编者按：

抗微生物药物包括抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物和抗寄生虫药物，是用于预防和治疗人类、动物和植物感染的药物。当前，抗微生物药物耐药性问题日益严重，已经成为全球人口死亡的主要原因之一。

今天，我们共同关注真菌耐药性问题。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

随着致病菌对抗生素的耐药性越来越强，危险的真菌也在默默进化出更强的防御能力。每年，霉菌和酵母菌（如曲霉菌和念珠菌）感染造成全球 150 多万人死亡¹，比疟疾造成的死亡还多，几乎与结核病致死率相当。

而且新的耐药菌株正在出现，例如 2009 年在日本首次发现的耳念珠菌（Candida auris），此后在除南极洲以外的所有洲都有出现。在 2020 年 9 月 1 日至 2021 年 8 月 31 日期间，美国报告的耳念珠菌感染病例数量已飙升至 21 个州、1100 多例，而在 2013 年至2016年间只有 4 个州、63 例。

由于 COVID-19 给卫生保健系统带来的压力，医院感染控制发生变化，使耐药真菌更加有机可乘。 2019 年，美国疾病控制和预防中心（CDC）将耳念珠菌列为紧急威胁，这是该机构第一次对病原真菌采取这样的措施。2020 年 12 月，美国 CDC 报告称，在大流行期间耳念珠菌传播增加。

简而言之，“真菌感染是一个巨大的公共卫生问题”，帝国理工学院真菌感染基因组流行病学家 Johanna Rhodes 说，能对抗它们的药物几乎没有，而且新药的研发进展缓慢得令人沮丧。

然而，如今，一些新型抗真菌药物正在通过临床试验，研究人员正在开发新的药物发现方法，最终可能会为抗真菌药物库增加弹药。与此同时，医疗保健组织正在努力改进做法，以帮助阻止耐药性的发展。

图.抗真菌药物有三类，每一类都有不同的作用方式。图（上）：多烯类药物，如两性霉素 B，会自行组装成一种被称为“海绵（sponge）”的物质，这种物质可以与真菌膜的关键成分麦角甾醇结合，从而将从麦角甾醇从细胞膜上去除，以干扰细胞功能。图（中）：唑类化合物，如氟康唑，干扰麦角甾醇的生物合成途径。另一种有毒的甾醇最终进入真菌膜。图（下）：棘白菌素（如卡波芬素）通过阻断一种叫做 β-D-葡聚糖合酶的酶来破坏真菌细胞壁的正确形成。

真菌病原体一旦进入人体，感染血液和内脏器官，就会危及生命。由于器官移植和癌症治疗等挽救生命的医学进步造成免疫力低下的人群越来越多，以及耐药性的演变，侵袭性感染变得越来越普遍，然而对抗它们的药物装备却是有限，且过时的。

第一种治疗侵袭性感染的抗真菌药物——两性霉素 B，于 1958 年问世，可对抗多种真菌。两性霉素 B 是多烯类抗真菌药物中的一种，它与关键分子麦角甾醇结合，并可将它们从真菌细胞膜中“剥离”出来，从而破坏真菌细胞的功能。但是，因为该药物较强的毒性，限制了其使用。

从 20 世纪 70 年代后期开始，医生们开始转向使用使用一种新的、毒性较小的抗真菌剂：唑类药物，它可以阻止真菌细胞制造麦角甾醇。

21 年代初，第三代药物——棘白菌素被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于医疗用途。这类药物通过阻止一种叫做 β-D-葡聚糖的碳水化合物（真菌细胞壁的重要组成部分）的产生，发挥作用。

在 20 世纪 90 年代，对唑类药物的耐药性慢慢出现³，部分原因来自农业。20 世纪 70 年代，农业上开始使用唑类杀菌剂来保护农作物免受真菌（如烟曲霉菌）的侵害。后来，人们开始出现耐药性烟曲霉感染，并在 2003 年后变得更加普遍。以前没有接触过医用唑类药物的人也出现了耐药性感染，这说明他们从环境中感染了烟曲霉菌，比如从花园或土壤中。

抗真菌药物的医疗使用也推动了病原体进化出新的防御措施，造成这一结果的原因包括病人未能完成一个药物疗程，以及不恰当的处方，例如对无症状感染者使用抗真菌药物，开出错误的药物或剂量，或开出过长的疗程。

此外，医生还必须在防止免疫力低下的病人发生致命的感染和限制真菌进化出耐药性之间取得微妙的平衡⁴。因此，他们经常给这些病人开抗真菌药作为预防措施，虽然有保护作用，但如果长期使用，也会助长真菌产生耐药性。

在医院里，以耐药性为特征的侵袭性真菌感染问题日益严重。根据美国 CDC 的数据，耳念珠菌感染几乎总是来自卫生保健设施，从 2017 年到 2019 年，每年的数量都会新增 100 多例，当时通报病例是 469 例，而到了 2020 年，一举跃升至 746 例。

而在 2020 年 9 月至 2021 年 8 月的 12 个月里，通报了 1156 例病例。导管、静脉注射管和呼吸机为病原体进入新宿主提供了充分的机会。德克萨斯州立大学的微生物学家 Rodney Rohde 说：“这绝对是这些环境因子进入人体的高速公路。”

与 COVID-19 相关的侵袭性真菌感染也出现了，最常见的是肺曲霉病（一般是烟曲霉菌所致），但也有“黑木耳”病（由称为毛霉菌的土壤真菌引起）以及耳念珠菌感染等念珠菌感染。

根据美国 CDC 的说法，不堪重负的卫生保健机构一直在努力维持正常的感染控制程序，比如清洁医疗设备和房间，以及筛查耳念珠菌。

如今，来自感染患者 90% 的耳念珠菌样本对至少一种抗真菌药物（通常是氟康唑）有耐药性，30% 的样本对至少两种药物具有耐药性。但在大流行期间，还检测到了对所有抗真菌药物具有耐药性的耳念珠菌感染，这是美国医疗机构中第一例泛耐药性耳念珠菌感染。

患有侵袭性真菌感染的患者“是病得很重的病人，我们没有良好的诊断测试，我们也没有良好的治疗方案。”德克萨斯大学圣安东尼奥分校的医学真菌学家 Jose Lopez-Ribot 说。

这不仅仅是免疫力低下的人面临的风险。“我们中的任何人，任何一个普通人，都可能会进行常规手术，可能会住院，那时你将面临感染这些感染的风险。”美国 CDC 霉菌病科室主任 Tom Chiller 说道，“所以，你肯定希望有可供你使用的药物。”

图. 耳念珠菌感染人数不断上升。耳念珠菌是一种危险的酵母菌，于 2009 年首次被发现，通常对多种抗真菌药物具有耐药性，有时对所有三类药物都有耐药性。这张图表显示了美国已知的侵袭性耳念珠菌感染病例的上升情况。

为了使现有药物尽可能长时间发挥作用，医院需要采取谨慎的做法。“所有医院都有抗菌药物管理计划，通常由传染病医生与传染病药剂师一起执行，以争取仅在绝对必要的情况下，使用抗生素。”马萨诸塞大学纪念医学中心的传染病医生 Stuart Levitz 说。他在 2018 年 Annual Review of Immunology 期刊上撰写了有关真菌感染和免疫的文章⁵。

此类计划需要对真菌感染进行早期准确的诊断和追踪，报告抗真菌药物的使用情况，并向医生反馈处方习惯。例如，作为医院管理工作的一部分，Levitz 的职责是通知抗真菌处方政策，决定哪些患者应该接受这些政策。他所在医院的微生物实验室正在寻找耐药真菌，并跟踪其在医院内的模式。而临床药剂师则跟踪抗真菌处方，包括患者人数、剂量和药物成本。

在医院里，对真菌管理的关注通常次于细菌，但这种情况正在发生改变。Rhodes 说：“我们开始注意到，许多抗真菌管理计划避免了抗真菌药物的不当使用，尤其是在免疫功能低下的患者中。”

但是，尽管抗真菌管理计划可以降低成本并减少抗真菌药物的使用（这对预防耐药性至关重要），但是一项综述中提到⁶，它们本身并不能减少死亡，因此我们仍然需要新的药物。

虽然真菌感染率和耐药性正在增加，但是药物开发的速度却并未加快。“我们基本上仅限于三类药物，每一类药物针对的范围都无法涵盖所有的真菌感染。”Lopez-Ribot 说。

事实上，尽管全球每年约有 1350 万人发生危及生命的真菌感染，但是由于医生仅对少部分患者使用这些药物，因此缺乏商业激励。

Rhodes 说，这场大流行还使制药公司远离其他工作，转向疫苗和抗病毒药物的开发。“即使在 COVID-19 之前，许多大型制药公司都基本上已经放弃了他们的抗真菌药物研发线……这个情况令人遗憾。”

科学上面临的挑战也阻碍了药物开发。真菌是真核生物，它们有带细胞核的细胞，因此在生物化学上与人类的相似性远高于细菌。这使得设计不会伤害患者的药物变得更加困难。在过去的二十年里，只有一种新的抗真菌药物获 FDA 批准，并且直到最近，都没有出现新的抗真菌药物类别。

不过好消息是，现在，研究人员正在测试一些新型的抗真菌药物，它们的作用方式很新颖，而且 FDA 正在优先考虑它们的审批程序。“有一些较小的公司已经将其中一些药物带入了临床试验，它们看起来非常有希望。”Chiller 说道。

例如，Amplyx 制药公司（最近被辉瑞公司收购）的 fosmanogepix 药物在一项针对 20 名念珠菌血液感染患者的小型 2 期临床试验中获得了成功——16 名患者在感染后活了下来，两周后念珠菌检测呈阴性。

该药物发挥作用的方式是通过阻断一种关键的真菌酶，来阻碍病原体粘附在身体组织表面的能力。研究人员现在正在招募 50 名患有曲霉菌和其他霉菌侵入性感染的患者，准备在第二阶段试验中进一步测试 fosmanogepix 的有效性。

另一家名为 F2G 的公司则研发出了一种名为 olorofim 的抗真菌药物，它针对的是真菌制造 DNA 和 RNA 所需的一种酶。研究人员正在招募 200 名对其他治疗方法没有响应的侵袭性真菌感染患者参加该药的 2 期临床试验。

2021 年 6 月，FDA 批准了一种新的抗真菌药物，用于治疗念珠菌引起的阴道酵母菌感染。这种药物也有望用于治疗侵袭性感染。该药物名为 ibrexafungerp，由 Scynexis 公司生产，它与棘白菌素一样，靶向细胞壁成分 β-D-葡聚糖，但它结合的位点不同。

研究人员正在招募 200 名参与者，开展临床 3 期试验，以检测 ibrexafungerp 对严重侵袭性真菌感染患者（其他药物治疗无效）的疗效。

研究人员仍在寻找新药⁷。例如，Lopez-Ribot 正在搜索化学化合物库，这些化合物既不能杀死真菌，也不能阻止它们的生长，但可以解除它们的武装，使它们不会伤害人类宿主。他的研究对象是白色念珠菌，其会聚集形成生物膜，并牢牢地附着在表面，使其难以被清除。在体内，它们还可以生长出弦状细丝，这种生长模式与感染严重程度相关。

他的团队正在寻找能够使白色念珠菌失去生物膜或丝状物质形成能力，或者两者皆失去的分子。他说，这种方法的一个优点是，它不会像传统的抗真菌药物那样，产生那么强的耐药性进化压力。

Lopez-Ribot 说，在临床试验的药物中，进展最快的不是那些具有新机制的药物，而是属于现有种类的药物，病原体可能很快会对这些新出的迭代药物产生抵抗力，但有总比没有好。

“我的理念很简单，”他说。“我们的抗真菌药物如此之少，任何类型的抗真菌药物都应该受到欢迎。”

参考文献：

原文链接：

https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2022/new-antifungal-medications-sorely-needed

作者｜Jackie Rocheleau

翻译｜Dayu

审校｜617

编辑｜豫小鱼