第2203期：多项重磅临床结果出炉，指导大肠癌检测和治疗
本期话题：ctDNA，错配修复缺陷的局部进展直肠癌，转移性结直肠癌，结肠镜检查，厄洛替尼，补体C5a/C5aR1，p53，亮氨酸，支链氨基酸
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06月13日

NEJM：ctDNA可用于指示II期结肠癌是否需要辅助化疗

New England Journal of Medicine [IF:176.079]
① 纳入455名II期结肠癌患者以2:1随机分组，ctDNA指导治疗（术后4周或7周ctDNA阳性则提示奥沙利铂或氟嘧啶化疗）组302人，标准治疗组153人；② ctDNA组接受辅助化疗的患者比例低于标准组（15%：28%）；③ 2年无复发生存率的评估中，ctDNA指导的治疗不劣于标准治疗（93.5%：92.4%）；④ ctDNA阳性患者中接受辅助化疗者三年无复发生存率为86.4%，而未接受辅助化疗者三年无复发生存率为92.5%。
【主编推荐语】辅助化疗在II期结肠癌中的作用仍有争议。术后如果存在循环肿瘤DNA（ctDNA）预示着复发风险高，而缺乏ctDNA则预示着复发风险低。那么，ctDNA阳性患者辅助化疗是否受益，尚不清楚。New England Journal of Medicine近期发表了一项临床数据，发现利用ctDNA来判断II期结肠癌治疗是否使用辅助化疗，可减少辅助化疗的使用，但不影响无复发生存率。（@章台柳）
Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer
2022-06-04, doi:10.1056/NEJMoa2200075
延伸阅读： 【New England Journal of Medicine】 【Medical Xpress】
结肠癌 ctDNA 辅助化疗 Jeanne Tie Joshua D Cohen Kamel Lahouel Cristian Tomasetti Peter Gibbs
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NEJM：CR率100%！PD-1单抗治疗错配修复缺陷的局部进展期直肠癌

New England Journal of Medicine [IF:176.079]
① 招募12名错配修复缺陷的局部进展期直肠癌患者，接受每3周一次的dostarlimab治疗，持续6个月；② 所有患者均为临床完全应答，核磁共振成像、18F-FDG PET-CT成像、内镜下评估、直肠指检及活检样本结果均显示无肿瘤；③ 截止至报告期，所有患者均未接受后续的放化疗或手术，在至少6个月（6-25个月）的随访期间，也未发生任何的进展或复发；④ 未报道3级以上不良事件。
【主编推荐语】New England Journal of Medicine上发表的一项2期临床试验结果，在12名错配修复缺陷的局部进展期直肠癌患者中，PD-1单抗（dostarlimab）治疗6个月后，所有患者均为完全应答，且无需后续的放化疗或手术，并在至少6个月的随访期间无进展或复发，安全性良好。（@aluba）
PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer
2022-06-05, doi:10.1056/NEJMoa2201445
延伸阅读： 【New England Journal of Medicine】 【ScienceDaily】
结直肠癌治疗 PD-1单抗 研究论文 医学研究 直肠癌 错配修复缺陷 2期临床试验 Andrea Cercek Luis A Diaz
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Lancet子刊：PD-L1单抗可安全有效地延长转移性结直肠癌患者的生存期

The Lancet Oncology [IF:54.433]
① 招募未经治疗的218名转移性结直肠癌患者，1:2随机分组，对照组接受FOLFOXIRI联用贝伐珠单抗，试验组在对照组基础上联用阿替利珠单抗（840mg）；② 中位随访时间为19.9个月，阿替利珠单抗组的中位无进展生存期（13.1个月vs.11.5个月，p=0.012）、22个月受限平均生存期（13.6个月vs.11.9月，p=0.033）均显著高于对照组；③ 阿替利珠单抗组及对照组的3级以上治疗相关不良事件发生率分别为67%及61%，阿替利珠单抗组报告2例治疗相关死亡。
【主编推荐语】The Lancet Oncology上发表的一项2期临床试验结果，招募了218名未经治疗的转移性结直肠癌患者，相比于FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗联用阿替利珠单抗治疗可显著延长患者的无进展生存期及22个月受限平均生存期，且安全性较好。（@aluba）
Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial
2022-05-27, doi:10.1016/S1470-2045(22)00274-1
阿替利珠单抗 研究论文 医学研究 2期临床试验 PD-L1单抗 转移性结直肠癌 Carlotta Antoniotti Chiara Cremolini
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JAMA：医生的经验或影响结肠镜检查的质量

JAMA [IF:157.335]
① 纳入735396例共进行了852624次肠镜且均未发现癌的患者，中位年龄61.4岁，每位患者中位随访时间3.25年；② 在240多万人年随访期间，有619例患者在肠镜检查至少6个月后确诊结直肠癌和36例结肠癌相关死亡；③ 由腺瘤检出率较高的医生进行肠镜检查的患者，其检查后结直肠癌发生和相关死亡风险显著降低，无性别差异；④ 与腺瘤检出率低于中位数28.3%的相比，中位数及以上的检出率与肠镜检查后结直肠癌发生和相关死亡风险低显著相关。
【主编推荐语】JAMA近期发表的文章，对美国3个大型综合医疗保健系统里有关肠镜检查、结肠癌、医生的腺瘤检出率等数据进行回顾性研究，发现腺瘤检出率值范围内，腺瘤检出率较高的医生进行结肠镜检查与结肠镜检查后结直肠癌的风险较低显著相关。（@章台柳）
Association of Physician Adenoma Detection Rates With Postcolonoscopy Colorectal Cancer
2022-06-07, doi:10.1001/jama.2022.6644
延伸阅读： 【JAMA】
结直肠癌 肠镜检查 腺瘤检出率 Joanne E Schottinger Christopher D Jensen Douglas A Corley
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每周口服厄洛替尼可降低十二指肠息肉负荷

Gut [IF:31.793]
① 招募42名FAP患者，每周口服350mg的厄洛替尼，持续干预6个月；② 口服厄洛替尼可显著减少29.6%的十二指肠息肉负荷，亚群分析发现在进展期十二指肠息肉患者中，口服厄洛替尼也可显著减少27%的十二指肠息肉负荷；③ 12%的患者口服厄洛替尼后的Spigelman分期降低；④ 口服厄洛替尼可显著降低30.8%的下消化道息肉数量；⑤ 71.7%的患者报告了2级或3级不良事件，仅有2名患者发生了干预相关的3级毒性。
【主编推荐语】家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的十二指肠腺瘤及癌症风险显著增加，联用舒林酸与厄洛替尼可降低十二指肠息肉负荷，但不良事件发生率较高。来自Gut上发表的一项多中心单臂2期临床试验结果，42名FAP患者每周口服350mg的厄洛替尼，持续干预6个月后可显著降低十二指肠息肉负荷及下消化道息肉负荷，患者报告的不良事件的级别大多较低且耐受性良好。（@aluba）
Phase II trial of weekly erlotinib dosing to reduce duodenal polyp burden associated with familial adenomatous polyposis
2022-05-30, doi:10.1136/gutjnl-2021-326532
结直肠癌预防 研究论文 医学研究 2期临床试验 家族性腺瘤性息肉病 十二指肠息肉 厄洛替尼 N Jewel Samadder Paul J Limburg
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国内团队：补体C5a/C5aR1信号在结直肠癌发生中起关键作用

Cell Reports [IF:9.995]
① C5蛋白在结直肠癌（CRC）细胞中表达并被组织蛋白酶D（CTSD）切割成活性片段C5a，与定位在溶酶体/内体上的C5aR1结合；② C5a/C5aR1可与KCTD5/cullin3/Roc1/β-catenin互作，促使β-catenin泛素化由K48转换到K63，增强β-catenin蛋白稳定性；③ 敲除C5或C5aR1以及C5aR1拮抗剂可显著降低小鼠肠道内β-catenin蛋白水平，进而显著抑制CRC的发生；④ 临床CRC中C5a、C5aR1、CTSD水平与β-catenin水平呈正相关，C5a/C5aR1可作为CRC治疗的潜在靶点。
【主编推荐语】结直肠癌（CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一。近年来，其发病率呈现逐年上升且年轻化的趋势。多项研究已经发现，先天免疫系统中的补体系统在CRC中被广泛激活，但关于其发挥的作用及潜在机制的报道有限。近日，复旦大学附属肿瘤医院胡维国及团队在Cell Reports发表最新研究，通过动物实验和人体CRC标本发现在肠上皮细胞中也存在补体C5的激活，其活性产物C5a可与受体C5aR1结合，调控细胞内β-catenin的蛋白稳定性，从而影响CRC的发生发展。总之，该研究为未来预防甚至治疗结直肠癌提供了潜在治疗靶点。（@九卿臣）
Intracellular complement C5a/C5aR1 stabilizes β-catenin to promote colorectal tumorigenesis
2022-05-31, doi:10.1016/j.celrep.2022.110851
C5a/C5aR1信号 结直肠癌 研究论文 基础研究 补体系统 Peipei Ding Weiguo Hu
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Nature子刊：具有胎儿基因特征的野生型p53结直肠癌，或易发生转移及预后不良

Nature Communications [IF:17.694]
① 休眠细胞会降低基于DNA损伤的化疗对部分结直肠癌(CRC)的疗效；② 低剂量化疗诱导p53野生型CRC细胞出现非衰老的休眠样表型(PQL)，PQL肿瘤细胞带有胎儿肠道干细胞基因特征，具有更强的转移活性；③ PQL细胞获得胎儿基因特征依赖于YAP1的激活，抑制YAP1活性可减弱PQL细胞的成瘤性；④ YAP1的激活、胎儿基因特征的存在与p53野生型CRC的不良预后相关；⑤ 化疗与YAP1抑制剂联用对耐药的p53野生型CRC有更好的疗效。
【主编推荐语】目前针对结直肠癌（CRC）的治疗是基于DNA损伤，但对一部分患者仍然无效。基于DNA损伤的非治愈性治疗是否以及如何影响肿瘤细胞的行为和病人的结果，目前尚无相关研究。Nature Communications近期发表的文章，使用CRC患者衍生的类器官（PDO）进行研究发现，亚致死剂量的化疗（CT）专门对TP53野生型（WT）癌细胞诱导休眠样表型，这种细胞显示出更高的体内转移能力，并表达一种YAP1依赖性的胎儿基因特征，这种特征在未经治疗的CRC肿瘤子集中也被检测到。提示这种特定的胎儿基因特征的存在，或在肿瘤中检测到核YAP1，将来可以预测携带WT TP53的肿瘤患者在II期和III期的疾病预后不佳。（@NL）
p53 wild-type colorectal cancer cells that express a fetal gene signature are associated with metastasis and poor prognosis
2022-05-23, doi:10.1038/s41467-022-30382-9
p53 结直肠癌 胎儿基因特征 转移 YAP1 Laura Solé Teresa Lobo-Jarne Anna Bigas Lluis Espinosa
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复旦大学Cell子刊：限制亮氨酸摄入或抑制结直肠癌的免疫逃逸

Immunity [IF:43.474]
① 结直肠癌（CRC）中存在一类高表达亮氨酸tRNA合成酶2（LARS2）的B细胞亚群（LARS B）；② LARS2定位在线粒体，促进亮氨酸依赖的呼吸链复合物表达，促进NAD+再生并提高SIRT1的去乙酰化活性，进而去乙酰化PAX5并提高其转录Tgfb1的活性；③ 高亮氨酸饮食诱导LARS B增多，TGF-β分泌增加并介导肿瘤免疫逃逸，Lars敲除或亮氨酸阻断导致LARS B缺失，减缓肿瘤进展；④ LARS B定位于三级淋巴结外围，与CRC患者的结直肠增生和生存期缩短相关。
【主编推荐语】免疫调节性B细胞抑制抗肿瘤免疫，但机制未知。复旦大学的刘荣花和储以微团队合作在Immunity发表文章，发现在进展性结直肠癌浸润的免疫细胞中存在高表达亮氨酸tRNA合成酶2（LARS2）的B细胞亚群，通过分泌TGF-β帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，同时减少饮食中的亮氨酸能限制LARS B细胞的数量，减缓肿瘤进展。（@章台柳）
Leucine-tRNA-synthase-2-expressing B cells contribute to colorectal cancer immunoevasion
2022-06-03, doi:10.1016/j.immuni.2022.04.017
延伸阅读： 【Nature Reviews Immunology】 【Immunity】
结直肠癌 亮氨酸 B细胞 Zhiqiang Wang Zhou Lu Shengli Lin Ronghua Liu Yiwei Chu
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国内团队：揭示高支链氨基酸饮食促进PDAC进展的机制

National Science Review [IF:23.178]
① BCAT2介导的支链氨基酸（BCAA）分解代谢对胰腺导管腺癌（PDAC）发展至关重要；② BCAA通过GCN2-elF2α途径增加USP1的翻译，USP1进而将BCAT2的K229位点去泛素化，稳定BCAT2蛋白以提高 BCAA 利用率，促进PDAC细胞增殖；③ 高BCAA饮食可驱动胰腺Kras G12D突变（KC）小鼠发生胰腺上皮内瘤变（PanIN）进展，减少BCAA摄入或抑制USP1活性可抑制PDAC发展；④ 小鼠和人的PDAC样本中USP1及BCAT2蛋白水平升高，且具有正相关。
【主编推荐语】复旦大学的雷群英、Qu Jia和浙江省肿瘤医院的苏丹合作在National Science Review发表文章，研究了高支链氨基酸饮食（BCAA）促进胰腺导管腺癌（PDAC）进展的机制，发现靶向USP1-BCAT2-BCAA轴或对BCAA进行饮食干预可能是PDAC潜在的治疗手段。（@章台柳）
Diet high in branched-chain amino acid promotes PDAC development by USP1-mediated BCAT2 stabilization
2021-11-26, doi:10.1093/nsr/nwab212
胰腺导管腺癌(PDAC) 高支链氨基酸饮食 USP1-BCAT2 Jin-Tao Li Kai-Yue Li Dan Su Jia Qu Qun-Ying Lei
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