第1993期：中山大学接连突破，大肠癌治疗与检测均获重要进展
本期话题：胃食管反流病，特瑞普利单抗，肿瘤相关巨噬细胞，抗生素，具核梭杆菌，高脂饮食，CR，深度学习，主要组织相容性复合物
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2021年11月08日

Lancet子刊：中山六院团队报道大肠癌免疫治疗临床研究新进展

Lancet Gastroenterology & Hepatology [IF:18.486]
① 34名局部进展期结直肠癌患者随机分为2组，术前17名接受特瑞普利单抗+塞来昔布治疗，17名接受特瑞普利单抗治疗，术后继续接受特瑞普利单抗+塞来昔布或特瑞普利单抗治疗；② 所有患者完成了R0切除，特瑞普利单抗+塞来昔布组及特瑞普利单抗组分别有88%及65%完成了病理学的完全应答（切除的肿瘤样本中无存活肿瘤细胞）；③ 中位随访14.9个月期间，所有患者存活且未复发；④ 在新辅助治疗期间及辅助治疗期间，均仅有1名患者发生3级以上不良事件。
【主编推荐语】中山大学附属第六医院的邓艳红团队在Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项2期临床试验结果，在34名错配修复缺陷/微卫星高度不稳定的局部进展期结直肠癌患者中，特瑞普利单抗单药或联用塞来昔布的新辅助治疗可很好地诱导病理学的完全应答（pathological complete response），且安全性良好。同时，所有患者都完成了R0切除，且在约15个月的中位随访期间，均存活且未复发。（@aluba）
Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab, with or without celecoxib, in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced, colorectal cancer (PICC): a single-centre, parallel-group, non-comparative, randomised, phase 2 trial
2021-10-21, doi:10.1016/S2468-1253(21)00348-4
结直肠癌治疗 特瑞普利单抗 PD-1单抗 研究论文 医学研究 2期临床试验 错配修复缺陷 微卫星高度不稳定(MSI-H) 新辅助治疗 Huabin Hu Liang Kang Jianwei Zhang Zehua Wu Yanhong Deng
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中山大学：基于粪便的进展期腺瘤及大肠癌检测

BMC Medicine [IF:8.775]
① 鉴定出粪便中的ITGA4的DNA甲基化、Fn及Pa可作为结直肠癌及进展期腺瘤的潜在生物标志物，结合FIT计算预测评分；② 在验证队列中，该预测评分鉴别结直肠癌的敏感度及特异性分别为94.03%及80.00%，FIT分别为79.10%及88.57%；③ 该预测评分鉴别进展期腺瘤的敏感度及特异性分别为80.00%及80.00%，FIT分别为53.33%及88.57%；④ 应用于筛查时，该预测评分可鉴别出100%的结直肠癌及70.83%的进展期腺瘤，相比于FIT有41.19%的改善。
【主编推荐语】中山大学肿瘤防治中心的贾卫华团队在BMC Medicine上发表的一项病例-对照研究及筛查队列研究，将ITGA4的DNA甲基化、具核梭杆菌（Fn）及厌氧消化链球菌（Pa）与粪便免疫化学检测（FIT）相结合，相比于单独的FIT，可更好地从健康人中鉴别出结直肠癌患者及进展期腺瘤患者。（@aluba）
A fecal-based test for the detection of advanced adenoma and colorectal cancer: a case-control and screening cohort study
2021-10-25, doi:10.1186/s12916-021-02123-0
结直肠癌筛查 研究论文 病例-对照研究 队列研究 生物标志物 ITGA4 具核梭杆菌 Lian-Jing Cao Xiao-Lin Peng Wen-Qiong Xue Rong Zhang Wei-Hua Jia
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医科院肿瘤医院：肿瘤相关巨噬细胞的XBP1活化可促进结直肠癌进展

Signal Transduction and Targeted Therapy [IF:18.187]
① 结直肠癌浸润的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表现出XBP1的剪接及活化；② TAM中的XBP1活化可促进结直肠癌的生长及转移；③ 敲除XBP1可调节TAM的细胞因子表达谱，抑制促肿瘤细胞因子（IL-4、IL-6、VEGFA等）的表达，并增加TNF-α的表达；④ 敲除XBP1可抑制SIRPα及THBS1的表达，以阻断“别吃我”信号，从而促进巨噬细胞的吞噬作用；⑤ 基于CRISPR敲除XBP1（利用AAV2表达靶向XBP1的sgRNA），可增强TAM的抗肿瘤活性。
【主编推荐语】中国医学科学院肿瘤医院的朱红霞团队与徐宁志团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的一项最新研究结果，发现在结直肠癌患者的肿瘤相关巨噬细胞中，可观察到XBP1的剪接及活化。机制上，XBP1活化可通过上调促肿瘤细胞因子的表达，并通过增强CD47/SIRPα信号以抑制巨噬细胞的吞噬作用，从而促进结直肠癌的生长及转移。利用CRISPR敲除XBP1，可增强肿瘤相关巨噬细胞的抗肿瘤活性。该研究结果提示，靶向XBP1信号可作为治疗结直肠癌的潜在策略。（@aluba）
XBP1 regulates the protumoral function of tumor-associated macrophages in human colorectal cancer
2021-10-20, doi:10.1038/s41392-021-00761-7
XBP1 肿瘤相关巨噬细胞 研究论文 基础研究 结直肠癌 啮齿动物（小鼠） Ningzhi Xu Hongxia Zhu Yahui Zhao
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医科院肿瘤医院：高脂饮食通过抑制铁死亡，恶化结肠炎相关肿瘤发生

Free Radical Biology and Medicine [IF:7.376]
① 在AOM/DSS诱导的结肠炎相关结直肠癌（CAC）小鼠模型中，铁、脂质过氧化、铁死亡标志物升高；② 铁死亡抑制剂（ferrostatin-1）可增加CAC小鼠的结肠肿瘤负荷；③ 高脂饮食抑制脂质过氧化，并降低铁死亡标志物表达，以增加CAC小鼠的结肠肿瘤数量；④ 铁死亡标志物的表达与CAC小鼠的肿瘤数量呈负相关；⑤ 可阻断铁死亡的脂质混合物通过负向调节CHAC1（内质网应激信号）抑制谷胱甘肽的降解；⑥ 铁死亡诱导剂可部分抑制高脂饮食对CAC小鼠的促肿瘤作用。
【主编推荐语】中国医学科学院肿瘤医院的汪红英团队在Free Radical Biology and Medicine上发表的一项最新研究结果，发现高脂饮食可通过抑制内质网应激通路介导的肿瘤细胞的铁死亡，从而恶化AOM/DSS诱导的小鼠结肠炎相关结直肠癌。（@aluba）
High-fat diet aggravates colitis-associated carcinogenesis by evading ferroptosis in the ER stress-mediated pathway
2021-10-21, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2021.10.022
铁死亡 高脂饮食 研究论文 基础研究 啮齿动物（小鼠） 结肠炎相关结直肠癌 Hongying Wang Xiaoli Zhang
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Nature子刊：限制肿瘤生长，每天热量限制或优于周期性模拟禁食

Nature Communications [IF:14.919]
① 在小鼠三阴性乳腺癌（TNBC）模型中，极低热量摄入周期，而非饮食结构本身，是延缓肿瘤生长的主要驱动力；② CR可对延缓肿瘤生长及转移产生预防性和治疗性的影响；③ 治疗性卡路里限制（CR）干预比热量周期更能减缓肿瘤生长；④ 当两者同时开始时，预防性CR比热量周期更能减缓肿瘤生长；⑤ CR可有效减少原发肿瘤切除术后的肿瘤转移；⑥ CR可重塑肿瘤免疫微环境，导致调节性T细胞、髓系抑制性细胞比例降低，记忆T细胞比例升高。
【主编推荐语】癌症发病率随年龄增长而增加，是导致死亡的主要原因。热量限制（CR）有益于健康和生存，延缓癌症。然而，CR难以坚持，提供相同癌症保护的饮食替代品变得越来越有吸引力。模拟禁食（FMD）的短周期植物性饮食可以防止肿瘤的发生，而无需长期限制热量。然而，目前还不清楚禁食时间、饮食限制水平或营养成分是否是预防癌症的主要因素。最新发表在Nature Communications的研究发现，相比膳食替代品，每日CR可更有效抵抗肿瘤生长和转移。（@Lexi）
Daily caloric restriction limits tumor growth more effectively than caloric cycling regardless of dietary composition
2021-10-27, doi:10.1038/s41467-021-26431-4
热量限制（CR) 研究论文 基础研究 三阴性乳腺癌(TNBC) 饮食结构 肿瘤免疫微环境 热量周期 Laura C D Pomatto-Watson Rafael de Cabo
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超100万人数据：胃食管反流病患者应接受上消化道内镜检查

Gastroenterology [IF:22.682]
① 纳入来自丹麦、芬兰、挪威和瑞典的1,062,740名新确诊GERD患者；② 平均随访7.0年期间，5324名发展出上消化道癌症，4465名死于上消化道癌症；③ 与未进行上消化道内镜检查的患者相比，上消化道内镜检查阴性的GERD患者上消化道癌的发生率降低了55%（HR=0.45），死亡率降低了61%（HR=0.39）；④ 上消化道内镜检查阴性患者的上消化道癌症的发生及死亡风险分别在至少5年内及至少10年内均呈下降趋势。
【主编推荐语】胃食管反流病（GERD）与上消化道癌症的风险增加相关。来自Gastroenterology上发表的一项前瞻性队列研究结果，在超过100万名北欧GERD患者中进行7年左右的随访，发现与未接受上消化道内镜检查的患者相比，上消化道内镜检查阴性的患者的上消化道癌症发生率及死亡率均显著降低。（@aluba）
Incidence and mortality in upper gastrointestinal cancer after negative endoscopy for gastroesophageal reflux disease
2021-10-07, doi:10.1053/j.gastro.2021.10.003
胃食管反流病 研究论文 前瞻性队列研究 Jesper Lagergren Dag Holmberg
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JAMA子刊：静脉注射+口服抗生素可减少大肠切除术后的切口感染

JAMA Surgery [IF:14.766]
① 纳入35项随机临床试验（8377名接受选择性结直肠切除术的患者）；② 对比不同肠道准备的切口手术部位感染（SSI）率：静脉注射抗生素、静脉注射抗生素+灌肠、静脉注射+口服抗生素+/-灌肠、机械肠道准备（MBP）+静脉注射抗生素、MBP+静脉注射+口服抗生素、MBP+口服抗生素、口服抗生素；③ 静脉注射+口服抗生素+/-灌肠的切口SSI率最低，MBP+静脉注射+口服抗生素的切口SSI率次低；④ 静脉注射的基础上加上口服抗生素与切口SSI率降低50%以上相关。
【主编推荐语】JAMA Surgery上发表的一项荟萃分析结果，总结了35项随机临床试验（共包含8377名接受选择性结直肠切除术的患者）的数据，发现在静脉注射抗生素的基础上，添加口服抗生素进行肠道准备，可显著降低切口感染的风险。（@aluba）
Strategies for Antibiotic Administration for Bowel Preparation Among Patients Undergoing Elective Colorectal Surgery: A Network Meta-analysis
2021-10-20, doi:10.1001/jamasurg.2021.5251
肠道准备 荟萃分析 抗生素 选择性结直肠切除术 John C Woodfield
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Lancet子刊：深度学习框架预测大肠癌分子路径和关键突变

Lancet Digital Health [IF:24.519]
① 开发一个弱监管深度学习框架，涉及三个独立卷积神经网络模型；② 迭代绘制和秩抽样方法可产生平均接收机工作特性曲线凸包下面积（AUROC），用于预测高突变、微卫星不稳性、染色体不稳定、BRAF突变和TP53突变；③ 该AUROC高于已发表的预测方法，对KRAS突变预测与之前的方法相当，预测CpG岛甲基化表型高状态的平均AUROC为0.79；④ 高比例肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和坏死癌细胞与微卫星不稳定性有关，高比例TIL和低比例坏死癌细胞与高突变相关。
【主编推荐语】确定大肠癌中分子通路和关键突变的状态对最佳治疗决策至关重要。最新发表在Lancet Digital Health的研究，经过大规模验证，提出用于预测临床重要突变和分子通路的算法（如微卫星不稳定性），可在结直肠癌中对患者分层，进行靶向治疗。相比基于测序或基于免疫组化的方法，该方法可能成本更低，周转时间更快。（@Lexi）
Development and validation of a weakly supervised deep learning framework to predict the status of molecular pathways and key mutations in colorectal cancer from routine histology images: a retrospective study
2021-10-19, doi:10.1016/S2589-7500(21)00180-1
延伸阅读： 【Medical Xpress】
结直肠癌 研究论文 医学研究 基础研究 深度学习 预测 患者分层 突变 微卫星不稳性 Nasir M Rajpoot Mohsin Bilal
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高微卫星不稳性大肠癌免疫逃逸或与HLA I类分子突变相关

Gastroenterology [IF:22.682]
① 在57例（50%）微卫星不稳性高的结直肠癌样本中检测到HLA-ABC基因的101个截断突变，在21例（18%）样本中检测到61个等位基因缺失；② 发现一种淋巴细胞浸润减少的肿瘤亚型，部分原因是HLA-ABC基因表达减少，但无明显遗传改变；③ 该类患者生存期短于其他类患者，但肿瘤突变负荷最高，提示累积突变的免疫原性作用被减弱的免疫反应性突变抵消；④ 各种（表观）遗传改变，包括RFX5移位突变和PSMB8启动子甲基化，都集中于HLA-ABC基因的表达减少。
【主编推荐语】详细了解抗肿瘤免疫是最佳肿瘤免疫治疗的必要条件。B2M和HLA-ABC基因编码抗原呈递所必需的分子，这些基因的缺陷突变对肿瘤免疫的影响尚未得到定量评价。最新发表在Gastroenterology的研究，利用长读测序仪分析114例微卫星不稳性高的结直肠癌（MSI-H CRC）中HLA-ABC基因突变，并结合全外显子组测序、转录组测序、DNA甲基化阵列和免疫组化数据进一步分析，提供了有助于改进和发展癌症免疫治疗的信息。（@Lexi）
HLA Class I analysis provides insight into the genetic and epigenetic background of immune evasion in colorectal cancer with high microsatellite instability
2021-10-20, doi:10.1053/j.gastro.2021.10.010
结直肠癌 研究论文 基础研究 医学研究 高微卫星不稳性 主要组织相容性复合物 抗肿瘤免疫 长读测序仪 microsatellite instability–high colorectal cancer class I major histocompatibility complex antitumor immunity long-read sequencer Masahito Kawazu
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