张发明:21分钟详解重建肠道菌群的潜在最强方法
热心肠小伙伴们 2021-08-19
时长:22:22 字幕:热心肠小伙伴们 审校:李丹宜
重建肠道菌群包含哪3个层次?关键介入途径是什么?如何从“造物”和“造术”的角度来寻找答案?

编者按:

中国肠道大会是由南京医科大学第二附属医院张发明教授、热心肠生物技术研究院蓝灿辉院长在 4 届“中国整合肠病学学术会议”基础上,共同发起并于 2018 年创立的跨学科、跨专业的大型学术交流平台。

今年 5 月 28-30 日,2021中国肠道大会在南京国际展览中心隆重召开。本届大会设立了 20+ 个学术分会场,邀请包含 13 位两院院士、20 位国外顶尖专家在内的国内外肠道领域学术专家作了 200 余场学术报告。

今天我们特别整理了中国肠道大会创始发起人、南京医科大学第二附属医院肠病中心主任张发明教授开幕式演讲视频及图文实录,以飨读者。

大家好,很高兴给大家汇报,我汇报的题目是《肠道微生物组重建及其核心的介入途径》。

就这个问题,我认为有两个方面要说。第一是重建微生物组的时候,有哪几个层次;第二个就是我们如何把这些东西给到肠道里面去,它的关键介入途径是什么?

但无论如何,它都涉及到两个方面:一个是我们要有物质,第二个是要有相应的技术。因此我从“造物”和“造术”两个方面,针对每一个问题进行解析。

首先,微生物组重建的第一个层次,我认为是洗涤菌群移植。

应该说在 10 年以前,我决定进入这个领域的时候,其实当时我没有看那么多文献,因为那时候没有现在这么多文献可以看。我看的是千年的大势,这么一个治疗疾病的方式,上千年了都依旧存在,而且越来越重要。我认为它有科学,更有医学,因此,我决定进入这个领域,今天我依旧相信它。

因此,在 10 年前,我在决定进入这个领域之前,我定了我的目标,就是将这个技术推向标准化,这个文章也发表在《美国胃肠病学》杂志上,后来得到了广泛的关注。

我们所说的洗涤菌群移植,从过去到现在,应该说它本质上的意义在于解决了粪菌移植的安全性问题,让粪菌移植相关的不良事件下降了 70%。

我们首先应该确定它的概念,它就是基于智能分离系统的相关分离、漂洗、储存移植途径和流程管理,这所有的汇总在一起叫洗涤菌群移植。本质上可以包含两个方面:一个是洗涤,第二个是移植。

它的安全性理论得到了阐明。

本质上是我们发现,洗涤过程去除了很多重要的物质,比如说白三烯、皮质酮、前列腺素 G 这些经典的、在病理生理学里面的致炎物质。在这过程中被去除的当然不止这些,还有其他的东西。

我们相应的研究发表在 Protein & Cell 杂志的封面。封面上描述的是我们在南京长江大桥下淘细菌,在秦淮河边种细菌,应该说还是一个很有诗情画意的故事了。

同时,我通过这个研究,向大家推荐一个重要的研究模型,就是向小鼠的腹腔注射我们洗涤的物质,或者说是你培养的物质的上清,然后让它来代替移植到肠道里。这些物质可能在肠道内不会出现大的反应,但腹腔可以作为一个放大器,就能把小小的炎症放大出来。

因此,这么一个炎症模型,应该说是非常简单但又重要的研究模型,希望大家在将来、在更多的研究场景里,能利用它带来更好的研究发现。

我们说洗涤菌群移植,它最重要的工作,不仅仅是能确定给了什么东西,我觉得它更重要的是确定了度、量、衡,让我们在移植过程当中,使很多东西更加可控、可评价,我觉得在临床上,它比我们强调良心更为可靠。

它和传统的其他方法相比的话,应该说更好地回答了我们到底一次给了多少菌,我们给进去的量,比如说 1U 含有1013 个细菌,那么儿童到成人应该有 1~5 个 U 就可以了,同时如果你单次治疗的剂量足够的话,应该说完全不需要多次治疗,更不需要很长时间的治疗。

因此,这在很大程度上,为医疗成本的下降和减少医患在很多方面的投入,做出了贡献。

我们有了这个物质,还要选好合适的对象和合适的时机,来完成对疾病的治疗。

比如说我们以克罗恩病为研究对象,克罗恩病的患者如果合并有严重的营养不良,那我们给他做移植的时候,显然就会担心很多问题。比如说他状态很差、营养不良,有可能会导致很多风险事件的发生。这是我们的想象,但是不是一定就是这样呢?

我们因此设计了这个 RCT(随机对照试验)研究,按照 14 天的时间划分,前 7 天和后 7 天分别是早移植还是晚移植,进行了一个随机对照。结果发现,我们原有的担心是多余的。如果早一点进行肠内营养,同时再加上洗涤菌群移植,那么这个患者将会获得更大的好处。

这就是为什么我们现在的平均住院日的时间大幅度缩短,我想这就是很多流程在研究过程当中,在不停地总结。这是未发表的数据。

同时,选好对象也非常重要。

比如说这 36 名克罗恩病的患者,这部分患者是一个特殊的人群,在我们移植之前,他们有英夫利昔单抗原发性或者继发性失效的经历,最后我们又不得不给他转为我们所说的粪菌移植。

这里说明一下,因为在我们过去的研究历程里头,早期是粪菌移植的手工的方法,后来转为洗涤菌群移植的方法,因此在这里概念上统一重新使用“粪菌移植”。

我们研究发现,从 1 个月、3 个月到 6 个月的时间段范围之内,虽然从绝对数字上看起来,粪菌移植的疗效更好一点,但是总体来讲没有统计学差别。

但是我们将两者的长期维持疗效进行分析,结果发现,粪菌移植比英夫利昔单抗治疗效果更好,在长期疗效的维持方面发挥的价值更大。因此,这应该说是第一次提供了前后对照的证据,用它来证明,肠道菌群重建比英夫利昔单抗更有价值。

我们在选择其他类型的疾病方面也做了一些探索,比如说放射性肠炎。我认为这是我今天特别值得向大家推荐的一个治疗适应症,希望大家能够记住它,因为你可能会遇到这样的人,或者说亲戚朋友可能会遇到这样的问题。

生殖道的肿瘤,尤其是妇科的肿瘤,在做放疗的时候,有可能会导致肠道的损伤。这是我们的传统逻辑,是放疗导致的肠道损伤。可是我们发现,将菌群移植到回盲部之后,通过免疫重建的方法,而不是将菌群覆盖到放射性肠炎的直肠和乙状结肠这个区域,结果得到了治疗,甚至是治愈。这为难治性的放射性肠炎——很多时候是没法治愈的,提供了一个可以治愈的手段。这项研究在放疗领域里的权威杂志 Radiotherapy and OncologyFirst in Human 专栏发表。我觉得这对肿瘤领域的治疗来说是一个很重要的帮助。

但是我们在选病人的时候,并不是每个病人都适合治疗,因此,我们需要特别关注受体的状态,也就是说这个病人是什么状态,在一定程度上决定了它的安全性和有效性。

由我牵头,与欧洲和美国的专家共同在 APT(Alimentary Pharmacology and Therapeutics)杂志发表了一篇论文,分析的是全球过去 20 年的不良事件发生的研究。结果发现,所有的严重不良事件都发生在肠黏膜屏障受到损害的患者身上。

如何来定义这个问题呢?过去我们都说肠黏膜屏障破坏,有渗透怎么样的,但其实我们并没有一个很好的定义。因此这篇文章中,我们定义的标准是:如果内镜下确定有溃疡、糜烂或者临床上可以判断为急性的肠道感染,包括明确的病原体或者没有明确病原体的情况下,都可以直接判断为肠黏膜屏障受到损害。

按照这样标准去分析我们的数据,或者说去指导我们的临床,这对提高安全性很重要。

最近刚刚在 Nature Reviews 的杂志上发表的一篇论文,强调的就是受者——也就是病人的状态对粪菌移植的影响。其实要说的道理,我们是一回事。

在 2018 年的时候,发生了一件大事,就是美国有两个粪菌移植的病人出现了严重不良事件,其中一例死亡了,粪菌移植直接导致的这个问题,因此,全球对这个事情很恐慌。

我们在 2017 年的时候,就建立了中国菌群移植平台,那个时候平台还不是对外开放的,后来我们觉得有必要把我们的数据向所有人开放,开放的目的就是消除大家对这个领域的恐惧,因此,我们在 2018 年 8 月份的时候对外开放了。大家可以扫描二维码,就可以持续关注到菌群移植的不良事件的发生率。

我们对比了全球总的数据和来自于中国菌群移植平台的数据,发现严重不良事件以及死亡的发生率,明显是有很大的差别。这就是因为我们主要的数据构成比,是来自于我们洗涤菌群移植的数量。

当然我们在过程当中也收录了其他一些病人的数据,比如说有的病人在其他医院做了治疗,然后因为严重不良事件,转到我们这儿来,那我们要把前面的事情记录进来,这样的话就是一个弥补性的数据,它依旧是填在这个系统里头的。

我们中国有了自己的数据,能更好地认识这个技术在全球的一个对标,应该说是有很重要的参考价值。

在前几年的发展过程当中,我们在中国大陆、中国香港和中国台湾地区一直努力,已经打了很好的基础,因此我们在 2019 年的时候,就牵头按照国际标准制定了洗涤菌群南京共识。

而且在最近两三年的时间里,很多研究证据已经成为 7 部国际共识和指南的证据,都是英文的,而且我们最近刚制定了 1 部国家标准。

我相信这样的工作,无论是发表在《中华医学杂志》的英文版,还是 Gut 杂志,还有其他杂志上,都推动了我们这个领域向更好的方向发展,尤其是不是传统的粪菌移植,而是今天所强调的洗涤菌群移植,它是非常重要的。

我们光有这个东西还不行,我们需要很好的认识和理解。

我举一个例子,大家可能都熟悉,就是肠道菌群相关的 TMAO(氧化三甲胺),这个领域的一个重要人物就是王则能教授,他的老师就是因为这样的问题来找我看病。这个病人的家属强烈要求我表达这个故事,因为他说希望通过他的故事,来推动这个领域的认识,很多人不理解这个问题。

当时他在外省治疗了一年多,因为肠道的严重问题,最后他本人以及家属其实没有太多的信心了,最后王老师就介绍到我这儿来了。我先和患者家属沟通的时候,其实大家不太能够理解,不太愿意相信,因为我们没有找出一个可以明确的病原微生物,来证明他的问题,前面也用了很多的治疗,但是都失败了。

后来我告诉他,我对这个事情的理解是:我们没有一个坏的菌,只有一个坏的菌群;也没有一个好的菌,只有一个好的菌群。我们用这样的理解,你现在的问题虽然没找出病原体,但是我们可以用更好的菌群来重建你不好的菌群,以此来解决整个肠道的、源自于肠道的最根本的一系列问题。最后这个病人得到了非常好的治疗,肠道的问题完全康复了。

我相信这也是强调了一个我们对这件事情的认识——需要一个整合的思维来理解它,否则我们所说的你有再好的东西,也不一定能用得好这个东西,然后不能给病人带来更好的价值。

第二个层次讲的是选择性菌群移植。

选择性菌群移植的概念,指的是通过选择性的菌株组成的菌群,然后用于模拟特定器官的整体菌群移植,包括但不限于肠道和阴道等器官的移植。

针对选择性菌群移植(简称 SMT)的话,真正来讲有核心价值、值得我今天在这里分享的信息其实没有。为什么?因为大家还没公开,这是未来在整个微生物组研究领域最核心的,也是最保密的东西。

因此很抱歉,我只是对这个趋势做一个 comment(评论)。但是无论如何,强调对新的菌株的研究,都是非常重要的。和前面的洗涤菌群移植一样,创造物质和创造技术,同等重要。

但是我特别想说,无论是 SMT 还是说 WMT(洗涤菌群移植),它都是菌群移植,现在在一定程度上可及的菌群移植治疗技术,如果我们要发展一个技术的话,商业是必须的,没有商业是不行的。

但是商业搞得不好,在一定程度上它会有麻烦,就像我标题写的这样,如果处理得不好,它就像我们临床治疗的肿瘤一样,导致的结局大家可以理解。

我有必要回顾一下以前发生的历史故事,因为历史在很大程度上就反映了我们的未来。

商业的过度,比如说美国在 2013 年的时候,那个时候美国对粪菌移植的应用,远远超过我们今天中国对粪菌移植应用的疯狂程度,因此那个时候就受到了法律的严厉处理。

魏则西事件对这个领域的影响,大家也清楚,才过去 6 年的时间,应该说它是我们菌群移植的前车之鉴。

举一个例子,就是有一个病人来找我看病,坚信自己的疾病就是肠道菌群异常引起的。但是我从我专业角度上看,他跟肠道菌群没有关系,但是他如此地信任我,我也必须接受他的要求来给他治疗。最后我们按照标准流程,走到病床上做完麻醉,做了麻醉之后,我就告诉大家我们治疗已经结束了,大家很惊诧。我出来跟病人的家属讲,我说:“我们治疗已经结束了,但是我什么治疗都没有做,请你将这个秘密一直保持到永远”,家属当时就泪流满面。

这个事情讲的是什么呢?我们达到治疗的目的就可以了。樊院士反复地告诉我们做学生的:该做的一定要做,不该做的事情一定不要做。因此在商业的面前,坚守一定的原则,是非常重要的。

第三层次,我想强调的是益生菌和益生元。

我个人对肠道微生物重建的三个层次的看法是这样的,它的疗效从左到右依次是:洗涤菌群移植大于选择菌群移植,大于益生菌和益生元,当然它的市场和商业价值是反的,是那一头更大。

全球注册的临床试验显示的信息是这样的,我觉得还是值得我们去思考。

我们关注的是早期和 1 期临床,因为这代表正在发生的、最前沿的问题,美国明显是领先的,而东亚地区当然肯定包括中国了,这个数据明显较少。

更有意思的是,由企业发起的早期和 1 期的益生菌临床试验,东亚地区在这个系统里头是没有的。

同时,益生元的研究也是如此。当然,益生元的研究可能更多地走食品方向的,而不是走药品的方向。

所以我希望我们中国这个区域,未来能有更多由企业发起的临床试验,或者说在我们今天没有提到其他临床试验注册的网站上,能显示更多的生命力。

这是我前面讲的微生物组重建的三个层次,更多地是站在我这个临床医生的角度去讲它。

那么对一个物质来讲,如何把它给到肠道里面去?这是一个非常重要的问题,因为我们最终要重建的位置是肠道,而不是其他地方,而且主要是结肠。因此,还是需要对核心的介入途径,从物质和技术这两个层次上去讲。这些问题的解决,是在解决诊疗或者移植途径。

在所有的途径里头,就像右边的图一样,从上往下分为上消化道、中消化道和下消化道三个消化道。

我主要想讲当前存在的两大误区。

一个就是把粪菌胶囊治疗艰难梭菌的疗效,等同于可以治疗其他疾病的这样的一个想象。这导致现在全球有不少的临床试验,做出来都是阴性的结果,因为它在这个问题的最先理解上出现了偏差,所以才出现这样异常的结果。

同时还有很多推广胶囊的问题。胶囊很大程度上是因为内镜技术不可及,或者说是有各种各样的原因,受到了限制,因此选择了胶囊。

如果同时存在以上两条,就会导致下面的结果,很大程度上违背了临床追求疗效的客观规律,就导致我们正在失去一部分的病人的信任,他本来应该治疗的,却没有得到治疗。

这里提到一个关键的途径,这可能在其他场合或者其他条件下,没有机会去碰到的一个移植途径,当然它已经是有 7 年的历史了,它叫经内镜肠道植管术(TET)。

它是通过肠镜的方法,把管子送到结肠的任何部位,包括回肠,当然常见的是到升结肠的位置,放好这根管子,这根管子从肛门脱出来贴到臀部。

我们过去研究数据还小的时候,不太能得出这个结论,但现在当我们用单中心的 278 例的研究结果来分析的时候,结果发现治疗溃疡性结肠炎,如果从结肠途径移植菌群的话,它比中消化道途径移植菌群的疗效更好。

这个不仅仅解决了给进去的问题,同时它还实现了更安全地粪菌移植。

我们看看下面这个箭头所显示的这个图,就是这例有肠镜图片的患者,他一共住院的时间是 26 天。前面 17 天的时间是用传统的方法治疗,毫无疑问失败了,而且失败得很惨。后面 8 天时间里头,我们用了上面所显示的给他做了一个肠镜,然后放了一根小小的管子,然后管子从肛门脱出来贴到臀部。

这种方式就避开了自上而下的给药,因为这个患者有瘘,是肠腔到腹腔之间的瘘,我们从上往下菌群移植的话,这些细菌就可能从瘘口跑入腹腔,导致严重的感染,甚至导致患者出现死亡。而我们自下而上,就避开了这个瘘口,那么这个患者就得到了成功的救治。

这样的证据,我们这有很多,我想强调的就是,TET 是更有效的安全途径。

因此,我们也是在 APT 杂志上回顾了全球 20 年的数据,显示在所有的移植途径里头,包括胃镜、吃胶囊或者灌肠等等,结肠 TET 途径是安全性最高的一种移植途径。

不仅如此,这个方法还提供了一种有效的取样方法。

我给大家介绍一个重要的人物,睡在那里的就是著名的王军教授。我和他,还有我的研究生,共同成为了我们自己的受试者,自己研究自己,给自己的肠道放了根管子,把管子放进去之后,从星期一到星期天每天早晚取样。

最后的结果证明,我们肠道里面的故事,早上和晚上是不停地重复的,也就是它的节律性和包括代谢的指标,都演绎了生物节律的规律。所以大家尽量不要打夜工,按照白天晚上正常的作息时间去工作。

我觉得这是一个科学领域的进一步探索,但是更重要地,它为我们想研究肠道里面故事的人提供了一个重要的工具。这是一个在过去没有,也不可能实现的,但是现在能够实现的一种方法,就是在活体的状态下,能够实现实时的动态取样,来用于更多的研究。

另外,这个技术还为我们提供了一个新的发展,也是跟我们肠道微生物组有关,但是它实现了外延。

我们在做肠镜的时候,做肠镜下治疗的时候,有一部分患者难免会发生穿孔,如果穿孔了,常规的方法就是送到外科去做手术。这个时候病人难过,我们医生难堪,那怎么办呢?我们发现如果把肠道植管的技术作为气体、液体的引流工具,主要是气体,那么将会使得这部分患者完全避免了外科手术。

为什么呢?因为传统的情况下,如果一个病人出现了肠道的穿孔,那么炎症马上就会使肠道发生肠梗阻,如果肠梗阻的情况下,里面的气体还会持续产生,从而增加了肠腔的压力,导致里面的粪水朝腹腔里面渗漏,那感染就处于恶性循环中了。

在这种情况下,如果我们把里面气体引流出来,事实证明我们成功了,成功了之后,这些病人就完全避免了外科手术。在最近前不久,这项研究刚刚在 Endoscopy 杂志上发表出来了。Endoscopy 杂志是内镜领域最权威的杂志之一。

因此总结起来,我们用结肠 TET 植管,解决了三个问题。

一个就是给入——给菌群移植或者说是给药都可以。

尤其是在给药里头特别提醒一下,我们要给的新药,如果说你假设它的作用靶标部位是结肠的话,那么这是一个最为直接高效地用它来证明你这个药是不是有研究前途的方法。

如果这个途径——最高效的途径,都没有前途的话,你不要去尝试口服或者别的途径了,那显然会导致徒劳。因此在研究策略上,它是一个战略的高点。

第二就是取样,用于研究。

第三就是引流,用于中转,避免外科手术。

还有一个也是我们要强调的最后一个问题,就是我们把肠道管理得再好,都有可能由于过去肠道的问题,无论是拉不出来还是拉的太多了,导致肛门出现问题——痔疮或者直肠黏膜脱垂。

因此,我们在 2014 年的时候发明了一个技术,叫透明帽辅助内镜下硬化术,用来解决肛门的病变。我在 2017 年提出,要改变我们未来肛肠科治疗的格局,今天可以认为已经实现了。因为很多肛肠疾病,内镜尤其是内痔的病人,已经成为不再由肛肠科医生治疗,而是由消化科医生来治疗。

但是根据我们过去的治疗经历,我发现我们所有人都在治疗,但治疗过程中都无法描述我们到底治疗的是肛门的哪里,是前后左右上下哪个位置?因此,我最近又想出来一个 idea,就是说要给所有人制定一个通用的“地图”。

这个定位的方法叫 LPRA 法。患者取左侧卧位的时候,容易形成一个低的液平面,这个液平面就是肛门的左侧,因此确定了肛左,然后依次按顺时针方向就可以确定肛后、肛右和肛前这 4 个方位,还可以进一步分为 8 个方位,这样的方法,我们把它叫 LPRA 方法。

今天下午我们还有一个闭门会议,就是一群专家共同以专家观点和专家共识的方式,将它往前推进,希望这个方法未来可以成为广大医生常规使用的方法。

最后总结起来,我今天向大家汇报的是,无论是重组的三个层次,还是核心的移植途径,我相信我们创造物质很重要,但是创造医疗技术也非常重要,两者只有实现共振,才能实现在临床诊疗的无限可能。

这是我的利益冲突声明。我也特别感谢对我给予充分信任的患者,还有我们团队的成员,以及提供的资金支持,以及我们所有的合作者。谢谢大家!

专家简介
张发明
南京医科大学第二附属医院肠病中心主任
南京医科大学附属逸夫医院微生态治疗中心主任
张发明  医学博士、主任医师、教授、博士生(博士后)导师。致力于肠道微生物组重建技术及理论研究。曾受国家留学基金委等公派两次到美国约翰霍普金斯医院学习。发明系列设备、器械和技术:世界首台智能化粪菌分离系统用于洗涤菌群移植、经内镜肠道植管术(TET)实现全结肠途径重复菌群移植和给药、透明帽辅助内镜下硬化术(CAES)无痛治疗痔疮和粘膜脱垂等。发起中华粪菌库-紧急救援计划(www.fmtbank.org),用于全国感染患者的救援治疗;建立中国菌群移植平台用于服务和长期评价菌群移植。积极推动菌群移植升阶治疗策略、洗涤菌群移植在国内外应用。洗涤菌群移植方法学南京共识(CMJ, 2020)牵头人。粪菌移植国际指南(Gut, 2020)专家组成员。研究的证据被Gut杂志等全球5部关于成人和儿童的英文专家共识引用。江苏省十三五科教强卫工程领军人才,主持国家自然科学基金、江苏省重大科技专项等各类项目14项。著畅销科普书《谁来拯救我们的肠道》。中国肠道大会共同创始发起人兼执行主席。
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