国内团队:补体C5a/C5aR1信号在结直肠癌发生中起关键作用

Cell Reports [IF:9.995]
① C5蛋白在结直肠癌(CRC)细胞中表达并被组织蛋白酶D(CTSD)切割成活性片段C5a,与定位在溶酶体/内体上的C5aR1结合;② C5a/C5aR1可与KCTD5/cullin3/Roc1/β-catenin互作,促使β-catenin泛素化由K48转换到K63,增强β-catenin蛋白稳定性;③ 敲除C5或C5aR1以及C5aR1拮抗剂可显著降低小鼠肠道内β-catenin蛋白水平,进而显著抑制CRC的发生;④ 临床CRC中C5a、C5aR1、CTSD水平与β-catenin水平呈正相关,C5a/C5aR1可作为CRC治疗的潜在靶点。
【主编推荐语】结直肠癌(CRC)是常见的消化道恶性肿瘤之一。近年来,其发病率呈现逐年上升且年轻化的趋势。多项研究已经发现,先天免疫系统中的补体系统在CRC中被广泛激活,但关于其发挥的作用及潜在机制的报道有限。近日,复旦大学附属肿瘤医院胡维国及团队在Cell Reports发表最新研究,通过动物实验和人体CRC标本发现在肠上皮细胞中也存在补体C5的激活,其活性产物C5a可与受体C5aR1结合,调控细胞内β-catenin的蛋白稳定性,从而影响CRC的发生发展。总之,该研究为未来预防甚至治疗结直肠癌提供了潜在治疗靶点。(@九卿臣)
Intracellular complement C5a/C5aR1 stabilizes β-catenin to promote colorectal tumorigenesis
2022-05-31, doi:10.1016/j.celrep.2022.110851

Nature子刊:具有胎儿基因特征的野生型p53结直肠癌,或易发生转移及预后不良

Nature Communications [IF:17.694]
① 休眠细胞会降低基于DNA损伤的化疗对部分结直肠癌(CRC)的疗效;② 低剂量化疗诱导p53野生型CRC细胞出现非衰老的休眠样表型(PQL),PQL肿瘤细胞带有胎儿肠道干细胞基因特征,具有更强的转移活性;③ PQL细胞获得胎儿基因特征依赖于YAP1的激活,抑制YAP1活性可减弱PQL细胞的成瘤性;④ YAP1的激活、胎儿基因特征的存在与p53野生型CRC的不良预后相关;⑤ 化疗与YAP1抑制剂联用对耐药的p53野生型CRC有更好的疗效。
【主编推荐语】目前针对结直肠癌(CRC)的治疗是基于DNA损伤,但对一部分患者仍然无效。基于DNA损伤的非治愈性治疗是否以及如何影响肿瘤细胞的行为和病人的结果,目前尚无相关研究。Nature Communications近期发表的文章,使用CRC患者衍生的类器官(PDO)进行研究发现,亚致死剂量的化疗(CT)专门对TP53野生型(WT)癌细胞诱导休眠样表型,这种细胞显示出更高的体内转移能力,并表达一种YAP1依赖性的胎儿基因特征,这种特征在未经治疗的CRC肿瘤子集中也被检测到。提示这种特定的胎儿基因特征的存在,或在肿瘤中检测到核YAP1,将来可以预测携带WT TP53的肿瘤患者在II期和III期的疾病预后不佳。(@NL)
p53 wild-type colorectal cancer cells that express a fetal gene signature are associated with metastasis and poor prognosis
2022-05-23, doi:10.1038/s41467-022-30382-9
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