变特征可促进大肠癌患者对西妥昔单抗的耐药性

Nature Ecology & Evolution [IF:15.46]
① 纳入21名接受西妥昔单抗治疗的KRAS/NRAS野生型结直肠癌患者,收集基线(BL)及疾病进展(PD)时的肿瘤活检样本;② 从BL到PD,突变负荷并未显著增加,微卫星长度也未发生显著变化;③ 化疗(5-FU)诱导的突变特征SBS17b(常见CTT中的T>G突变)是KRAS/NRAS Q61H及EGFR S492R突变的主要促进因素,后两者是西妥昔单抗耐药性的常见驱动突变;④ 治疗前的SBS17b活性与接受西妥昔单抗治疗后较短的无进展生存期及上述特定突变的产生相关。
【主编推荐语】EGFR单抗可有效治疗KRAS/NRAS野生型结直肠癌,但通常会导致获得性耐药。Nature Ecology & Evolution上发表的一项最新研究,对比了21名接受西妥昔单抗治疗的结直肠癌患者在基线及疾病进展时期的突变特征,发现一种化疗相关突变特征——SBS17b可促进西妥昔单抗耐药突变(KRAS/NRAS Q61H及EGFR S492R)的产生,且这种突变特征与西妥昔单抗治疗后的较差预后相关。(@aluba)
Mutational signatures impact the evolution of anti-EGFR antibody resistance in colorectal cancer
2021-05-20, doi:10.1038/s41559-021-01470-8
延伸阅读: 【Medical Xpress】

肠道菌群或影响早期乳腺癌的临床治疗及副作用

Cell Death and Differentiation [IF:15.828]
① 收集76名早期乳腺癌(BC)患者的121份粪便样本(其中45名有化疗前后配对的样本)进行菌群分析;② 粪便菌群组成与早期BC的预后有关,辅助化疗改变早期BC中粪便菌群的β多样性;③ 粪便微生物群和血浆代谢组学分析显示,肠道菌群与治疗引起的副作用(如体重增加、神经症状)等有关;④ 对抗生素处理的小鼠移植BC患者的肠道微生物,并接种AT3BC细胞,可在小鼠上观察到与BC病人类似的症状;⑤ 环磷酰胺对AT3处理小鼠的杀肿瘤作用受肠道菌群影响。
【主编推荐语】Cell Death and Differentiation上发表的一项最新研究,招募76名早期乳腺癌患者收集121份粪便菌群样本进行菌群分析。结果发现,早期乳腺癌患者中,特定的肠道菌群有富集现象,且负向地影响患者的预后,化疗会影响肠道菌群组成,与治疗引起的副作用如体重增加、神经病症等有关。此外,研究人员通过菌群移植的实验证明,肠道菌群的变化不仅仅与BC的进展有关,而是以致病的方式影响疾病的进程。(@爱的抉择)
Intestinal microbiota influences clinical outcome and side effects of early breast cancer treatment
2021-05-07, doi:10.1038/s41418-021-00784-1
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