编者按：
每年的 10 月10 日是世界精神卫生日。越来越多的研究表明，精神健康与身体健康之间存在紧密的关系。近年来，菌群-肠-脑轴的发现为我们从“肠”计议解决精神健康问题，提供了理论支持。当前，大量的研究人员和产业人士正在积极探索益生菌在精神健康方面的功效，挖掘潜在的精神益生菌。
今天，我们共同关注精神益生菌，特别邀请雀巢健康科学消费者保健品业务部高级品牌经理徐海蒂博士为我们剖析精神益生菌的最新研究和产业进展。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
世界卫生组织（ WHO ）设立每年的 10 月 10 日为世界精神卫生日 （ World Mental Health Day ）。精神卫生，从英文原词看也可以理解为是精神健康1。
根据 WHO 官网，精神健康被定义为是个人福祉和有效运作的基础。它不仅仅是没有精神障碍；它是一种思考、学习和理解一个人的情绪和他人的反应的能力。精神健康是一种平衡状态，既是人内部，也是与环境间的平衡状态。身体、心理、社会、文化、心灵和其他相关的因素参与产生这种平衡。精神健康和身体健康之间有着不可分割的联系2。
在中华预防医学会精神卫生分会 2019 年学术会议上，国家卫健委主任委员谢斌在致辞中指出，“当前卫生事业正从满足医疗需求向满足健康需求转变，关注对象从严重精神障碍患者逐步拓展到全人群、全生命周期，在生命每一个阶段都将预防作为优先事项”，凸显出精神健康的重要性3。
而早在 2015 年，Nature 杂志就发表过一篇题为“Mental Health: Thinking from the Gut ”的短文，为针对精神健康问题，从 “肠” 计议，提供了科学理论依据上的总结4。近年来，关于脑肠轴的研究则提供了更加充分的理论支持。
图1. Pubmed搜索“Gut Brain Axis”的结果。
肠脑轴领域的研究在最近十年内如火如荼地开展。在 PubMed 里输入“Gut Brain Axis”三个词进行搜索，可以得到 3800 多篇科学文献结果。其中，2013 年是一个关键的拐点，从 2013 年开始每年的论文发表数呈现出陡峭上升的趋势（图1）。
肠道微生物可以通过产生次级代谢产物、代谢前体、免疫信号和迷走神经信号，以及激活下丘脑-垂体-肾上腺（ HPA ）轴，深入影响大脑的生理和功能5。而补充“好细菌”或益生菌，或许能恢复菌群及其信号，维持肠壁的完整性和与大脑交流的能力 （图2）6。
因此，脑-肠-菌群轴被认为是能为精神病患者提供创新疗法的新范式，其重点是在临床层面上系统性鉴别出精神益生菌（psychobiotics）。精神益生菌指被摄入足够数量时呈现精神健康益处的活细菌，能为与压力相关的焦虑和抑郁症提供新疗法，在临床前研究中或可发现对行为、肠道通透性、神经活性有益处和减少促炎症与应激反应的菌株7。
图2. 肠道与大脑之间存在着复杂的互作。图片来源：Nature . 2016 May 19; 533(7603): S104-6）。
2019 年的一篇综述文章总结了当前用于焦虑、抑郁和压力的精神益生菌菌株（表1）8。通过表格，可以发现当前精神益生菌主要集中在乳杆菌属和双歧杆菌属，且不同菌株具有各自特定的精神健康益处：
表1.精神益生菌
由于益生菌可能以菌株特异性的方式影响抑郁症，所以我们不能单纯地认为目前的证据是支持了益生菌这个大品类抗抑郁的作用，而需要强调特定的益生菌菌株、个体间的肠道微生物群变异和抑郁症亚型之间的对应关系9。
基于此，笔者对 2020 年 9 月至 2021 年 7 月间发表的十篇关于某一特定精神益生菌菌株或菌株组合的科学证据和机理研究进行了简要总结（表2）。
表2.益生菌在精神健康方面作用的总结（部分）。
来自台湾的 Tsai Ying-Chieh 研究团队开发的植物乳杆菌 PS128，在动物模型和人体试验中均证明了其针对不同精神健康问题的益处，包括可能有助于预防帕金森病并作为辅助治疗10,11，以及改善高压力工作人群的心理健康12。
后者曾引起广泛的社会关注和媒体报道。该研究团队在今年 7 月底发表的最新研究中，发现植物乳杆菌 PS128 可促进肠道运动、粘蛋白的产生和血清素信号转导13。该团队还创立了台湾益生菌企业——益福生医，以促进科研成果的商业化。
副干酪乳杆菌 Lpc-37 作为一株经典商业益生菌已被广泛应用。2020 年 11 月发表的一项随机双盲对照临床研究赋予了它潜在精神益生菌的新功效，特别发现其可以减少女性的感知压力，促进高压力应激组参与者的感知健康和睡眠相关的恢复14。该研究暗示我们精神益生菌或许不仅具有菌株特异性，还具有性别特异性。笔者认为 “性别特异性”是非常值得深入研究的一点，可为产业界开发更有人群针对性的产品，实现精准营养层面的进步提供科学理论支持。
近年，内蒙古农业大学的张和平团队报道了植物乳杆菌 P-8 缓解成年人压力和焦虑的功效，并对肠道宏基因组在此功效上的作用进行了深入探索。最新研究成果表明，该菌株的有益效应不仅依赖于肠道微生物多样性的变化，更重要的是对肠道宏基因组进行了功能基因水平上的调控15。
接下来几个菌株的研究还处在动物模型阶段，但其结果为后续的深入研究提供了有力证据。
因为某些乳酸杆菌和双歧杆菌菌株可以产生伽玛-氨基丁酸，所以研究人员推测其是精神益生菌的良好候选菌株，因此选择了植物乳杆菌 90sk 和青春双歧杆菌 150 进行了探究。研究结果确定，小鼠摄入益生菌组合 2 周减少了强迫游泳测试中的抑郁样行为；其效果与氟西汀相似16。
另一个研究进一步确定了一种潜在的精神益生菌株约氏乳杆菌 BS15 可以通过调节肠道炎症和通透性，来预防心理应激诱导的小鼠记忆功能障碍。这些发现为揭示其作用机理提供了更多的证据17。
江南大学的王刚团队在今年 4 月和 5 月连续发表两篇关于短双歧杆菌 CCFM1025 的研究论文，分别揭示其在阿尔兹海默症（AD）老鼠模型中对认知的有益影响，以及在慢性压力应激老鼠模型中显著降低抑郁样行为和神经系统异常18,19。
笔者期待在未来的科研成果产业化进程中，上述具有极大潜力的菌株可以参考同行案例成功实现商业化，更多地造福有相关需求的病人和消费者。
根据 6 月 24 日 WholeFoods 杂志的一篇报道，在线搜索词‘最佳治疗焦虑的益生菌’同比增长了 85% 。截至 5 月底，美国疾病控制和预防中心报告称，45% 的美国人已经完全接种了疫苗。因此，“人们自然会把注意力从免疫问题中撤回一点，以讨论与大脑相关的话题，比如焦虑和认知改善。”谷歌的搜索趋势（美国地区）证实了这一点，显示对搜索词“益生菌和情绪”的兴趣几乎是“益生菌和免疫”的两倍20。
产业界在过去一年也回应了这种来自消费者的强烈需求。很多医疗和消费者保健领域的公司正在积极将科学研究转化为临床干预手段或消费者保健产品，既有大型跨国公司的相关业务部门，也有微生物初创公司（表3）。
表3.精神益生菌相关的产业动态（部分）。
2020 年 10 月份，植物乳杆菌PS128 获得美国 GRAS 认证。该菌株属于台湾益生菌企业益福生医，在全球销售超过 40 个国家。去年 12 月份，墨西哥领先的制药公司 M8 Pharmaceuticals 获得 PS128 在巴西和墨西哥的独家销售权益21。
2020 年11月下旬，Lallemand 透露了一款益生菌配方 Lacidofil 在早期生命应激方面的最新研究成果，并建议更多临床研究可以深挖由早期生命应激驱动的成年期焦虑症这个课题。Lacidofil 是两株益生菌的组合，具体为鼠李糖乳杆菌 Rosell-11 和瑞士乳杆菌 Rosell-5222。
今年 3 月初，Modere 宣布在北美和大洋洲推出下一代肠道健康补充剂，Modere Axis™ TreBiotic with Microbiome Matrix™ 。Microbiome Matrix™ 是一种独特的科学研究的营养成分复合物，协同作用于支持胃肠道健康、肠道屏障完整性、大脑和认知健康等23。
今年 3 月底，脑-肠轴新药研发公司 Kallyope 宣布完成 1.12 亿美元的 C 轮融资，以推进在研产品组合进入临床开发阶段24 。
今年3月份，雀巢健康科学公司利用“益生菌长双歧杆菌 NCC3001 降低肠易激综合征患者的抑郁评分并改变大脑活动”的临床试验结果25，推出了一款新产品 Happy Spring。在中国市场上去年引入了情绪益生菌 Mood+，含有包括瑞士乳杆菌 R0052、长双歧杆菌 R0175 和副干酪乳杆菌 Lpc-37 在内的 16 株菌，以及缓解压力和焦虑的南非醉茄。
今年 4 月初，生物技术公司 Axial Biotherapeutics 宣布了其候选药物 AB-2004 的 1b/2a 期临床试验的阳性数据结果。该药物通过口服给药去除胃肠道中的某些代谢物以治疗自闭症谱系障碍（ASD）26。
今年 4 月中旬，法国生物科技公司 LNC Therapeutics 获得授权可使用一株特定肠道菌群用于治疗抑郁症、焦虑症等精神类疾病。LNC 一直在深入研究 Christensenella 细菌是如何影响心理健康的27。
近期，又一家微生物初创公司 Scioto Biosciences 宣布针对自闭症的活体生物药 SB-121 的 1b 临床试验正式启动。
除了上述公司， Kaneka、HealthAid America 和 OptiBiotix 等公司也在积极投身于该领域，开发各种可以缓解焦虑、降低压力的益生菌相关产品20。
尽管，我们已经有了很多新发现和新进展，但是迄今为止，该领域的很多工作都是在动物模型中进行的，因此，确定这些结论是否能够应用于人类是至关重要，且具有挑战性的。
正如“精神益生菌之父”Cryan 和 Dinan 在今年 5 月初发表的一篇综述观点所言，精神益生菌代表了新型抗抑郁药物进化方向，但是同时也要注意，“虽然一些精神益生菌在治疗抑郁症方面显示出了疗效，但其他细菌也产生了阴性结果。需要更大规模、设计良好的研究”28。
笔者认为，除了精神益生菌，还有其他一些功能性成分也对改善精神健康非常有帮助，并且有些是来自于传统草本医学领域，有着悠久的临床应用历史和真实世界案例，比如南非醉茄、缬草等。这些天然成分可以与益生菌进行科学复配来开发不同细分方向的丰富产品线。市场上已经有类似产品的存在，笔者相信在未来的市场上，会有更多精神益生菌和其他作用于肠脑轴的分子或功能性食物配方产品被开发出来，让“从肠计议”成为帮助人类对抗精神疾病和健康问题的重要有效手段。
参考文献及资料：
1. World Mental Health Day (who.int)
2. Mental health (who.int)
3. 关注全生命周期，护航精神心理健康-中华预防医学会精神卫生分会2019年学术 会议在长春顺利召开-中华预防医学会 (cpma.org.cn)
4. Schmidt C. Mental health: thinking from the gut. Nature. 2015 Feb 26;518(7540): S12-5.
5. Sharon G, Sampson TR, Geschwind DH, Mazmanian SK. The Central Nervous System and the Gut Microbiome. Cell. 2016 Nov 3;167(4):915-932.
6. Eisenstein M. Microbiome: Bacterial broadband. Nature. 2016 May 19;533(7603):S104-6.
7. Bambury A, Sandhu K, Cryan JF, Dinan TG. Finding the needle in the haystack: systematic identification of psychobiotics. Br J Pharmacol. 2018 Dec;175(24):4430-4438.
8. Misra S, Mohanty D. Psychobiotics: A new approach for treating mental illness? Crit Rev Food Sci Nutr. 2019;59(8):1230-1236.
9. Vaghef-Mehrabany E, Maleki V, Behrooz M, Ranjbar F, Ebrahimi-Mameghani M. Can psychobiotics "mood" ify gut? An update systematic review of randomized controlled trials in healthy and clinical subjects, on anti-depressant effects of probiotics, prebiotics, and synbiotics. Clin Nutr. 2020 May;39(5):1395-1410.
10. Liao JF, Cheng YF, You ST, Kuo WC, Huang CW, Chiou JJ, Hsu CC, Hsieh-Li HM, Wang S, Tsai YC. Lactobacillus plantarum PS128 alleviates neurodegenerative progression in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced mouse models of Parkinson's disease. Brain Behav Immun. 2020 Nov;90:26-46.
11. Lu CS, Chang HC, Weng YH, Chen CC, Kuo YS, Tsai YC. The Add-On Effect of Lactobacillus plantarum PS128 in Patients With Parkinson's Disease: A Pilot Study. Front Nutr. 2021 Jun 30;8:650053.
12. Wu SI, Wu CC, Tsai PJ, Cheng LH, Hsu CC, Shan IK, Chan PY, Lin TW, Ko CJ, Chen WL, Tsai YC. Psychobiotic Supplementation of PS128TM Improves Stress, Anxiety, and Insomnia in Highly Stressed Information Technology Specialists: A Pilot Study. Front Nutr. 2021 Mar 26; 8:614105.
13. Chen CM, Wu CC, Huang CL, Chang MY, Cheng SH, Lin CT, Tsai YC. Lactobacillus plantarum PS128 Promotes Intestinal Motility, Mucin Production, and Serotonin Signaling in Mice. Probiotics Antimicrob Proteins. 2021 Jul 29.
14. Patterson E, Griffin SM, Ibarra A, Ellsiepen E, Hellhammer J. Lacticaseibacillus paracasei Lpc-37® improves psychological and physiological markers of stress and anxiety in healthy adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled and parallel clinical trial (the Sisu study). Neurobiol Stress. 2020 Nov 24; 13:100277.
15. Ma T, Jin H, Kwok LY, Sun Z, Liong MT, Zhang H. Probiotic consumption relieved human stress and anxiety symptoms possibly via modulating the neuroactive potential of the gut microbiota. Neurobiol Stress. 2021 Jan 12; 14:100294.
16. Yunes RA, Poluektova EU, Vasileva EV, Odorskaya MV, Marsova MV, Kovalev GI, Danilenko VN. A Multi-strain Potential Probiotic Formulation of GABA-Producing Lactobacillus plantarum 90sk and Bifidobacterium adolescentis 150 with Antidepressant Effects. Probiotics Antimicrob Proteins. 2020 Sep;12(3):973-979.
17. Wang H, He S, Xin J, Zhang T, Sun N, Li L, Ni X, Zeng D, Ma H, Bai Y. Psychoactive Effects of Lactobacillus johnsonii Against Restraint Stress-Induced Memory Dysfunction in Mice Through Modulating Intestinal Inflammation and permeability-a Study Based on the Gut-Brain Axis Hypothesis. Front Pharmacol. 2021 May 26; 12:662148.
18. Zhu G, Zhao J, Zhang H, Chen W, Wang G. Administration of Bifidobacterium breve Improves the Brain Function of Aβ1-42-Treated Mice via the Modulation of the Gut Microbiome. Nutrients. 2021 May 11;13(5):1602.
19. Tian P, Bastiaanssen TFS, Song L, Jiang B, Zhang X, Zhao J, Zhang H, Chen W, Cryan JF, Wang G. Unraveling the Microbial Mechanisms Underlying the Psychobiotic Potential of a Bifidobacterium breve Strain. Mol Nutr Food Res. 2021 Apr;65(8):e2000704.
20. Microbiome: The More You Know | WholeFoods Magazine
21. 益福生医与M8 Pharmaceuticals达成独家合作协议 (mr-gut.cn)
22. Lallemand zeros in on gut-brain axis (nutraingredients-usa.com)
23. Modere Axis™ TreBiotic with Microbiome Matrix™ Advances New Frontier in Wellness (yahoo.com)
24. 脑肠轴新药研发公司Kallyope融资 1.12 亿美元 (mr-gut.cn)
25. Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, Nardelli A, Bolino C, Lau JT, Martin FP, Cominetti O, Welsh C, Rieder A, Traynor J, Gregory C, De Palma G, Pigrau M, Ford AC, Macri J, Berger B, Bergonzelli G, Surette MG, Collins SM, Moayyedi P, Bercik P. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 Reduces Depression Scores and Alters Brain Activity: A Pilot Study in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology. 2017 Aug;153(2):448-459.e8.
26. Axial Biotherapeutics Announces Positive Topline Results from Phase 1b/2a Clinical Trial of AB-2004 for the Treatment of Autism Spectrum Disorder | Business Wire
27. LNC Therapeutics Licenses Microbiome Therapeutic to Treat Mood Disorders (labiotech.eu)
28. Dinan TG, Butler MI, Cryan JF. Psychobiotics: Evolution of Novel Antidepressants. Mod Trends Psychiatry. 2021; 32:134-143.
作者｜徐海蒂博士，雀巢健康科学消费者保健品业务部高级品牌经理，美国普渡大学食品科学系博士，主要研究方向为膳食纤维精细结构与发酵特性之间的关系及其在肠道健康的应用。在食品科学与营养健康领域拥有近十五年的科研和行业经验。
审校｜617
编辑｜三木
