Nature Outlook:用菌治疗自身免疫性疾病?咋整?
Elizabeth Svoboda 2021-07-22
肠道菌群影响着克罗恩病、1型糖尿病和多发性硬化症等疾病的进程。

编者按:

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病,包括克罗恩病、1 型糖尿病、多发性硬化症等。当前,大多自身免疫性疾病的发病机制仍不明确。那么,肠道菌群与这些疾病有关吗?是否可以利用其来研制新的治疗手段呢?

今天,我们特别编译发表在 Nature Outlook 上关于肠道菌群与自身性免疫疾病的文章。希望本文能够为相关的产业人士和读者带来一些启发和帮助。

     
肠道菌群与自身免疫性疾病

Anne Katrin Pröbstel 是瑞士巴塞尔大学医院的一名神经学家。当治疗多发性硬化症(MS)患者时,她注意到了一些不寻常的事情。多发性硬化症会使人体的免疫细胞攻击中枢神经系统。

因此,Pröbstel 和她的同事们采用了一种能够降低免疫 B 细胞数量的药物——利妥昔单抗(rituximab)来治疗患者。结果,这种疗法不仅减轻了炎症,而且降低了疾病复发的风险。

另一种名为阿塞西普(atacicept)的药物可以去除更多的 B 细胞,然而矛盾的是,当专家们使用阿塞西普的时候,它却产生了与利妥昔单抗相反的效果1。Pröbstel 说:“它会引起疾病复发,但是没人知道为什么。”

她觉得最合理的猜测是:肠道菌群活动在其中发挥了作用。

利妥昔单抗起作用的原因似乎是它击败了特定的 B 细胞,这些 B 细胞会产生引起炎症的免疫球蛋白 G 抗体。而阿塞西普影响的是另一类 B 细胞群,这种 B 细胞群主要分布在肠道内壁,被细菌激活后能产生白细胞介素 10(IL-10),从而减轻炎症。

Pröbstel 猜测,也许这些由肠道菌群活化的 B 细胞可以控制 MS 的症状,因此需要被保留下来。

类似的探索性工作正在逐渐揭示着肠道菌群对免疫系统的影响有多么深远。

马萨诸塞州牛顿市波士顿学院(Boston College)的生物学家和糖尿病专家 Emrah Altindis 说:“人不是一个有机体,我们是一个超有机体。我们和微生物一起进化了几十万年。它们一直在调节我们的免疫系统。”研究表明,某些肠道菌群会刺激免疫过度活跃,而另一些可能会防止自身免疫爆发。

长期以来,科学家们一直在探索肠道菌群在影响消化系统的自身免疫性疾病中的作用,如克罗恩病和 1 型糖尿病。但是研究也揭示了肠道菌群可以影响远端区域的自我免疫过程,比如大脑。不断涌现的肠道菌群研究有朝一日可能会转化为针对自身免疫性疾病的个性化治疗方法,甚至是阻止疾病出现的疗法。

     
肠道菌群的影响

尽管大多数自身免疫性疾病都有很强的遗传因素,但是环境也会促使免疫系统反应过度,而肠道菌群可能是关键所在。一项研究表明,接触杀虫剂、香烟和汞等化学物质会改变肠道菌群,从而使人更容易受到自身免疫反应的影响2

21 世纪,当我们能够对微生物进行基因测序时,科学家们开始注意到自身免疫性疾病患者的肠道菌群与健康人的肠道菌群之间存在差异。例如,那些患有 1 型糖尿病的人往往比未患病的人拥有更多的副杆菌属(Parabacteroides)的细菌3,而克罗恩病患者则拥有大量的粘附侵入性大肠杆菌(AIEC)——一种因其粘附和侵袭肠细胞的能力而得名的细菌。

以色列雷霍沃特魏兹曼科学研究所的免疫学家和微生物专家 Eran Elinav 说,肠道菌群可以通过几种方式直接影响免疫反应。

第一,某些微生物会干扰肠道将摄入物质保留在消化系统中的能力。如果化合物通过肠壁,它们会引起过度活跃的免疫反应——这是一种在克罗恩患病中已经确立的机制4

第二,一些微生物会产生一些与人体内无害物质高度相似的化合物。随着时间的推移,机体可能会对这些无害分子产生强烈的自身免疫反应,从而导致溃疡性结肠炎、1 型糖尿病和狼疮患者出现炎症和组织损伤。

     
重要途径

近年来,在直接影响消化器官的自身免疫性疾病领域(如克罗恩病和 1 型糖尿病),研究人员在肠道菌群与免疫方面取得了新进展。

多年前,AIEC 细菌和克罗恩病之间的联系就已被揭示,研究人员推断这些顽固的微生物可以通过刺激肠道粘膜,来刺激疾病发作。

2021 年,纽约市威尔康奈尔医学院免疫学家 Randy Longman 和他的团队报告说,AIEC 细菌会产生丙酸,这种化合物可以通过调节肠道内被称为吞噬细胞的免疫细胞,来引发炎症5。而吞噬细胞会反过来刺激机体产生 IL-1β——一种能够刺激肿胀和强烈免疫反应的化合物。

Longman 的团队还研究出了一种或可扭转这一破坏性过程的策略。他们对 AIEC 细菌进行了基因改造,使其无法产生丙酸盐合成所需要的酶。当研究小组将这些工程菌应用于克罗恩病样的小鼠时,小鼠的肠道炎症有所缓解。

Longman 指出,AIEC 细菌存在于许多人身上,而不仅仅是克罗恩病患者。但他怀疑 AIEC 细菌对克罗恩病患者的危害更大。“数据表明,这是一个前向反馈循环,”Longman 说,“某些细菌会引起肠道炎症,而发炎状态允许有害细菌滋生,因此,了解如何打破这种循环似乎是至关重要的。”

在 1 型糖尿病中,其它微生物可能通过产生类似于胰岛素的分子,来促进疾病的发展。Altindis 和他的同事报告说,肠道病毒会产生类似于胰岛素的肽分子,这可能导致免疫系统攻击胰腺中的胰岛素分泌细胞6

     
广泛的联系

某些肠道菌群的增殖也可能导致自身免疫反应远远超出消化系统。Pröbstel 认识到某些肠道菌群有助于免疫系统维持平衡,她怀疑在她研究的一些 MS 患者中,肠道菌群的活动可能激活了控制 MS 相关炎症的免疫 B 细胞。

她说:“我们想了解肠道菌群如何潜在地影响 B 细胞反应,因为它们之间有非常强烈的相互作用。”

为了进行调查,Pröbstel 招募了一组 MS 发作期的患者和一组病情缓解期的患者。她追踪了这两组患者体内可产生抗炎物质 IL-10 的肠壁 B 细胞的数量和位置7

这些 B 细胞会对肠道菌群,如嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)和迟缓埃格特菌(Eggerthella lenta)的存在作出反应,而这些细菌往往在 MS 患者中大量存在。

细胞追踪的结果使 Pröbstel 得出了一个令人震惊的结论:在 MS 发作期的人群中,这些被细菌激活的肠壁细胞会通过血液流向大脑,迁移到与 MS 相关的组织损伤最严重的部位7。她说:“这并不在我们的预料之中。”

一旦从血液进入脑脊液和脑组织,这些 B 细胞似乎会通过分泌 IL-10,来加速愈合,因为 IL-10 有助于抵消 MS 发作期的脑肿胀。Pröbstel 计划进一步研究益生菌能否增强 MS 患者体内这些 B 细胞的活性,并降低复发的风险。



     
治疗之路

像 Pröbstel 这样的研究是令人兴奋的,因为它们为研究人员了解肠道菌群如何驱动自身免疫性疾病的生物进程提供了具体细节。微生物免疫学的相关研究非常丰富,但这些研究并不能确定微生物是否会导致特定的自身免疫状态,或者是否是在疾病发作后发生的。

Altindis 问道:“肠道菌群的差异是因为这些人生病造成的,还是因为这些差异微生物才引发了疾病?我们需要机制研究来更好地理解这些联系。”

当研究人员开始探究某些微生物如何激发特异性免疫反应时,意味着他们离利用这些信息来改变自身免疫性疾病治疗的时间越来越近。“如果已经确定了哪些微生物对免疫系统有害,并且正在触发这些微生物,那就可以继续探讨消灭它们的机制。”Pröbstel 解释道。

第一步是利用微生物来帮助医生为病人选择最好的治疗方法。

2020 年,赫尔辛基大学的研究人员研究了两组患有炎症性肠病的人,他们被给予一线药物英夫利昔单抗(infliximab)。结果发现,对治疗没有反应的人有更多的促炎微生物,如肠杆菌和假丝酵母8。因此,肠道菌群分析可能有助于医生决定英夫利昔单抗是否是最好的治疗方法。

自身免疫专家希望最终能创造出适合个体微生物群的个性化疗法。例如,如果对克罗恩病患者的肠道菌群进行测序,结果显示有害的大肠杆菌过量。那么有一天,他们可以服用特制的益生菌来平衡肠道菌群,从而减少肠道炎症。

也有可能根据一个人的遗传密码,来定制一种益生菌疗法。Altindis 指出,大多数 1 型糖尿病患者都携带罕见人类白细胞抗原(HLA)单倍型中的一种。因此,也许几年后,我们可以给携带这些高风险 HLA 之一的儿童,量身定制细菌疗法,以阻止导致糖尿病发作的免疫爆发。

当前,离实现这种治疗方法还需要许多年的时间,并且还要完成大量的微生物研究工作。虽然如今有时会将益生菌应用于治疗克罗恩病,但还没有将它们针对性地用于引起某些病症的特定微生物失衡。

举例来说,粪菌移植为自身免疫性疾病患者提供了来自健康人的非选择性的肠道细菌混合物。 Elinav 说:“2021 年了,我们仍在考虑大众化而非个性化的微生物治疗方法。”

但是,正在进行的一些工作已经揭示了肠道菌群影响自身免疫的方式,这让研究人员有理由认为自己正走在正确的道路上。他们希望在未来十年内,能够提供更合适的、更具针对性的肠道菌群治疗方法。

“我们在诊所里接待病人,接着评估他们的微生物敏感性,然后制定出一个个性化的治疗方案,这才是最理想的,”Longman 说,“而这些研究使我们走上了能够实现这种模式的道路。”

参考文献:

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1.Rojas, O. L. et al. Cell 176, 610–624 (2019). 

2.Khan, M. F. & Wang, H. Front. Immunol. 10, 3094 (2019). 

3.Dedrick, S. et al. Front. Endocrinol. 11, 78 (2020). 

4.Zeissig, S. et al. Gut 56, 61–72 (2007). 

5.Viladomiu, M. et al. Cell Host Microbe 29, 607–619 (2021). 

6.Altindis, E. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, 2461–2466 (2018). 

7.Pröbstel, A.-K. et al. Sci. Immunol. 53, eabc7191 (2020). 

8.Ventin-Holmberg, R. et al. J. Crohns Colitis 15, 1019–1031 (2020).

原文链接:

https://www.nature.com/articles/d41586-021-01837-8

作者|Elizabeth Svoboda

编译|小牟牟

审校|617

编辑|笑咲

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