尹烨:22分钟漫谈菌群
尹烨 2021-08-12
时长:22:15 字幕:热心肠小伙伴们 审校:李丹宜
菌群对我们的影响多大?人菌怎样和谐共生?相信你会在尹总风趣的演讲中找到线索和答案。

编者按:

今年 5 月 28~30 日,2021中国肠道大会成功举办,中国肠道产业大会也同期隆重召开。来自先锋肠企的企业家和企业代表的 80 余个产业演讲,为参会者奉上了一道丰盛的肠道产业大餐。

今天我们特别整理发布华大基因 CEO 尹烨博士的题为《只愿菌心似我心:关于菌群的 N 个思考》的现场演讲视频和图文实录,以飨读者。

菌群对我们的影响有多大?人菌怎样和谐共生?测序能让我们对菌群的理解深入到何种程度?菌群研究可能衍生出哪些“颠覆性”的应用和技术?相信你会在尹总风趣的演讲中找到线索和答案。

我知道你们是来听我讲段子的,所以其实一直在想,今天要来讲什么?

我们不仅仅是有一个受精卵的血脉,我们也会有一个菌脉,我们也可能还有一个文脉,所以我就篡改了先贤的诗句:只愿“菌”心似我心——关于菌群的N个思考。

问大家几个问题:如果我们活 80 岁的话,我们会呼吸多少次?8 亿次。

如果我们活 80 岁的话,没有心跳过缓或过激,我们会心跳多少次?30 亿次。

我们基因组有多少个碱基?30 亿对。

我们全部的细胞约有多少个?30 万亿个左右。

我们全部的肠道菌群有多少个?再乘个 3,100 万亿个。它们差不多有人类 150 倍的基因组。

所以在座的各位,我们从来就不是一个人在这开会,这其实是一个人菌共栖共生的大会。

所以我就说,不管是新冠疫情,还是在过去人类遇到的每一个瘟疫,人类的发展史,就是一部我们跟微生物相爱相杀的发展史。

细菌、病毒这些微生物,从 34 亿年前来到了这个世界上,它们就再没有走。它们见证着我们是怎么样地从简单到复杂、从水生到陆生、从低等到高等、从无性到有性,最终构筑了今天这个万千的世界。

这是我们以前做得比较多的东西:父精母血的受精卵,我称之为血脉。

中间的这个,我们一起研究的是菌脉,因为我们知道非常多的菌,不仅仅在肠道,它本身是可遗传的。

还有我现在讲的语言,你们能听懂,因为我讲的是中国话,我们还有一条脉叫做文脉。

我们今天一个社会属性的人,是一个由血脉、菌脉和文脉三脉合一的产物,它是世世代代向下传递的。

我今天上台,到底是我上来了,还是我的肠道菌群怂恿我上来了?细菌在这个过程中,到底对我的大脑和意识有没有帮助?

我们越来越知道,其实我们今天讨论的脑-肠轴、肠道菌群的代谢物,不管是短链脂肪酸,还是 5-羟色胺这些神经递质,它们都通过一些信号分子的实体通路加上迷走神经,和人的大脑进行着互换——即信息的交流和连接。

我们说了大约有上百亿个肠道菌,我们也有差不多 860 亿个神经元,它们之间是怎么样交互的?

至少在今天,越来越多的实证,包括我们的脑科学和神经生物学,都已经开始看到了,其实我们人体肠道的微生物组,在一定程度上讲是可以影响人类大脑的。

所以有的时候不高兴,千万别对自己的家人发火,要骂就骂自己肚子里的细菌不争气。我们转变一下发火对象,不要老去逼孩子念书,骂一下自己的细菌为什么老让自己发火,我相信我们会活在一个更好的、和谐的世界里。

这是大家经常听到的一句话:“我是我的食物”。我们今天讨论的这些菌群的口味,不是妈妈的味道。我们更多地知道了,如果一个经过顺产的婴儿,12 个月以后,他的肠道菌群,就和妈妈趋于一致。实际上我们每生一个人,我们可能就养了一肚子菌。

我几年前考了公共营养师,后来发现这里面讲的很多内容不对。一个关键的要素是,当不考虑肠道菌群影响的时候,我们就讨论你能吸收多少糖、多少脂肪、宏量、微量的营养素,这本身是耍流氓。

这是一对克隆的老鼠,什么都没变,对调了菌群,几个月以后,瘦老鼠变胖,胖老鼠变瘦。这个段子讲了很多年。所以,有的时候要减肥,恐怕我们要先从我们的菌群下手。

这是一对同卵的双胞胎,同卵双胞胎的遗传背景都是一样的,仅仅因为肠道菌群不同,造成她们之间的一些有害菌的分布不同,两个人的体重就迥异了。所以从这个意义上讲,我们的菌群在很大程度上也决定了我们非常多的健康状态。

不同的菌群对应了不同类型的食物。你每天吃素,你每天吃肉,你每天吃海鲜,就自然给你的菌群供应了不同的培养基。所以如果哪天你给它断培养基了,这些菌可能就会生存不好。

所以我们现在也经常开玩笑,有没有山珍菌群,有没有海味菌群?吃红肉导致的血尿酸高,和吃海鲜导致的血尿酸高,它的肠道菌群调节剂是不是一样的?还真的就不一样。

那么我们再看一个宏观的,在沙漠当中找到的菌群,和在雨林当中找到的生态菌群,它们一样吗?它们也不一样。

但是我们都能看见的是人类的痕迹,某种程度上讲,天空、陆地、海洋,我们都在搞破坏。

如果地球是一个肠道,我们人类是什么?我们人类大部分差不多都是有害菌,起码是条件致病菌,比如说我们制造了大量的塑料,把它扔到了环境当中。

虽然去年新冠疫情让人类很不爽,但是这让我们的生态在逐步地恢复,这是自然界给我们的一个警醒,也是给我们一个教训:地球不能只有人类,人类也不能没有菌群,我们应该以和谐共生的方式一直向下传递。

我们来聊一下:人菌第一次共生,发生在什么时候?其实这是一个很根本的问题,我们为什么要共生?

共生可能无处不在。这几天月亮刚刚有月食,其实月亮和地球之间就是一个共生的状态,本身就是一起的,但是彼此之间又被引力相互吸引,这个关系就有点像我们的肠道,感觉是一样的。

如果说最成功、最普遍的一次共生,最早被驯化的细菌或者说类细菌物,就是我们的线粒体,它已经共生到了我们人体,乃至很多高等动物进行呼吸作用的每一个细胞内。我们预测是 15~20 亿年前,这个过程可能就已经发生了。

那么我们今天因为基因测序已经很普及了,我们看到非常多的单细胞生物和共生菌之间的关系。

比如说 2~3 亿年前,有一种纤毛虫,它直接吞噬了一种可以帮助它、能够呼吸硝酸盐的细菌,并且把它整合到自己的细胞当中去,直接从外面加了一个发动机,就放到自己的身上了。这个过程中,我们看见的是一种“化能自养”的共生。

同样,“光能自养”我们也找到了更多的证据。这是蓝细菌和单细胞浮游藻类,它们合在一起帮助完成海洋固氮的作用,自己也得到了充分的养分,在这个过程中它们为什么要共生呢?

我们有时候开玩笑,去年在大家没有口罩的时候,五菱汽车的广告我记得很清楚:人民需要什么,我们就制造什么。

共生——你缺什么,我就帮你做什么。如果我能够通过共生,提高我自身的营养代谢效率,提高我自身的繁殖率,为什么不用共生的方式向下推进呢?

所以今天我们看到,不管是基因组、代谢组、合成生物学,其实我们都在朝着一个生态的角度去研究,而不再只是研究具体的一个种类。

在这个过程中,我们就会产生下一个问题:到底男女之间的菌群一不一样?菌群和衰老有没有关系?菌群是什么时候在人体的肠道内定植的?

首先,分享一个华大基因参与的原创研究。青年的女性要比青年的男性,具有更高的菌群多样性。也就是说,她富集了多种代谢保护菌,这也提示为什么到女性绝经以前,相对来讲罹患代谢综合征的比例,比男性的要低。

第二个讲出来,在座的很多青年男生也许会不高兴,但是我们看到的结果是,我们现在的雄激素水平,在年老的男子当中更高,原因是他们当中的有益菌多样性更高,比如说他们产丁酸菌的丰度更高,而且经济越发达,我们就会发现男性的雄激素水平越低。

所以这几十年的问题,我们看见了一个宏观的现象是——兄弟们,我们正在娘化。一定程度上我们可以看到,我们现在这几年对于标准男性的审美都变了。

人以“菌”分,与生俱来?

我们争了很久,婴儿的胎便菌群,到底是在子宫内产生的,还是在经产道生殖以后产生的?最近一篇文章告诉我们,大概率在生理的条件下,子宫是无菌的状态,少部分在之前认为有菌的证据,现在看起来可能是因为污染。

当然在这个过程中,我们也知道,在新生儿当中,有非常多的一些免疫细胞一直在压制婴儿肠道菌群的免疫性。为什么?因为它要让婴儿长出一肚子好菌,从这个意义上讲,前半年婴儿的免疫力相对低下,并不一定是坏事。

我们以前都知道,母乳是喂孩子的,后来发现母乳当中有一些非常短链的、寡的营养物质,其实人是不吸收的,谁吸收啊?我们肠道菌群吸收。所以母乳也能定向诱导有利于根植在我们肠道当中的骨干益生菌。

换句话讲,其实如果在两岁以前,没有特别严重的问题,我一般是极力反对大家使用抗生素的,这相当于在孩子稚嫩的肠道菌群上,扔了一颗原子弹。它可能带来的结果是,这个孩子以后好多年,肠道菌群都不能达到正常的多样性状态。也就是说,我们要给菌群和人类一个适应的时间。

那么人体内到底有没有无菌的地方?这也是科学家做了好多年的一个研究,最后的答案是,这是个相对概念。

在绝大部分的生理条件下,其实很多目前我们看到的内环境,它的菌的含量是非常非常低的,或者是检测不到的。但是在病理条件下,比如说炎症,特别是肿瘤,我们就会发现这种炎症、有害菌和外环境就会在一起。所以这个问题其实是会随着你身体的机能变化而改变的。

再下一个问题,不同的菌群,决定了目前非常多的不同的治疗效果。

我相信大家可能或多或少都看了很多篇文献,那比如说化疗,特定菌群确实可以成为一种佐剂,就相当于我们打疫苗会加强,可以提高化疗的效果,同时也能降低化疗的副作用。

但如果菌群不合适的话,一部分菌群甚至直接会帮你干掉化疗药物,也就是说,可以让你的化疗无效。我们所有吃下去的这一些你自以为可以在你细胞内表达的物质,别忘了还要过菌群这一关。

除了化疗,免疫治疗也同样。这是这几年大热的疗法,我们现在做 PD-1(程序性死亡受体 1)的研究,我们后来发现有非常多的免疫治疗,仅仅只在 20~30%的患者内是有效的,好多的过程中没有效,再进一步发现患者的菌群是不一样的。

如果可以有效地改善一部分人的菌群,就可以极大地去提升比如说 PD-1 或 CTLA4(细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4)治疗的效果。这也意味着我们在今后肿瘤的内科治疗上,我们怎么考虑肠内的营养支持和精准的菌群支持,可能是以后一个非常重要的方向。

再下来我们来聊一下,光说细菌,行吗?其实我们说的微生物,至少包括细菌、真菌、放线菌、衣原体、支原体、立克次氏体,还有病毒。我们今天讨论的更多的是细菌,但别忘了,我们其实还有共生的病毒,还有共生的真菌。

这就是真菌组,这是我们现在看见的另一个热点。我们发现,在消化道、皮肤、口腔、肺部、产道当中,其实都有我们的真菌,虽然它整体占的比例不足 1%,但依然在里面起一个很重要的作用。

病毒组就更多了,比如说我们最近争论的一个问题是,新冠病毒会不会流感化,也就是说以后长期跟人一起走。

你们知道的病毒,其实都是混得不太好的病毒。比如说埃博拉病毒,特别厉害,但是传染不了几个人就被识别了,然后人也不在了,病毒也不在了,这个病毒的“智商”很低。

最厉害的是什么?就是在人体中一直存在的病毒。你生一代,它就跟着你生一代,比如流感病毒,传染率很高,致死率很低。

冠状病毒有 7 种,我们没有发现 2002 年的 SARS、2012 年的 MERS 和 2019 年的新冠病毒以前,其他 4 种冠状病毒都已经在我们人体的鼻腔贮存了几十年了,它们仅仅能引起普通感冒,它们才是最聪明的病毒。

所以以后我们怎么去理解病毒组、理解细菌组、理解真菌组,构建一个多层次的微生物态?这可能是一个需要我们把体内不同的生态再来细分的研究方向。

下一个问题:从产业的角度预测一下,如果有一天假如说测序免费了,我们对菌群的理解会到什么程度?

比如说我们可以想象,在我们没有运动手环、没有三轴陀螺仪之前,你根本不知道一天走多少步,而今天你们都知道,因为我们把数据从被动变成了主动,从主动变成了自动。

这个测序成本的下降,实际上是可以让我们获得更多以前我们不知道的生态群落和群体。它的技术正在普及,成本正在快速地下降,所以我们现在讨论比如说是不是以后能对细菌进行绝对定量,不仅仅看信息,也看它的群落分布和能量值。

更大的数据量,可以帮助我们找到非常多的“四两拨千斤”的稀有微生物。

保守估计,这个地球上的细菌不会少于 1000 万种,但我们现在知道的不足几十万种,我们今天能做膳食补充剂的益生菌,不过几十种。

但是我们发现,即使是这几十种当中,依然有非常关键的稀有微生物,这一个骨干菌群,就相当于我们做免疫研究、相当于我们做罕见病研究当中的这种低频突变,实际上它对维持整个骨干菌群起着一个关键的作用。我们测序量测的深度越深,我们可能看到的这样的细菌几率就越大。

我稍微做一下广告。这个测序仪是华大大概在一年多前已经发布了的,只有打印机大小,基本上 12 个小时就能完成从样本到数据整合的全部过程。

我觉得以后这种只要小几十万的测序仪,会普及到非常多的小实验室和高校当中,来帮助大家去理解今天的菌群研究。

而它特有的滚环扩增技术,在我们测 16S 的技术当中,可以极大地减少由于标签跳跃带来的交叉污染。

我相信,如果可以把测序仪铺得铺天盖地,让大家也都用得起,再用上高保真的建库技术,我们可能会对这个地球上的各种菌群理解得更加透彻。

这是最近找我谈的最多的,想做一个智能马桶。听着有点恶心,不过不用你去测序了,总比让你自己再取一个大便简单吧。

如果我们可以实时地去检测,比如说从粪便的潜血、从甲基化的标志物,到我们的菌群的标志物,我们是不是有可能通过全消化道,来监测自己的一个状态?这可能也是未来我们把智能、物联和菌群合在一起的好方向。

我们继续看,这是我经常问自己的一个问题,到底一个人的肠道菌群里面,可以容纳多少个菌,它的基因组复杂度有没有上限?这其实是一个数学问题。

我们今天看到的微生物,至少占地球总生物量的 1/3。别觉得它小,它无处不在。海洋当中病毒总量,是蓝鲸总重量的上万亿倍。我们一个人的肠道加上细菌,实际上是一个共生状态,它里面会有 1000 多种细菌,虽然每个人的分布不同。

从这个意义上讲,我不得不说,科赫法则是有可能要去被修正的。因为到今天为止,只有不到 3%的菌可以被纯培养。也就是说,一方面可能是我们的确没有摸索到很好的培养条件,而还有一部分细菌是孤阴不生、孤阳不活的,它一定是通过几个菌的共生才能同时存在。

也就是说今天的科赫法则,从过去的培养证据,可能更多地要走向分子和基因证据。

大家看一下这个图,第一次看到时令我感到很神奇。

这是东京的地铁,这是把东京的地铁站放上吃的东西,让黏菌构建一条最优质的地铁网络。黏菌仅凭着自己主动的技能,就在几个小时之内,连通了东京地铁数十年所规划出来的线路。

这是生物智能。虽然我不知道黏菌有没有学过拓扑结构,但是黏菌对食物的追逐,让我们看见了我们人类要“道法自然”的东西还是蛮多的。

这就意味着相比于神经元的互作、微生物的互作,不管是信息传递,互动空间上看它的拓扑 结构,今天在我们的即使脑科学界、做外层空间的去研究行星的拓扑结构来看,都还没有结果。

我们对菌群的这种“共生智能”的理解,才刚刚开始。我们对菌群的组合,可以为这个世界带来什么?这才刚刚起步。

神经元的互作和菌群的互作,860 亿个神经元、上百亿的细菌,谁更牛?从仿生学的角度来看,在量子计算、DNA 计算之后,会不会产生一种依托于不同生态位的细菌所进行的菌群计算?这是一个蛮有意思的菌群计算学。

我欲与“菌”相知,长命无绝衰。

没有微生物,我们就不能怎么样?没有微生物,就没有茅台;没有微生物,就没有酸奶;没有微生物,就没有酱油,没有抗生素,没有醋;甚至我们人类变成多细胞的合胞素,也是病毒说了算的。

如果没有微生物,也就没有人类。所以微生物对我们来讲太重要了,它真的是我们的地球之王。

我们死了以后,微生物就开始工作了,没有微生物降解我们,难道我们要变成腊肉抬走吗?

但是,不同的器官,在不同的点,呈现出不同的微生物分布。我看到这张图的时候,我第一个反应是,谁告诉我肠道的微生物我死了呢?

死亡只是一种程序,我的程序死了,它的共生伴侣死了,它就要执行它的程序,来帮助我“尘归尘、土归土”。它怎么就这么聪明呢?想着想着,我就觉得其实当微生物也挺不容易的。

我即我菌,身土不二。

我们作为一个人,有原子的物性、基因的有机性、菌群的互利性,也有有爱的人性。在座的各位再过三五十年、五六十年、八九十年,最终都会“尘归尘、土归土”,以热力学第二定律的方式,回归这个世界,和微生物共处。

希望回去的那一天,你们经历了物性的神奇,你们感受了菌群的帮助,你们也体会到了人性的可爱。

我是做生命基因的,我知道生命就是一组代码,我坚信人类的代码当中是有爱的,我们一起研究菌群、研究微生物的意义,就是想让这一份爱可以永续传递。

谢谢各位!

专家简介
尹烨
华大基因CEO
基因组学研究员
尹烨率领团队积极推动前沿生物技术和基因组学研究成果的产业化应用,向全球顶尖的医疗机构、科研机构、大学、药厂、育种公司等提供完整的基因组学解决方案,为临床行为提供诊断、干预和治疗依据,为生命科学及医学创新提供技术和研究服务,致力于成为全球基因科技应用服务行业领导者。
了解更多
关键词
相关推荐
评论
热门分类