黃子雋、于君等:KRAS突变大肠癌患者或可获益于SLC25A22抑制

Gastroenterology [IF:33.883]
① 表达活化KRAS的结直肠癌(CRC)细胞需要谷氨酰胺维持生存,该过程需要SLC25A22;② KRAS突变CRC以SLC25A22依赖的方式进行启动子甲基化和抑瘤原钙粘蛋白基因簇(PCDHαβγ)的转录沉默;③ SLC25A22敲除抑制KRAS突变CRC中的WNT/β-catenin通路,促进细胞干性相关基因启动子区域H3K4me3去甲基化,抑制LGR5表达;④ SLC25A22与人类CRC干性相关,SLC25A22缺失使KRAS突变的CRC细胞对化疗敏感;⑤ SLC25A22表达与KRAS突变CRC晚期患者不良预后相关。
【主编推荐语】KRAS突变体促进谷氨酰胺分解,这一过程利用三羧基循环的步骤,通过谷氨酰胺酶和溶质载体家族25成员22(SLC25A22),将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸和其他分子。这导致细胞中去甲基化酶抑制和表观遗传改变,从而增加细胞增殖和干细胞特征。来自香港中文大学的黃子雋和于君与团队最新发表在Gastroenterology的研究,探究了突变KRAS介导的谷氨酰胺分解是否影响结直肠癌(CRC)细胞的表观基因组和活性。该研究发现,在KRAS突变的CRC中,SLC25A22可促进琥珀酸盐的积累,导致甲基化、WNT/β-catenin信号、LGR5表达、细胞增殖和干细胞特性的增加,以及对5-氟二氧嘧啶的抵抗。阻断这一途径的策略或可用于CRC的治疗。(@Lexi)
In Colorectal Cancer Cells With Mutant KRAS, SLC25A22-Mediated Glutaminolysis Reduces DNA Demethylation to Increase WNT Signaling, Stemness, and Drug Resistance
2020-08-16, doi:10.1053/j.gastro.2020.08.016

微卫星稳定大肠癌患者或可获益于lncRNA靶向治疗

Gastroenterology [IF:33.883]
① 结肠癌相关转录本2(CCAT2)编码的lncRNA可诱导染色体不稳定(CIN),并激活与核糖体蛋白相关的通路;② 该lncRNA可与核糖体生物起源因子BOP1结合,并稳定BOP1,也可增加MYC表达来激活BOP1表达;③ 结直肠癌(CRC)细胞系中过表达BOP1导致染色体分离错误,敲除BOP1降低细胞生存能力;④ BOP1通过增加极光激酶B(AURKB)活性来促进CIN,调节染色体分离;⑤ CCAT2和BOP1在微卫星稳定(MSS)CRC中过表达,两者水平升高与患者生存时间缩短相关。
【主编推荐语】染色体不稳定(CIN)是一种致癌事件,可促进肿瘤转移和治疗抵抗。编码长链非编码RNA(lncRNA)的结肠癌相关转录本2(CCAT2)的表达与CIN相关,但其机制尚不清楚。最新发表在Gastroenterology的研究发现,结肠细胞中过表达CCAT2可通过稳定和诱导AURKB激活因子BOP1的表达,促进CIN和癌变。靶向这一途径的策略可能被开发用于微卫星稳定的结直肠癌(CRC)患者的治疗。(@Lexi)
The Long Noncoding RNA CCAT2 induces chromosomal instability through BOP1 - AURKB signaling
2020-08-14, doi:10.1053/j.gastro.2020.08.018

Cell子刊:西式饮食富含的亚油酸是否促进大肠癌发生?

Cell Reports [IF:9.995]
① 在模型小鼠中,膳食亚油酸(LA)可上调Wnt受体LRP5,从而诱导肠上皮细胞β-Catenin信号异常活化,促进了结直肠癌(CRC)发生;② LA的代谢酶15-脂氧合酶-1(15-LOX-1)可抑制该过程;③ 15-LOX-1通过13-S-二烯酸(13-HODE)增加LRP5的细胞内化和溶酶体降解,从而下调LRP5蛋白表达;④ 15-LOX-1介导的PI3P_LA过氧化反应可产生PI3P_13-HODE,从而抑制PI3P与SNX17结合,从而抑制LRP5向细胞膜循环。
【主编推荐语】西式饮食中丰富的亚油酸(LA)是否促进结直肠癌(CRC)的发生尚不清楚。最新发表在Cell Reports的一项研究发现,在小鼠中,增加膳食LA摄入可通过促进Wnt受体LRP5向细胞膜的循环,导致Wnt/β-catenin信号异常活化,从而促进CRC的发生;而LA代谢酶15-LOX-1通过促进PI3P_LA向PI3P_13-HODE的转化来抑制LRP5的膜循环,可抑制CRC。这些发现为靶向Wnt/β-catenin通路来防治CRC提供了新思路。(@Lexi)
Suppression of Membranous LRP5 Recycling, Wnt/β-Catenin Signaling, and Colon Carcinogenesis by 15-LOX-1 Peroxidation of Linoleic Acid in PI3P
2020-08-18, doi:10.1016/j.celrep.2020.108049

肠道菌群或影响免疫治疗对肾癌患者的疗效

European Urology [IF:24.267]
① 收集31名接受纳武单抗或纳武单抗+伊匹单抗治疗的转移性肾细胞癌患者的粪便样本,其中58%的患者在治疗中获益;② 更高的粪便菌群丰度与从免疫检查点抑制剂治疗中获益显著相关;③ 鉴定出多个细菌物种与临床获益与否显著相关,例如椭圆形拟杆菌等在非获益患者中显著富集,而青春双歧杆菌等在获益患者中显著富集;④ 在临床获益患者中,Akk菌的相对丰度随着治疗进程而逐渐升高。
【主编推荐语】临床前动物模型与一些早期临床数据显示,肠道菌群可能影响包括肾细胞癌在内的实体瘤患者对免疫治疗的应答。European Urology上发表的一项最新研究,对31名接受纳武单抗(PD-1单抗)或纳武单抗+伊匹单抗(CTLA-4单抗)治疗的转移性肾细胞癌患者进行分析,发现粪便菌群的多样性、特定细菌物种的丰度与患者对治疗的应答相关。另外,应答患者在治疗过程中,可观察到Akk菌的相对丰度逐渐增加。(@aluba)
Stool Microbiome Profiling of Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Receiving Anti–PD-1 Immune Checkpoint Inhibitors
2020-08-19, doi:10.1016/j.eururo.2020.07.011
延伸阅读: 【Medical Xpress】

国内团队:CNA+TMB预测胃肠道癌症患者对免疫检查点抑制剂治疗的应答

Journal for ImmunoTherapy of Cancer [IF:12.469]
① 纳入93名接受ICB治疗的转移性胃肠道癌症患者,对肿瘤拷贝数变异(CNA)及肿瘤突变负荷(TMB)进行分析;② 较低的CNA与患者的持续临床获益(DCB,定义为24周以上的完全应答、部分应答或疾病稳定)及更高的总生存率相关;③ 更高的TMB也与更好的疗效相关;④ 结合CNA与TMB作为生物标志物,相比于单独的CNA、单独的TMB、微卫星不稳定性/错配修复状态、PD-L1的表达,均可更好地区分DCB患者与非临床获益患者;⑤ 较低的CNA与免疫应答的活化相关。
【主编推荐语】目前尚无可有效预测免疫检查点阻断(ICB)治疗在胃肠道癌症中的疗效的生物标志物。来自北京大学肿瘤医院的沈琳团队与首都医科大学附属北京地坛医院的张恒辉团队合作在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表的一项最新研究,在93名接受ICB应答的晚期胃肠道癌症患者中发现,相比于肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性、PD-L1表达等其它特征,肿瘤拷贝数变异可更好地预测患者对ICB治疗的应答,而肿瘤拷贝数变异+肿瘤突变负荷的预测更好。(@aluba)
Tumor copy-number alterations predict response to immune-checkpoint-blockade in gastrointestinal cancer
2020-06-05, doi:10.1136/jitc-2019-000374

Nature子刊:如何优化胰腺癌的免疫治疗策略?(综述)

Nature Immunology [IF:31.25]
① 靶向T细胞检查点受体等免疫疗法对胰腺导管腺癌(PDA)的控制和患者生存改善非常有限;② 微生物组可驱动PDA的致耐受先天/适应性免疫,PDA的炎症环境或增加胰腺对细菌易位的敏感性;③ 患者癌组织中T细胞多位于肿瘤外围,造成T细胞免疫治疗阻碍;④ T细胞或可通过肿瘤杀伤免疫反应来对抗肿瘤,也可主动诱导免疫抑制促进肿瘤进展;⑤ 不同淋巴和骨髓细胞群在不同环境中可促进或抑制肿瘤;⑥ 可将T细胞靶向治疗与逆转致耐受骨髓细胞的药物联合使用。
【主编推荐语】胰腺导管腺癌预后不佳,现代治疗方法的疗效几乎对其没有改善,基于检查点的免疫疗法在绝大多数胰腺癌患者中未能引起反应。与致癌KRAS诱导的炎症相关肿瘤细胞的内在机制一样,致耐受的髓系细胞浸润已成为适应性抗肿瘤免疫反应的一个关键障碍。此外,瘤内微生物组的发现和抑制抗肿瘤免疫的宿主-微生物组互做机制的进一步研究也为肿瘤干预提供了机会。最新发表在Nature Immunology的综述回顾了胰腺导管腺癌免疫治疗的抵抗机制,并讨论了直接增加T细胞应答、同时靶向髓系细胞和微生物的策略,这或许能使免疫介导的恶性肿瘤控制成为可能。(@Lexi)
Regulation and modulation of antitumor immunity in pancreatic cancer
2020-08-17, doi:10.1038/s41590-020-0761-y

Lancet:巴雷特食管检测及食管癌早筛新突破

Lancet [IF:202.731]
① 将胃食管反流患者随机分配到常规护理组和细胞海绵-三叶草因子3(TFF3)干预组;② 干预组中1654名患者接受细胞海绵-TFF3程序,231名患者细胞海绵-TFF3结果呈阳性,接受内窥镜检查,其中131名被诊断为巴雷特食管或癌症;③ 其余未接受细胞海绵-TFF3程序的所有患者遵医嘱接受内窥镜检查;④ 平均随访期12月,140名干预组和13名常规组患者被诊断为巴雷特食管;⑤ 9名干预组患者被诊断为巴雷特食管发育不良或I期食道-胃癌,常规组未诊断出该疾病。
【主编推荐语】治疗巴雷特食管可防止其进展为食管癌,但巴雷特食管的最佳诊断策略尚不清楚。细胞海绵-三叶草因子3(TFF3)是一种巴雷特食管的非内窥镜检测方式。最新发表在Lancet的研究纳入年龄>50岁、因胃食管反流症状而服用抑酸剂超过6个月、且在过去5年内未接受内镜检查的患者,随机分配为常规护理组(n=6388)和细胞海绵-三叶草因子3(TFF3)干预组(n=6834)。该研究发现,在胃食管反流患者中,提供细胞海绵-TFF3检测结果改善了巴雷特食管的检测,还可以诊断出可治疗的发育不良和早期癌症。但这一策略将导致部分假阳性结果指导的额外内窥镜检查。(@Lexi)
Cytosponge-trefoil factor 3 versus usual care to identify Barrett's oesophagus in a primary care setting: a multicentre, pragmatic, randomised controlled trial
2020-08-01, doi:10.1016/S0140-6736(20)31099-0
未来趋势?“虚拟数字双胞胎”或将助力精准营养
本期话题:精准营养,咖啡,糖尿病,膳食固醇,心血管,超加工食品,低GI,PCOS,有机食品,头发,衰老
2020-08-23
9文聚焦:宏基因组学与微生物组分析方法和工具
本期话题:生物信息学,宏基因组学,菌株水平,绝对丰度,分析方法和工具,注释,噬菌体
2020-08-22
今日Science:特定肠道噬菌体或增强抗肿瘤免疫
本期话题:抗肿瘤免疫,噬菌体,血型,微生物组大数据,体外模型,肠道黏液层,多糖,抗性淀粉,低渗胁迫
2020-08-21
从肠至脑 or 从脑至肠?帕金森病与肠道的超强综述发出
本期话题:肠脑轴,帕金森病,自闭症,慢性便秘,肠神经系统,SIBO,小檗碱,FMT,胃食管反流
2020-08-20
肝肠轴新突破:血管“免疫防火墙”需要肠道菌群
本期话题:肠肝轴,肝巨噬细胞,吸氧,NASH,母婴菌群,辅助生殖,多形拟杆菌,共生菌,帕金森病,功能性胃肠病
2020-08-19
错综复杂:4篇高分综述解读饮食与免疫的关系
本期话题:饮食-免疫互作,食物过敏,定殖抵抗,乳糜泻,营养不良,嗜酸性食管炎,粪菌移植,GVHD
2020-08-18
胰岛素过高,促癌?Cell子刊专文详解
本期话题:胰岛素,饮食与癌症,膳食氨基酸,阿司匹林,幽门螺杆菌感染,表观遗传,消化道癌症
2020-08-17
吃肉有学问:肉对菌群和健康的影响不简单
本期话题:牛肉,植物肉,红肉,膳食蛋白质,早限时禁食,慢性肾病,膳食锌,痤疮
2020-08-16
助损伤修复,促组织再生,9文关注肠道干细胞最新进展
本期话题:肠道干细胞,肠道损伤修复,肠组织再生,胆汁酸,信号转导,热量限制
2020-08-15
小爆发:Science聚焦助抗癌菌群产物+Cell子刊7篇综述
本期话题:癌症免疫治疗,口腔菌群,疫苗免疫,衰老,皮肤菌群,神经退行性疾病,生命早期,脂肪肝,乳酸菌
2020-08-14