编者按

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝脏疾病，全球患病人数高达 17 亿。其中 10%～20%的 NAFLD 患者会发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），NASH 会导致肝脏肿大并受损，最终发展为肝硬化或肝细胞癌。那么当前 NASH 药物的研发情况如何？会迎来新突破吗？

今天，我们共同关注 NASH。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD）是指由非酒精性因素引起的肝细胞内额外脂肪堆积。NAFLD 更严重的形式被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NASH 是肝脏移植最常见的原因之一。NASH 可能会导致肝硬化、肝衰竭或癌症。

2020 年，印度首次批准了一款治疗 NASH 的药物，这也是全球首款获批用于治疗 NASH 的药物。然而，在欧洲、美国等国家，仍没有 NASH 药物获批。因此，当前，许多公司都在积极地进行研究，希望能够在这些国家率先推出一款治疗 NASH 的药物，但迄今为止还没有一家公司取得成功。

实际上，近年来，NASH 领域还遭受了一些巨大的打击：2020 年，作为全球最先进的候选药物之一——Genfit 公司的 elafibranor，在一项招募了 700 多名 NASH 患者的 3 期试验中，未能阻止组织瘢痕或纤维化的恶化。而在这之前，Gilead 公司的药物 selonsertib 和 Conatus 制药公司的候选药物 emricasan 也都未能在 3 期临床试验中取得成功。

2020 年晚些时候，FDA 拒绝批准 Intercept 制药公司的候选药物 Ocaliva（奥贝胆酸）用于治疗 NASH。而在 2021 年，辉瑞公司和 NGM 生物公司则先后放弃了它们处于 2 期阶段的 NASH 候选药物。

勃林格殷格翰公司心脏代谢疾病部门的全球负责人 Manuel Baader 表示：“我们的研究还处于早期阶段，我不会一概而论，这些项目失败的原因各不相同。我认为，重要的是我们要努力找出我们可以做得不同的地方，然后才能做得更好。”

NASH 是一种复杂的疾病，无论是在诊断方面，还是治疗方面。药物开发人员已经采取了各种不同的方法来解决这一问题，包括针对代谢失衡、炎症和纤维化。

目前正在进行 3 期试验评估的候选药物包括法国 Inventiva 制药公司开发的lanifibranor。该药物靶向一组被称为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的分子，这些分子参与了 NASH 的多个方面，包括代谢、炎症和纤维化。

Inventiva 公司的候选药物是全球临床试验管线中唯一一种针对所有形式的 PPAR 分子的药物。据该公司称，这一关键特性将把该药物与其他靶向 PPAR 但却失败的药物（如 Genfit 公司的 elafibranor）区分开来，使其具备成功的潜力。

美国 Madrigal 制药公司目前正在对 2000 名 NASH 患者进行一项关于 resmetiron 药物的 3 期试验。候选药物 resmetiron 旨在通过靶向甲状腺激素受体来促进肝脏中的脂肪代谢。

Novo Nordisk 公司的糖尿病药物 semaglutide（Ozempic）也处于 NASH 的 3 期试验阶段，该药物同样是首个 NASH 治疗药物的有力竞争者。

尽管 Intercept 制药公司在 2020 年被 FDA 拒绝后，又撤回了向欧洲药品管理局（EMA）提交的申请，但该公司仍在为其药物 Ocaliva 寻求批准。Ocaliva 药物目前已经被批准用于治疗另一种肝脏疾病——原发性胆汁性胆管炎（PBC）。目前，该公司正在收集和分析更多的数据，以便向 FDA 和 EMA 重新提交其用于治疗 NASH 的上市申请。

另一种具备治疗 NASH 潜力的方法是细胞疗法。这种方法可以通过提供全新且健康的肝细胞，来取代因脂肪堆积而受损的细胞，从而治疗这种疾病。

该领域最先进的公司之一是比利时的 Cellaïon 公司，它正在开发治疗肝脏疾病的肝脏干细胞疗法。该公司的主要候选药物来自于其收购的 Promethera Biosciences 公司，该药物目前正在慢加急性肝衰竭（ACLF）和 NASH 患者中进行 2 期临床试验。

法国生物技术公司 Goliver Therapeutics 也在开发细胞疗法，其中包括注射一种含有由人类干细胞产生的肝细胞的溶液。这种方法目前正在进行临床前试验。

Golver Therapeutics 首席执行官 Tuan Huy Nguyen 表示：“如果你只是减少了肝脏炎症和纤维化，但仍缺乏肝细胞的细胞来源，那么你怎么能治愈 NASH 呢？你只能减缓这种疾病的进程。”

虽然这些再生方法处于较早的开发阶段，但它们吸引了许多大型制药公司的注意。Baader 说：“我们也在考虑细胞疗法等替代疗法，我认为 NASH 是一个不错的领域，除了小分子、多肽和抗体之外，还可以探索其他方面。”

Baader 认为更好的临床前模型对于改善 NASH 研究的结果也很重要。目前的挑战之一是找到一种能准确反映该病在人类中发展的动物模型。Baader 主张使用更多的临床前测试系统，如人类细胞系、复杂的 3D 培养系统、类器官或精确切割的肝脏切片，来彻底测试一种潜在药物的作用模式。

此外，采取个性化的医学方法，对特定患者群体进行分层治疗，也许能够帮助 NASH 患者获得更好的临床效果。

在 3 期治疗失败后，Genfit 公司已转向开发 NASH 的诊断方法。目前，NASH 是通过肝脏活检进行诊断的，而无创诊断将使患者更容易得到早期诊断，并在肝脏损害还不严重的时候对其进行治疗。这反过来可以改善临床研究的试验设计和患者选择。

Baader 说：“我认为，我们仍有学习的空间，可以为我们的分子设计最好的临床试验。还有一件事是，NASH 是一种非常复杂的疾病，我们并没有真正了解它。我们有很多潜在的机制，解决问题的机制不会只有一个。”

Forbion 是一家在 NASH 领域有投资经验的风险投资公司，其普通合伙人 Marco Boorsma 说：“NASH 仍是一个年轻的领域，药物开发只进行了 7 年左右。当然，15 年前也有过试验，但那是早期的东西。现在，NASH 领域迎来了一个开发热潮。”

Boorsma 认为：“NASH 领域只是需要多一点时间。它不像阿尔茨海默氏症那样，一次又一次地受挫，并且一切都失败了。在 NASH 领域，你似乎可以得到一些改进，有希望发展出一些有意义的东西。作为投资者，我们真的把它视为一个机会。”

事实上，NASH 试验的失败可以被看作是开发类似候选药物的公司在早期阶段的试错和适应。然而，负面新闻会使该领域的投资变得困难。

Boorsma 说：“随着每一次试验和每一次动机测试，我们都会学到东西。我认为在未来的 10 到 15 年，市场上可能会出现 10 到 15 种不同的药物，并且这些药物会具有不同的作用方式。”

原文链接：

https://www.labiotech.eu/in-depth/nash-treatment/

作者｜CLARA RODRÍGUEZ FERNÁNDEZ

编译｜熊晴晴

审校｜617

编辑｜咲