编者按
5 月 29 日，第十八个“世界肠道健康日”，GUT 2022系列活动迎来“第四届中国肠道产业大会主论坛”，特别邀请了人工智能、生物科学、全球十强乳业、微生态、科学营养等领域十位专家学者和企业代表，分享领域进展与行业新知。
本次特别整理发布热心肠智库专家、深圳未知君生物科技有限公司CEO谭验的演讲视频及图文实录，以飨读者。
我觉得，中国肠道产业大会是产业的一个盛宴，我们也能获得很多的知识。
今天很有幸跟各位分享一下，我们未知君在过去4年的微生态药物研究。
因为我们深植药物领域，所以我讲一下这方面的全球趋势、中国的创新，还有我们公司在过去几年里陆陆续续研发的技术方向和产品研发。
整体的话，我先讲一讲微生态药物。
随着科学的进步，我们已知肠道微生物与健康和很多疾病都存在极大关联。从制药的角度、从药物研发的工业角度看，从以上相关性就能知道这个品类的产品，其实有着几个天然的优势。
第一，适应证广泛；
第二，安全性高，因为这类药来源于人体的微生物或者微生物的产物；
第三，研发周期短，同样因为这个方向的药品研发数据来源于人体。
不仅如此，我们人体肠道内有大量的微生物，因此这个方向的药物研发，还有来源丰富的极大优点。
而现在肠道微生物或微生态研究到底是以怎样的方式一步步迭代？我们做了一个简单的总结和划分。
2007年，欧美科学家，也包括中国的科学家，发起了人类微生物组计划。2011-2012年，开始有微生态药物的公司出现。我们把2007-2012年划分为这个行业的初始阶段，此时出现了第一批公司，开启了管线研发。
在这个阶段，我们可以看到，几乎最早期的管线适应证都围绕着胃肠道，特别是复发性艰难梭菌感染，也包括炎症性肠病（IBD）。而后，在给药方式、药物种类方面，粪菌移植（FMT）成为最广泛的研发方向。
2012-2017年，临床数据不断涌现，大家看到了这个方向的进展，越来越多的研究，包括FDA颁布活菌药物指南，使领域进入到适应证扩展阶段。
此时，很多免疫相关疾病，包括肿瘤免疫治疗、自闭症等，都进入了药品研发的阶段。我们也看到，开始出现单菌、多菌组合，或基因工程菌同组合的药物形态。
2017年以后，整个肠道微生态领域的数据大增，包括各种计算工具、高通量筛选方法出现。我们发现了一个趋势：越来越多领域开始利用宏基因组分析、生物信息学计算以及人工智能算法，实现更深度挖掘肠道微生物或其产物的功能，实现药物研发。
不同的微生物药物种类，包括FMT、配方菌，产生的一些小分子或多肽，以及基因工程菌，我们罗列了国际上比较有代表性的公司，都在这些方向推进相应药物研发。
另外，我们把国际上不同适应证方向的进展也梳理出来了。可以看到，在消化、感染领域，特别是艰难梭菌感染，这些公司都陆续进入3期临床研究，包括Seres、Ferring医药旗下Rebiotix公司都得到了3期临床研究的阳性结果。
那么在肿瘤免疫领域或者是像急性移植物抗宿主病（AGVHD）这种自身免疫性疾病，我们也看到像MaaT公司已经是挺进了临床3期的阶段。
我们可以看到，最近几年，第一批公司或早期部分适应证，目前都开始得到了较好的人体数据验证，即将进入商业化阶段。这也是整个领域向前挺进的一个极具标志性的迭代路径。
从我们的角度来看，整个微生态治疗已经处在行业爆发的关键时间节点，从数据到商业、到政策，我觉得中国都具有得天独厚的优势。
第一，我们可以看到左图，2007年至今，微生物领域的数据呈一个爆发趋势，应该是超指数级增长。这种增长必然带来更多的领域认知，也促进了领域产品的开发，包括制药开发。
第二，在机制上，肠道微生物跟人体的关系被充分研究。很多的产品开发其实都受限于对机制理解不清，清晰明了的机制必会促进我们对于产品，特别是药物的研发。
在其他领域，比如自闭症、与PD1抑制剂联用等，在过去几年间，从关联性到人体数据验证，再到部分机制被提出。
2020- 2021年，我们陆续看到越来越多更深入的生物学机制研究文章被报道，这也是行业发展的一个很重要节点。
第三，在商业化方面，大型药企开始跟微生态药物公司合作。
就在今年，我们预计Seres公司研发的FMT药品，将通过美国FDA的生物制品许可申请审批。这意味着该行业涌现出一款符合新的美国FDA监管的产品，进入到商业化销售阶段。它的销售必将带动更多企业关注并加大研发投入。
第四，在中国，其实在这个领域有很好的基础研究，也有大量的临床数据。而且在政策上，从国家科技部到深圳市，对于微生物组培养和产品开发的支持，可以看出中国在肠道微生态的产业领域，呈现出极大的积极性。
再说回我们未知君。
未知君在过去的4年致力于将人工智能和生物工程技术相结合，希望打造一站式的人工智能加生物技术（ AI+BT）的微生态药物研发平台，成为微生态药物巨大蓝海的领航者。
这是未知君的研发平台示意图，左边是基础，我们在不断地积累微生物实物资产和微生物数据资产。
微生物实物资产主要是指人体样本，主要是粪便，还包括一些组织样本。我们通过各种组学手段，把它转换成数据，比如基因组数据、代谢组数据等。
再通过算法平台进行计算和挖掘，找到有疾病治疗功能或生物学活性的相应微生物，或者一些产物，再通过高通量实验和动物模型验证，最后推到临床和生产端，形成我们的药物资产管线。
在这个过程当中，未知君试图通过计算的方法以实现药物的快速发现，并通过高通量实验去快速验证药物的机制和功能，从而达到能够快速拓展管线和推进临床的目的。
这里展示了我们在过去的4年时间，从粪便样本以及其他各种组织样本的积累情况。值得一提的是，比如说在肿瘤患者接受PD1抑制剂的治疗的过程中的粪便样本。
我们目前已经收集了超过4000个样本，这一块其实在全球范围内应该是最大的一个肿瘤相关样本集，然后包括它所转换成的数据集。
另外的话，我们也在长期、累计地去从中国健康人的肠道里边进行菌株的分离，这些菌株资产在未来药物开发也好，包括是这些一些功能性产品开发也好，都是很重要的一个资产基础。
我们在生信或者是人工智能的计算上其实是两个逻辑，一个我们叫bug to function，功能产物预测；另一个叫function to bug，关键菌种预测。
针对功能产物预测，我们从适应证出发，找到差异的这些菌株，进行基因组或者功能的挖掘，然后找到相应功能产物或者预测功能产物跟疾病的关系。
针对关键菌种预测，我们从潜在的机制出发，比如说我们是希望它是产生一些类似神经递质或者它是进行免疫的刺激等等，挖掘菌株的关键元件，通过基因信息进行相关元件预测，或者配方菌预测。
这是我们未知君的在计算上的一个大逻辑。
当然从这个时间上的话，我们通过底层的计算平台的搭建到中间层的算法和分析平台的搭建，从而能够实现一个药物发现平台的搭建。
实现了药物的发现之后，其实还要进行一系列的实验验证，包括多种的菌株功能筛选的试验，包括我们跟中科院先进技术研究院合作进行的自动化高通量的改进，再到我们自建的无菌动物平台，进行更深入的功能验证，最后进行这个生产体系。
目前在这个FMT产品里边，我们是实现了自己的GMP生产体系，也拿到了美国FDA的新药临床试验申请（IND）的批件。
在过去的4年，回到我们的产品端。
我们大概是实现了数十条管线的研发进展，在配方菌领域，在微生物衍生的分子领域，在FMT领域，在基因工程的微生物领域，都有产品的布局。
目前，我们未知君是有3条管线进入到了临床1期的阶段，包括治疗溃疡性结肠炎的XBI-LBP02，包括XBI-302，就是FMT治疗移植物抗宿主病，这也是亚洲第一个获得美国FDA批准的IND的产品。
我们还跟瑞士Aurealis公司合作，取得了中国权益的基因工程的微生物产品XBI-LBP01。这也是世界领先的基因工程菌药物，可用于糖尿病足的治疗。
在今年到明年，我们在微生物衍生的分子，在肿瘤跟PD1抑制剂联用的配方菌上方面，陆陆续续也有产品进入到临床阶段。
未知君希望通过我们的平台能够针对相应的适应症，选择最好的药物形式，实现临床治疗推进。
这是我们几个研发路线的一些具体数据，比如XA511，它是用来跟PD1抑制剂联合用药，帮助增强PD1抑制剂的效果，或者帮助患者增强对PD1抑制剂的应答的一款药品。
这个体现了我们平台的研发路径，左边是我们在医院端采集的一些数据，通过分析不同维度的数据，微生物跟肿瘤患者的存活率相关的一些数据，找到一些相关的菌株，再通过一系列免疫相关实验验证这些菌株的功能和它们相应的功能机制。
我们可以看到右下角是我们在同源移植小鼠模型——肿瘤小鼠模型上，我们的产品跟PD1抑制剂联用之后，它们的抑瘤率显著优于单用PD1抑制剂，当然也是显著优于对照组。
这个体现了我们从计算再到实验验证，然后最后在临床前动物上研发的一个路径和思路。这个数据今年发表在了Frontiers in Immunology，把我们整个的技术框架进行了详细的阐述。
第二个我们刚刚提到的，很快应该在明年会进到IND阶段，就是微生物的衍生分子药物的发现。我们知道在整个微生态领域，我们其实是逐渐地拓展了所使用的药物的形态。
最早是利用FMT，然后利用活菌，现在包括刚刚很多的嘉宾也提到，对于这种死菌的利用或者是菌的一些分子的利用，其实逐渐地也进入到了我们的应用视野里边。
我们未知君其实有一套发掘小分子生物合成基因簇（BGC），也就是微生物产生的小分子的开发流程，在这里就通过宏基因组进行差异的BGC分析。
我们在这个项目里面主要是对PD1抑制剂应答的肿瘤病人和非应答患者，他们的这些微生物代谢产物的差异，进行了一个分析。我们再通过合成生物学的方法表达BGC，得到产物之后进行药物分子结构的参考和一些体外实验。
目前我们通过前期的数据挖掘，找到了3个生物活性的分子，并且它的结构其实是跟万春医药的一款3期的药品是非常相似的。我们基本可以确认，它的靶点应该是微管的抑制剂，目前我们正处在一个细胞的实验验证的阶段。
微生物产生的小分子其实从成药的角度，有很大的优势：第一，它的安全性很高；第二，它有生物学活性的概率，其实非常高，从我们药物挖掘的一个角度，我们也做了一些成药空间的实验，可以看到我们的分子是完全处于可成药的化学空间。
另外就是在这个FMT端，我们今年是已经在进行1期临床试验的患者招募，目前已经是招募人数过半。这里展示的是我们在跟南方医科大学陈烨教授合作的FMT项目，进行的GVHD的治疗。
可以说，末次的FMT治疗，对于激素治疗已经失效的GVHD患者，客观缓解率（ORR）能达到77%，也是体现了一个非常好的效果。
然后在更多的维度上，我们跟很多医院都有相应的合作，在其实更大量的疾病上都逐渐在积累更多的患者数据。我们也希望通过这样的合作，能够找到更多的适应证，或者跟更多的医院合作把FMT的这款产品，在更多的适应证上体现出对患者的价值。
最后的话，很感谢热心肠的平台，我们也很希望通过这个平台，能够推动跟咱们行业内的专家、学者还有企业家等等进行各种深入的合作。
在这个维度上，我们对于适应证的一些关注，对于产品的转化的一些关注，都罗列在此，希望能够一起来推动中国的微生态药物的研发，不断地向前迭代，在更多的疾病领域里面形成突破。
今天我的演讲就到这里，谢谢大家！
