第2161期：药物跨界：抗病毒药物如何治疗大肠癌？
本期话题：RNA重复元件，早发性结直肠癌，新抗原反应性T细胞，合生元，糖摄入量，pPDH+细胞，时空重编程，厌氧菌菌血症，肠道劳特氏菌
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05月02日

新策略：病毒性疾病药物用于大肠癌治疗

Cancer Discovery [IF:39.397]
① 核苷逆转录酶抑制剂3TC可靶向结直肠癌（CRC）临床前模型的RNA重复元件活性，该反应在p53突变细胞株中表现尤其明显；② p53直接负调控RNA重复元件，p53突变是CRC对3TC敏感的遗传标记；③ 一项3TC单药治疗的2期临床试验结果显示，32例转移性CRC患者中有9例患者临床获益；④ 3TC可减少CRC细胞质dsDNA，上调RNA:DNA杂合体水平，诱发干扰素反应和DNA损伤；⑤ 表观遗传和DNA损伤药物可诱导RNA重复元件，并增强3TC毒性。
【主编推荐语】结直肠癌（CRC）细胞表达大量具有病毒样生命周期的重复元件，这意味着或许可以使用治疗病毒性疾病的核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）对其进行治疗靶向。最新发表在Cancer Discovery的研究发现，核苷逆转录酶抑制剂3TC可靶向CRC细胞中RNA重复元件活性，对p53突变细胞具有明显作用。3TC可诱导癌细胞DNA损伤和干扰素反应，提供一种新的抗癌治疗策略。（@Lexi）
Reverse Transcriptase Inhibition Disrupts Repeat Element Life Cycle in Colorectal Cancer
2022-03-23, doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1117
延伸阅读： 【Medical Xpress】
结直肠癌 研究论文 基础研究 医学研究 RNA重复元件 p53突变 核苷逆转录酶 DNA损伤 干扰素反应 Mihir Rajurkar Aparna R Parikh Alexander Solovyov Benjamin D Greenbaum David T Ting
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NEJM：一文读懂早发性大肠癌（综述）

New England Journal of Medicine [IF:91.245]
① 早发性结直肠癌占新发结直肠癌的10%左右，1988年来高收入国家的发病率持续升高；② 多数早发性结直肠癌发生于左侧结肠，相比于迟发性结直肠癌，确诊时的进展期风险更高；③ 西式饮食可能通过改变肠道菌群以导致肠道炎症，从而增加早发性结直肠癌的风险；④ 约1/6的患者存在致病性胚系突变，其中一半左右为Lynch综合征相关的错配修复基因突变；⑤ 多个组织建议早发性结直肠癌患者进行基因检测，美国癌症协会推荐45岁开始进行结直肠癌筛查。
【主编推荐语】早发性结直肠癌为50岁以下确诊的结直肠癌。New England Journal of Medicine上发表的一篇综述文章，详细介绍了早发性结直肠癌的临床表型、分子表型、流行病学数据、遗传及环境风险因素、预后及筛查，并讨论了降低早发性结直肠癌发病率的潜在策略。（@aluba）
Increasing Incidence of Early-Onset Colorectal Cancer
2022-04-21, doi:10.1056/NEJMra2200869
延伸阅读： 【Medical Xpress】
早发性结直肠癌 综述 Frank A Sinicrope
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Cell子刊：胃肠癌浸润新抗原反应性T细胞特征描绘

Cancer Cell [IF:31.743]
① 通过个性化新抗原免疫筛查并结合单细胞RNA测序技术，对胆管和胰腺癌患者肿瘤浸润的新抗原反应性T细胞进行转录组图谱绘制；② 与非新抗原反应性旁系细胞相比，大多数新抗原反应性CD8+T细胞表现出耗竭状态且细胞共表达CXCL13和GZMA；③ 胆管癌患者中大多数新抗原反应性CD4+T细胞也表现出耗竭状态，细胞过表达HOPX或ADGRG1而不表达IL7R；④ 胃肠癌浸润性新抗原反应性T细胞具有不同的转录组特征，可利用这些细胞进行治疗。
【主编推荐语】肿瘤浸润的新抗原反应性T细胞可介导转移性胃肠道肿瘤的消退，但其特征尚不明确。最新发表在Cancer Cell的研究发现，胆管癌和胰腺癌患者肿瘤浸润的CD4+和CD8+新抗原反应性T细胞具有不同的转录组特征，并且表现出耗竭的状态。该研究对肿瘤浸润T细胞的描述可能为利用这些T细胞进行癌症治疗提供新的机会。（@Lexi）
Transcriptomic profiles of neoantigen-reactive T cells in human gastrointestinal cancers
2022-04-11, doi:10.1016/j.ccell.2022.03.005
胆管癌 胃肠癌 胰腺癌 研究论文 基础研究 过继细胞治疗 肿瘤免疫治疗(CIT) 新抗原 单细胞RNA测序 肿瘤浸润淋巴细胞 Chunhong Zheng Eric Tran
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益生菌+益生元+肠内营养可改善食管癌化疗相关不良事件

Clinical Nutrition [IF:7.324]
① 对计划接受新辅助化疗的81名晚期食管癌患者随机分配给予预防性抗生素或合生元联合肠内营养治疗；② 两组发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生率无统计学差异，但合生元联合肠内营养的4级中性粒细胞减少和2-4级腹泻的发生率显著降低；③ 化疗后合生元联合肠内营养组的粪菌Alpfa多样性，双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌科的细菌数量和乙酸浓度均显著更高；④ 腹泻严重程度及FN发生与艰难梭菌丰度显著相关，而与化疗后乙酸浓度呈显著负相关。
【主编推荐语】近期发表于Clinical Nutrition的一项多中心随机试验比较了预防性抗生素与合生元联合肠内营养在减少发热性中性粒细胞减少症（FN）的差异，前者在每个化疗疗程的第5-15天口服500mg/d左氧氟沙星，后者从化疗前3天开始至化疗后第12天口服或鼻胃管给予600 mL/d富含omega-3脂肪酸的肠内营养（Racol NF，日本），且同时给予益力多BL含B. breve strain Yakult和L. paracasei strain Shirota作为益生菌以及低聚半乳糖作为益生元，结果显示合生元联合肠内营养组的中性粒细胞减少和腹泻的严重程度明显低于抗生素组。但本研究也存在一些缺陷，如口服摄入的能量可能对不良事件的发生率有影响，但目前缺乏能量摄入的数据。（@临床营养陈彬林）
Comparison of synbiotics combined with enteral nutrition and prophylactic antibiotics as supportive care in patients with esophageal cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy: A multicenter randomized study
2022-03-31, doi:10.1016/j.clnu.2022.03.023
食管癌 研究论文 医学研究 合生元 营养治疗 Masaaki Motoori
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少吃糖，降低近端结肠癌风险

American Journal of Clinical Nutrition [IF:7.045]
① 对美国两项前瞻性队列研究的121,111名参与者随访长达30年，记录到2733例结直肠癌，其中901人因此死亡；② 含糖饮料（SSB）和总果糖摄入量与近端结肠癌发病率和死亡率呈正相关，但在远端结肠或直肠中未观察到此关联；③ 最近10年而非更早前的SSB和总果糖摄入量与近端结肠癌发病率增加有关；④ 每天增加1份SSB摄入与近端结肠癌发病率和死亡率的风险分别显著增加18%和39%有关，相似地，每天增加25g果糖摄入的此类风险分别增加18%和42%有关。
【主编推荐语】近期发表于American Journal of Clinical Nutrition的一项研究发现，含糖饮料（SSB）和总果糖摄入量与近端结肠癌的发病率和死亡率增加有关，特别是在肿瘤发生（tumorigenesis）的后期。2022年4月刚发布的《中国居民膳食指南（2022）》的准则5“少盐少油，控糖限酒”中提到“控制添加糖的摄入量，每天不超过50g，最好控制在25g以下”。本研究的结果为目前限制添加糖消费以改善人群健康的膳食指南和政策提供了支持证据。（@临床营养陈彬林）
Sugar-sweetened beverage and sugar consumption and colorectal cancer incidence and mortality according to anatomic subsite
2022-04-25, doi:10.1093/ajcn/nqac040
近端结肠癌 研究论文 医学研究 糖摄入量 发病率 死亡率 Edward L Giovannucci Kana Wu Chen Yuan Hee-Kyung Joh
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Nature子刊：新细胞亚群pPDH+细胞是肠癌发生的起始细胞

Nature Communications [IF:14.919]
① 组蛋白去乙酰酶（SIRT6）缺失导致APCmin小鼠肠上皮细胞代谢重编程，促进肿瘤进展；② SIRT6缺失导致肠道干细胞（ISCs）数量增加和癌化的发生；③ pPDH+细胞是一类位于肠隐窝，具高丙酮酸脱氢酶激酶活性和warburg样代谢特征的细胞亚群；④ pPDH+细胞处于静息状态，具+4肠干细胞和内分泌细胞分子特征；⑤ pPDH+细胞具有干性，高糖酵解水平对其干性维持是必要的，但同时使其具有了致瘤能力；⑥ 高糖酵解活性保护pPDH+细胞免受活性氧胁迫。
【主编推荐语】肿瘤细胞的一个最重要的特征是具有warburg效应，即肿瘤细胞能量代谢途径为糖酵解途径。尽管目前对于糖酵解途径在肿瘤发展中的作用得到了深入的阐释，然而最重要的一点，在肿瘤发生早期，异常细胞是如何实现从正常的TCA循环转换为糖酵解的机制仍不明确。近期一篇发表在Nature子刊Nature Communications上的研究，通过对肠癌和肠道上皮细胞的研究，发现一群具有warburg类似代谢效应的细胞类群，这个亚细胞类群具有较高的丙酮酸脱氢酶激酶活性，通常处于静息状态，具有肠干细胞和分泌细胞的分子特征，其高糖酵解活性的代谢特征可以抑制ROS的产生，维持细胞干性，但也增加了癌化潜能。这些结果揭示了糖酵解在肠干细胞的维持和癌细胞发生早期的作用。（@Zhonghua）
A non-dividing cell population with high pyruvate dehydrogenase kinase activity regulates metabolic heterogeneity and tumorigenesis in the intestine
2022-03-21, doi:10.1038/s41467-022-29085-y
延伸阅读： 【ScienceDaily】
SIRT6 肠癌发生 丙酮酸脱氢酶激酶 pPDH+细胞 糖酵解 肠干细胞 ROS 研究论文 医学研究 基础研究 啮齿动物（小鼠） 肠类器官 动物 肠癌 Carlos Sebastian Raul Mostoslavsky
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Nature子刊：分化细胞的时空重编程是肠上皮再生和肿瘤形成的基础

Nature Communications [IF:14.919]
① p57蛋白是一种细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂，可在位于肠隐窝+4位置周围的静止细胞中特异性表达；② 谱系追踪显示p57+细胞是正常隐窝中肠内分泌/簇状细胞前体，损伤后脱分化作为兼性干细胞支持再生；③ 转录组学分析表明p57+细胞在损伤后经历动态重编程过程，特征是胚胎样逆转和化生样转化；④ 组织和群体学发现时空重编程在p57+细胞以外的细胞中广泛发生；⑤ 肠腺瘤中p57+细胞在组成性激活时空重编程中表现出稳态干细胞活性，产生异质性细胞群。
【主编推荐语】哺乳动物肠道上皮细胞的更替和再生得益于肠隐窝的肠干细胞群体。高水平表达Lgr5的隐窝基柱状细胞会驱动稳态上皮细胞更替，但其完全丧失并不能阻止肠上皮的维持，表明存在可替代的肠干细胞群体。近日，日本九州大学的Keiichi I. Nakayama及团队在Nature Communications上发表研究，发现p57+细胞（一种细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子）在损伤后重编程过程中经历了胚胎样逆转和化生样转化，强调了肠道上皮具有可塑性，能在正常和肿瘤情况下维护组织完整性。总之，未来对p57+细胞的研究应该深入了解组织维持系统的多样性，这有助于识别各种疾病背景下未探索的干细胞群体。（@九卿臣）
Spatiotemporal reprogramming of differentiated cells underlies regeneration and neoplasia in the intestinal epithelium
2022-03-21, doi:10.1038/s41467-022-29165-z
肠干细胞群体 p57蛋白 研究论文 医学研究 时空重编程 Tsunaki Higa Keiichi I Nakayama
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厌氧菌菌血症或与结直肠癌风险增加有关

Clinical Infectious Diseases [IF:9.079]
① 队列纳入2007至2016年丹麦地区血培养数据，包括45774例菌血症和231387例血培养阴性病例；② 大多数厌氧菌株与结直肠癌风险增加相关，多在菌血症第一年内诊断；③ 牛群链球菌和败血梭状芽胞杆菌所引起的菌血症1年内结直肠癌风险分别增加4.3%和20.8%；④ 卵形拟杆菌、同形拟杆菌、特发梭状芽孢杆菌、梭杆菌属（不包括坏死梭杆菌菌）和革兰氏阳性厌氧球菌也与结直肠癌风险增加有关 ；⑤ 综上，特定肠道厌氧菌诱发的菌血症或与结直肠癌高风险相关。
【主编推荐语】牛群链球菌或败血梭状芽胞杆菌引起的菌血症与结直肠癌（CRC）风险增加之间具有相关性。Clinical Infectious Diseases近期发表的文章，发现几种特定肠道菌群厌氧菌导致的菌血症与结直肠癌风险增加有关，表明此类患者需要进行结直肠癌的相关检查。（@章台柳）
Bacteremia with Anaerobic Bacteria and Association with Colorectal Cancer: A Population-based Cohort Study
2022-04-05, doi:10.1093/cid/ciac259/6563798
结直肠癌 厌氧菌菌血症 肠道菌群 Ulrik S Justesen
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肠道劳特氏菌或可预防中性粒细胞减少性发热

Clinical Infectious Diseases [IF:9.079]
① 筛选异体造血干细胞移植（HCT）的肠道菌群数据库(12546例粪便样本，1278例患者)，寻找移植后同一天发生和不发生中性粒细胞减少性发热（NF）的配对个体，分析其前一天的粪便样本；② 移植后发生NF的患者其肠道菌群中Blautia的丰度低于对照组，两组之间的群落结构存在任何差异，表明存在单一的分类群效应。③ 分析接受化疗的急性白血病患者的肠道微生物组和血清代谢组；④ Blautia丰度与瓜氨酸水平正相关，瓜氨酸是肠细胞总质量的生物标志物。
【主编推荐语】70%的造血细胞移植(HCT)受者发生中性粒细胞减少热(NF)，预防和治疗NF的抗生素会破坏肠道菌群，菌群的失衡预示着更高的移植后死亡率。Clinical Infectious Diseases近期发表的文章，发现异体造血干细胞移植（HCT）后发生中性粒细胞减少性发热（NF）的患者，其肠道菌群中Blautia的丰度较低。提示Blautia可能有助于预防NF，从而减少抗生素使用和移植相关的死亡率。（@章台柳）
Intestinal Blautia may protect against neutropenic fever in allogeneic transplant patients by augmenting the intestinal epithelium
2022-04-18, doi:10.1093/cid/ciac299/6569929
造血干细胞移植 中性粒细胞减少性发热 肠道细菌 Armin Rashidi
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