Cell子刊:失活PKCλ/ι可抑制结直肠癌发生

Molecular Cell [IF:17.97]
① 肠上皮细胞(ICEs)特异性缺失PKCλ/ι可促进ICEs自发上调IFN信号,促进CD8+T细胞的招募与激活,促进抗肿瘤免疫;② PKCλ/ι缺失激活ULK2,而ULK2可通过磷酸化TBK1的S172位点,促进其与STING相互作用,进而激活IRF3,促进IFN释放;③ PKCl/ι磷酸化ULK2的S150,从而促进ULK泛素化,调节UKL2水平,抑制自噬发生,而自噬通过抑制CMA对STING的降解调控IFN水平;④ CRC病人中,IEC中PKCλ/ι可抑制IFN信号和自噬,调控CRC进展和肠道炎症。
【主编推荐语】干扰素(IFN)通路对于细胞毒性T细胞的激活至关重要,是肿瘤免疫监视和免疫治疗成功的关键。Molecular Cell近期发表的文章,发现PKCλ/ι(非典型蛋白激酶Cλ/ι亚型)在肠上皮细胞中的缺失激活肠上皮的ULK2,抑制其泛素化降解导致积累增加,同时激活细胞自噬,阻止CMA介导的STING降解。激活的ULK2磷酸化TBK1,促进STING介导的IFN信号,诱发CD8+ 抗肿瘤反应。(@爱的抉择)
PKCλ/ι inhibition activates an ULK2-mediated interferon response to repress tumorigenesis
2021-09-23, doi:10.1016/j.molcel.2021.08.039

Science子刊:靶向抑制5-羟色胺或可增强PD-1单抗的疗效

Science Translational Medicine [IF:17.956]
① 在胰腺癌及结直肠癌的皮下及原位接种小鼠模型中,敲除Tph1减少肿瘤生长,增加功能性CD8+ T细胞瘤内累积,以延长总生存期;② Tph1敲除小鼠的PD-L1表达降低,5羟色胺通过serotonylation修饰激活小G蛋白,以上调PD-L1表达;③ 在腹部肿瘤腹膜转移患者中,瘤内的5羟色胺浓度与CD8+ T细胞浸润呈负相关,与PD-L1的表达呈正相关;④ 在结直肠癌及胰腺癌的皮下接种小鼠模型中,口服氟西汀或腹膜内注射TPH1抑制剂telotristat可增强PD-1单抗的疗效。
【主编推荐语】血小板产生的外周5羟色胺在肿瘤微环境中的作用尚未明确。Science Translational Medicine上发表的一项最新研究,发现敲除色氨酸羟化酶1(TPH1,5羟色胺合成的限速酶)以抑制小鼠的外周5羟色胺产生,可抑制胰腺癌及结直肠癌的皮下及原位接种模型的肿瘤生长。机制上,5羟色胺可通过serotonylation修饰(谷氨酰胺与5羟色胺之间形成的共价键)增加PD-L1的表达。抑制血小板的5羟色胺摄取及储存(氟西汀)或抑制TPH1活性(telotristat)可在胰腺癌及结直肠癌的皮下接种小鼠模型中,增强PD-1单抗的治疗效果。(@aluba)
Attenuation of peripheral serotonin inhibits tumor growth and enhances immune checkpoint blockade therapy in murine tumor models
2021-09-15, doi:10.1126/scitranslmed.abc8188
延伸阅读: 【Medical Xpress】

国内团队:调节胆汁酸代谢或可用于治疗癌症恶病质

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle [IF:12.91]
① 在癌症恶病质小鼠模型的肝脏中,胆汁酸合成酶的表达下调,总胆汁酸水平增加,共轭胆汁酸/非共轭胆汁酸比值显著上调;② 癌症恶病质小鼠的肠道菌群失调,表现为毛螺菌科的减少及肠杆菌科的增加,且菌群的胆汁酸代谢降低;③ 癌症恶病质小鼠的血清中,共轭胆汁酸比例增加;④ 在癌症(无论是否为恶病质)患者的血清中,共轭胆汁酸比例增加;⑤ 口服牛磺熊去氧胆酸可缓解癌症恶病质小鼠的体重降低、肌肉减少、心脏及肝脏萎缩,但不影响肿瘤生长。
【主编推荐语】癌症恶病质是一种多因素的代谢综合征,胆汁酸代谢可能参与其中。华东师范大学的章雄文团队与上海中医药大学的刘璇团队在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle上发表的一项最新研究,在接种C26结肠癌细胞诱导的癌症恶病质小鼠模型中,观察到胆汁酸代谢失调,表现为肝脏胆汁酸合成酶表达下调、总胆汁酸及共轭胆汁酸增加、菌群胆汁酸代谢减少。在癌症患者中,也可观察到共轭胆汁酸的比例上调。另外,通过口服牛磺熊去氧胆酸以调节小鼠的胆汁酸可缓解癌症恶病质。(@aluba)
Bile acid metabolism dysregulation associates with cancer cachexia: roles of liver and gut microbiome
2021-09-28, doi:10.1002/jcsm.12798
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