鼻子处菌群的彩色扫描显微照片 

图片来源：Steve Gschmeissner/SPL

编者按

微生物组领域蓬勃发展，有不少相关的治疗方案已经进入临床验证阶段，也有一些相关的产品进入市场。

近年来，越来越多的研究发现肠道菌群会影响肠道健康乃至整体健康，那么究竟如何让研究从实验室走向市场，真正转化为能够对人们身体起到作用的产品呢？

希望今天的文章能够为各位研究者和产业人士带来启发，做好产学研三方面的协调。

微生物组快速发展

近年来微生物组研究的进展让人兴奋。当前，全球用于诊断和治疗的人类微生物组产品和干预措施的估值在 2.75 亿美元到 4 亿美元之间。预计到 2024 年，这一数字将增加到 7.5 亿美元至 19 亿美元之间。

截止到 2019 年，全球有超过30亿美元投入到肠道菌群相关的初创公司。

在过去 10 年中，用于人类微生物组研究的费用已经超过 17 亿美元。根据 Web of  Science 数据的分析显示，在过去 20 年间，全球超过 150 个国家或地区参与了肠道菌群的研究。

不断涌现的研究成果已经证实了微生物组对人类健康和发展的重要性。

比如，现在已知，新生儿需要从母亲那里获得必须的微生物。又比如，最热门的肠道微生物被发现与人体健康的诸多方面相关，脑肠轴、内在美、体重管理、心脏健康，乃至抗生素耐药性和癌症等等。

2020 年 1 月 21 日，Nature 杂志上发表了题为 Technologies to watch in 2020 的文章，文章中介绍了 7 项 2020 年值得关注的技术，其中解码微生物组占据一席。

文章指出，最近，科学家试图通过整合基因、转录本、蛋白质和代谢产物的信息来进一步了解微生物组的功能。其中代谢物尤为值得关注，因为它们可以提供微生物组如何影响人类健康的最相关的信息。除此之外，许多宿主与微生物组的相互作用是通过细菌产生和消耗的代谢物发生的。

虽然人类微生物组的科学研究在快速发展且精彩纷呈，但是从科研到产品，从实验室到市场，微生物组领域的发展依然面临许多挑战，要克服许多难题。

新生婴儿从他们的母亲那里得到必要的微生物。

图片来源：Amelie Benoist/BSIP/Getty

获取与理解数据

第一个挑战就是如何获取更加精确的数据并更好地理解它们。虽然测序技术不断发展，但是 Microbiotica 公司的首席执行官 Mike Romanos 说：“细菌定位仍然不够精确。”

他指出，许多用来鉴定细菌的技术不够精确，虽然大部分时候我们可以识别出不同的种，但是种水平相同的不同菌株对我们的健康仍然会产生不同的影响，而且某些细菌可能会与其它不相关的物种或菌株共享许多功能。

对此，Seventure Partners 首席执行官 Isabelle de Cremoux 说：“不要羞涩，要花必要的钱来进行精确的宏基因组研究。”

在 Seventure 发布的一份报告中，de Cremoux 强调，不要忽略人体微生物群落中数量较少的微生物，实际上它们很重要。尽管获取最常见菌株的数据更容易，但特定条件下的关键参与者可能隐藏在不太常见的物种中。

另一方面，微生物组研究过程中产生的海量数据具有很大的可变性。由于影响微生物组的因素有很多，所以很难找到那些实际导致某种疾病的微生物组变化。由于这种可变性，微生物领域的许多研究都是不一致的，甚至产生了互相矛盾的结果。

所以，要把特定的微生物基因、代谢产物、菌株或微生物群与特定功能联系起来。而为了解释这样的差异，如果仅研究某一时间点的微生物组，就具有局限性。

应该连续研究某个时间区间的微生物组变化，并且要研究微生物组如何对外界影响作出反应，如饮食的改变或抗生素的摄入等。

另外，人工智能的新进展可能能够提供必要的计算能力来处理庞大的数据，以便过滤掉自然变化，排除干扰因素，查明真正与特定疾病相关的菌株。

微软公司已经与英国的 Eagle Genomics 公司携手，共同寻求基于大数据来研究微生物组的方法。

相信，人工智能的加持或可帮助科研人员挖掘到更多微生物组与人体健康的关联性，甚至提供一些临床和实践方面的建议。

选择正确的治疗方式

我们有多种靶向微生物组的方法，目前备受关注的一种方法是粪菌移植（FMT）。

FMT 方法极具开拓性，该方法在艰难梭菌肠道感染者中看到了令人兴奋的效果。但是有一个问题是，移植的微生物组成或存在很大的可变性，具体取决于捐赠者以及采集样品时的状况。

因此，如何保证 FMT 方法的安全性、有效性、稳定性将是关键，也是我们急需要克服的难题。

还有一种靶向微生物组的方法是活细菌疗法，将单一菌株给予患者，但是有人对此方法表示怀疑。

Mohamad Mohty 是巴黎圣安东尼医院血液学教授同时也是 MaaT Pharma 公司联合创始人，他表示：“一种细菌或者某一物种能够胜任这一工作是非常幼稚的。我们在这里谈论的是这个微生物组的数十亿成员，我们最终可能不会只涉及一种细菌。我们需要开发在多样性方面实际覆盖整个微生物组谱的产品。”

MaaT Pharma 公司正在开发一种具有数百种细菌中确定成分的疗法，2019 年 12 月该公司公布了生态系统微生物组修复生物治疗剂 MaaT013 的阳性数据。

该数据包括 8 名在接受同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）以治疗其血液系统恶性肿瘤后发展为胃肠道症状为主的急性移植物抗宿主病（GI aGvHD）的患者。

（关于 MaaT Pharma 公司的最新动态我们在大事件中进行了报道：大事件：Rob Knight 启动大项目；以菌抗癌融 1800 万欧元；Akk治渐冻症！）

另外的靶向疗法还包括针对特定细菌的药物。有一些人利用人类微生物作为药物发现平台，在我们肠道菌群分泌的分子中寻找新的治疗分子。很难确定哪一种会更成功，这可能取决于所针对的特定疾病。

在选择哪种治疗方法时，de Cremoux 建议：“仅对单个生物进行思考就如同将整个生物技术产业视为仅基因疗法一样，它会使您的视野变得狭窄，错失真正的机会。”

（之前《肠道产业》特别编译了 Nature Outlook 关于微生物组治疗方法的内容，推荐阅读：Nature：菌群大招有哪些？如何出招？ ）

微生物组研发资金？

微生物组是一个新的研究领域，仍有许多未知数，需要投入巨大的资金以探究这些未知，不过该领域的潜力已经引起了人们的兴趣。

Seventure 投资机构在 2014 年推出了全球首个专门针对微生物组的投资基金，对包括 MaaT Pharma，Enterome，Targedys 和 Eligo Biosciences 在内的多家公司进行了投资。在美国，过去几年中，大型企业包括强生、雀巢等在微生物领域进行了越来越多的投资。

资助微生物组研发的一个关键因素是制药公司的兴趣。起初，这些公司似乎很不情愿。

瑞士制药公司辉凌制药（Ferring Pharmaceuticals）的首席运营官 Per Falk 说：“我试图把微生物组介绍给阿斯利康制药（Astra Zeneca）和诺和诺德（Novo Nordisk），但是都没有成功。”

2018 年，Ferring Pharmaceuticals 公司收购了 Rebiotix 公司，开始全速进入微生物组领域。

现在，我们看到越来越多的巨头公司开始在这一领域压下砝码，完成了一笔又一笔巨额投资或者收购。比如辉瑞制药与 Second Genome，BMS 和 Enterome，强生和 Vedanta 等等。

随着微生物组领域的不断发展，我们期盼会有越来越多的投资者和大型制药公司加入这一具有前景的领域进行投资。

技术转向市场

当谈到微生物组相关的产品商业化时，新营养产业（New Nutrition Business）的创始人 Julian Mellentin 认为，拥有真正出色的科学研究仅仅是迈向市场成功之路的一半。

“尽管这些人类微生物组的科学研究在快速发展和不断变化，而且都精彩纷呈，但是如果这些研究没有考虑到市场应用和市场策略，它们的意义就可能很小。” Mellentin 警示道。

要习惯于在早期阶段便开始思考市场应用和商业战略，是令沉迷在科学海洋中的研究者们最感到抓狂的事情。

Mellentin 说：“他们在科研上付出了大量的时间、精力和金钱，而且每个人都精于这项工作。可是最具有挑战性的事情是，想要科研成功，你这才仅仅完成了 50%，做科研只完成了一半；而另外的 50%就是如何和市场打交道。”

在面对多种利益时，事情就变得复杂起来，而情况经常会各不相同。比如说，不同的益生菌和益生元与不同的健康状况和消费者利益有关。

Mellentin 解释道：“简单来讲，肠道中存在各种细菌，一些是好的，而另一些是坏的，你可以通过饮食来影响这些细菌之间的平衡。但是，如何解释益生菌能为我们带来新的和不为大家熟悉的健康益处，比如体重管理，是一个复杂的故事。”

因此，Mellentin 建议应当像益生菌类这样的微生物组产品刚刚进入市场的时候一样，只需要加上“益生菌对肠道健康有益”这样简单的标语，因为人们更容易理解。

他说：“如果可以的话，提供某种方式让人们可以切身感受或体验到的好处。这正是过去 20 年中，益生菌和一些益生元始终成功的基础。”

Activia 品牌的广告词“感受益处（Feel the benefit）”正是它成功的基石之一。但是，这种手段并不总是可行的，尤其是在这样一个领域，一个新兴的显示出与诸多健康益处相关的领域。

所以此时需要考虑的问题就转变为怎样帮助消费者理解或者证明这些好处了。

当前益生菌和益生元的市场已经很拥挤，但是，这个市场的竞争只会愈来愈激烈。

“没有人应该低估它的拥挤程度和将来的拥挤程度，当基于微生物的解决方案以提供健康益处的理由进入新领域时，来自于其他行业的产品，会让竞争变得激烈起来。”Mellentin 补充道，

“你不仅仅只和其它微生物组解决方案竞争，同时你还在和大量的来自其它领域的解决方案竞争。以体重管理为例，你可能具有良好的科学知识，可以证明你的方案可以提供体重管理方面的益处。

但是你是在和所有的一切竞争。你是在和一个已经非常完善的体重管理体系竞争，它涉及绿茶和低碳水化合物饮食等等。你应该去思考如何才能在这种情形下脱颖而出。

另外一件可能需要做的事情是，锁定正确的产品规格形式。

你可能为你创造的奶昔能够帮助人们减肥而感到兴奋，但是在选择奶昔的产品规格方面，你不仅是在体重管理领域发生竞争，而且同时也在和其它奶昔类产品竞争。”

Mellentin 还说，“你要搞清楚最终的产品形式是如何工作的。这对于科学家来说确实有点不可思议，因为他们每个人只是在从事科学研究。”

另外，研发人员还要考虑制造生产、专利保护和法规批准等多个方面。

“活细菌产品面临的一大挑战是制造过程复杂且昂贵，而且该类产品还受到供体细菌量的影响，因此投入临床的成本很高。” Romanos 说，尽管如此，该方法的成本仍有望低于已经成功进入市场的细胞疗法。

在知识产权方面，欧洲和美国的微生物组专利领域都呈指数增长。要获得某种疗法的专利，必须考虑到它的精确成分和确保保护所需的详细程度，例如细菌是按物种还是按菌株来定义的。

此外建立培养方法参考库也是有必要的。这方面所要面临的挑战是确保组合是受保护的，同时拥有尽可能广泛的权利要求。

de Cremoux 在 Seventure 微生物组报告中总结道：“对未来任何新生物技术的建议是确保他们获得强大的专利律师，考虑美国和欧洲专利法之间的区别，并且针对物质的组成、用途、配方、制造、新颖的组合建立可靠的专利。这将确保强大的操作自由，并增加商业成功的机会。”

能克服这些挑战吗？

这些挑战是否可以克服？这个问题迫在眉睫。实际上，这些挑战并不罕见，尤其是对于一个如此年轻的领域。

Romanos 表示：“微生物组存在特殊挑战，但其他领域也有挑战。我认为这不是什么新鲜事物，你看抗体就花了 20 年，再看看 RNA 干扰、基因治疗等等。”

而且这个领域的公司越来越多，其中的一些公司已经看到了其所拥有的治疗方法走向市场的可能性。

虽然该领域面临的困难有很多，但是人们的共识似乎是，这些困难与挑战是可以被克服的，是值得付出努力的。

参考资料：