英国癌症研究院专家:如何利用便便的力量抗癌、防癌?
Sir Mel Greaves 2021-03-30
微生物组与癌症有何关联?如何利用其治疗癌症?

编者按:

许多微生物被认为与癌症的发生和发展相关,目前已有不少研究人员开始对癌症相关微生物进行鉴定和表征。此外,许多微生物组行业的初创公司也纷纷与大型药企联手探究如何利用微生物改善检查点抑制剂的疗效。

那么,微生物组与癌症的发生发展之间究竟有什么关联呢?调节菌群真的可以帮我们抗癌防癌吗?

今天,我们特别编译伦敦大学癌症研究院著名癌症生物学家 Sir Mel Greaves 撰写的关于癌症与微生物组的文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

     
微生物组的起源

就在几年前,当有人问我肠道细菌有什么有用的功能时,我的回答还是它们对奶牛消化草中的纤维素至关重要。

然而,时过境迁。现在,我们的肠道已被发现是一群微生物的栖息地,这些微生物被统称为微生物组,它们默默地影响着我们的新陈代谢和免疫系统。这是一种古老的进化共生关系,对我们的健康至关重要,一旦被破坏,就可能会产生严重后果,甚至包括癌症。

我们的皮肤以及许多其他组织,特别是我们的肠道,都是一个包含着众多微小居民的生态系统,包括细菌、病毒、真菌和原生动物。我们对这些生物只有一个不完整的统计,但其多样性无疑是惊人的,比如说,其中可能有多达 2000 种不同的细菌。

那么这些微生物是从何而来的呢?事实证明我们的大部分微生物是在生命早期获得的。一些微生物是在出生时通过母亲的阴道获得的,一些是通过母乳获得的,还有一些是在婴儿期通过社会接触获得的。有意思的是,母乳中的低聚糖是我们人类无法利用的,它们被用于喂养有益的肠道细菌。

到三岁时,复杂的肠道微生物群落就已经建立并相对稳定。但在整个生命过程中,肠道菌群都会发生改变,特别容易受到饮食和抗生素暴露等因素的影响。

肠道中细菌的多样性被发现与炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、2 型糖尿病和肥胖有关。而与其他疾病间可能存在的联系,如帕金森综合征和自闭症,则正在探索中。

     
人类微生物组与癌症

那么,这一切与癌症的发生和治疗有什么关联呢?它们的关联超出您的想象。微生物组很可能在胃肠道肿瘤的发展中起作用,特别是那些与慢性炎症或先前的炎症性肠病有关的肿瘤。

据估计,多达三分之一的人类癌症与慢性炎症有关。许多人认为,一些尚未确定的、非常难以捉摸的病毒或细菌是罪魁祸首。那么,为什么不可能是更普遍的微生物组多样性的问题呢?

现在人们逐渐认识到,癌症治疗与肠道菌群之间存在复杂的相互作用。肠道菌群或会影响癌症治疗效果。2019 年,癌症研究院(ICR)和伦敦帝国理工学院的 David Dearnaley 及其同事报告说,肠道细菌多样性较低的癌症患者更有可能发生放疗引起的肠道损伤或肠道疾病。

用于癌症治疗的许多药物和放射疗法都可直接破坏免疫系统,使患者更易发生潜在致命的机会性感染。同时,这些治疗方法以及经常联用的抗生素也会破坏肠道菌群,这可能会加剧免疫功能障碍并导致其他疾病。

接受骨髓移植的血癌患者通常要接受严格的前处理,包括使用破坏肠道菌群的抗生素。目前在一些移植中心,至少在美国,会提前收集并储存计划进行骨髓移植的患者的粪便样本,以便移植后作为灌肠剂帮助患者恢复肠道菌群。

最近,从小鼠模型研究和一些临床观察中都可以明显看出,存在微生物组缺陷的患者,对癌症检查点抑制剂免疫疗法的效果是不理想的。因此接受新的免疫治疗方案的患者有望从微生物组加强剂中获益。

     
微生物组与免疫系统

尽管目前还不完全清楚细菌和其它共同构成微生物组的微生物是如何影响免疫系统的,但是似乎已经浮现出了一个两者之间如何互作的轮廓。但即使是经验丰富的免疫学家也对免疫系统的复杂性存在敬畏之心。

与大脑平行的免疫系统是由细胞和信号分子组成的密集网络,这些细胞和信号分子共同协作,产生适当和平衡的反应,以面对感染所带来的挑战。

但是,就像大脑一样,这个系统并非在出生时就已经成熟,它需要进行一定的训练。因此,在进化的背景下,免疫系统在生命早期的必要暴露之一是“天然”的微生物组。

这种启动机制如何发挥作用的细节已经开始逐步被揭示,但其关键似乎是调节性 T 细胞(Treg 细胞)的激活,而调节性 T 细胞本身就是免疫系统的指挥者。在小鼠模型的研究中表明,细菌可以通过代谢产物(包括丁酸盐等)和细胞间的直接接触来激活调节性 T 细胞。

当然,直到现在,我们才意识到微生物组与免疫系统之间相互作用的更重要含义——它与发达国家或富裕国家中最普遍发生的儿童疾病的相关性。这些疾病包括儿童癌症、急性淋巴细胞白血病(ALL)、1 型糖尿病以及可能的其他自身免疫性疾病,例如多发性硬化症和儿童过敏症。

这些问题的往往会与“卫生假说”相关联。但是超洁净的环境和酒精湿巾或许不应该为此负责。这些疾病的诱因更可能是缺乏健康的肠道菌群。

这种缺陷的基础可能在于这些疾病的流行病学风险因素,比如急性淋巴细胞白血病:剖宫产出生,缺乏母乳喂养,婴儿期缺乏社会接触。所有的风险因素都表明这类儿童可能存在微生物组缺陷。

     
调节菌群预防癌症?

当然,不同的儿童疾病有不同的免疫病理和遗传风险等位基因。但这也掩盖了一种有趣的可能性,即它们可能在人类生命早期共享一个共同的、基本的病变诱因:缺乏免疫启动,这是微生物组不够多样化的结果,而由此产生的非正常调节的免疫反应,有时会导致慢性炎症。

不过,这只是推测。但好消息是,如果这个推测正确,那么理论上所有的急性淋巴细胞白血病以及其他可怕的儿童疾病都可以被预防。从理论上讲,口服特定剂量的可以引发免疫反应的细菌鸡尾酒即可。

但在这种可能性成为现实,或作为一种公共卫生措施被大众接受之前,需要在模型系统中对它进行原理论证。比如,利用小鼠模型测试在生命早期调节微生物组是否可以预防癌症。

无论如何,微生物组为我们带来了另一种对抗疾病的可能。而这就是粪便的力量。

原文链接:https://www.icr.ac.uk/blogs/the-bigger-picture/page-details/inside-story-the-microbiome-and-cancer

作者|Sir Mel Greaves

编译|Johnson

审校|617

编辑|笑咲

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