编者按：

口腔细菌和癌症之间有关系吗？是的，而且它们的密切程度可能超出你的想象力。口腔卫生情况不佳时容易诱发一些消化道疾病，甚至影响心脑血管健康，最新研究发现，口腔细菌和癌症之间也存在着重要的关系，或可诱发头颈部癌症和结直肠癌。

今天我们一起关注口腔微生物与肿瘤，希望能给相关领域研究者和行业人员提供一些参考。

刷牙能防癌吗？这个说法看起来像是不靠谱的小道消息，但是支持这一说法的科学证据正在不断增长。

以头颈部肿瘤为例，全球每年约有 45 万人死于此病。它与吸烟和饮酒有关，这也是这种疾病最常见的形式——口腔鳞状细胞癌（OSCC）多发于资源匮乏的地区的原因之一。但是很多被诊断为 OSCC 的人却说他们从不喝酒也不吸烟，因此研究人员一直在寻找其它可能的原因。

一个可能的原因是牙龈疾病。一系列研究已经确定牙周炎是 OSCC 的风险因素。牙周炎是由细菌感染引起的一种疾病，开始时细菌会侵蚀软组织，最终会侵蚀牙齿周围的骨头。而该疾病成为 OSCC 风险因素的原因很可能是这种疾病改变了生活在口腔内良性细菌的行为。

例如，2020 年年底发表的一项研究表明，感染口腔细菌的老鼠比没有感染细菌的老鼠长出的肿瘤更大、更多。

佛罗里达大学牙科学院的微生物学家 Jorge Frias-Lopez 研究了口腔微生物和癌症之间的联系。他指出：“当细菌察觉到口腔中发生了某些问题时，或者是免疫系统变弱时，它们就会做出反应，进行攻击, 因为细菌在寻找食物。” 

在我们口腔中大约有 700 种常见细菌，研究 OSCC 的科学家们把注意力集中在一种纺锤状的可疑细菌上，这种细菌被称为具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）。尽管研究还处于早期阶段，但他们认为，具核梭杆菌可以解释为什么牙龈疾病与口腔肿瘤的发展有关。

弗吉尼亚理工大学研究细菌在癌症中作用的生物化学家 Daniel Slade 说：“所有的迹象都表明这种细菌与癌症有关。但这仍然是一个悬而未决的问题，需要更多的研究来确定它是否会引发癌症，或者是否会加速癌症。”

人类约20%的肿瘤是由具有感染性的微生物引起的，病毒往往承担了大部分责任，从导致宫颈癌的人类乳头瘤病毒，到提高肝癌风险的乙型和丙型肝炎病毒。

加州大学旧金山分校的牙周病专家 Yvonne Hernandez-Kapila 说：“细菌对癌症的形成和发展至关重要，这是个新概念。”她指出在 20 世纪 90 年代，当人们发现了结肠癌和幽门螺杆菌之间的联系后，激发了其它致病菌可能致癌的研究。“随后，大规模人群研究发现了细菌，特别是口腔细菌和一些癌症之间的一些联系。”

这些关联研究构为当前将 OSCC 与具核梭杆菌联系起来提供了大部分证据。从 1998 年开始，对癌症患者的研究一次又一次地表明，在 OSCC 肿瘤患者中，细菌和细菌基因表达的水平高于正常组。

Hernandez-Kapila 说：“事实上，许多人体内都有具核梭杆菌，然而，癌症患者携带的具核梭杆菌的相对数量明显增加。我们已经在口腔癌和头颈癌患者身上证明了这一点。”

相关性研究只能确定细菌和疾病之间的相关性，众所周知，相关性并不等于因果关系。如果没有纵向研究来确认细菌数量较多的人是否增加了患癌风险，科学家们很难确定这究竟是由于这些细菌会引发并恶化疾病，还是只是它们恰好与肿瘤一起被发现。

伦敦 Guys and St Thomas NHS 信托基金会的临床肿瘤学家 Miguel Reis Ferreira 说：“梭杆菌（Fusobacterium）可能在促进癌症方面发挥了作用，但我认为这是鸡和蛋的问题。”

但是有些科学家，如 Slade 和 Hernandez-Kapila 认为，具核梭杆菌确实会导致癌症。这是因为研究发现，具核梭杆菌数量的上升与其它身体部位的癌症之间存在联系，而这些部位通常不会发现这种细菌。科学家认为，具核梭杆菌通过牙龈出血进入血液，并从口腔进入结肠、乳房和其它与癌症有关的地方。

2012 年，早在这种细菌与 OSCC 之间的联系发现之前，科学家们就发现了具核梭杆菌在人类结直肠癌（CRC）中普遍存在。Frias-Lopez 说：“这种联系在胃肠道癌症中非常明显。”

Reis Ferreira 也认为，细菌在结直肠癌中发挥作用的证据是相当可信的，一方面是因为大量的研究都已经建立了这种联系，另一方面则是因为一个非常简单的生理原因“这种细菌不应该在那里。”

与其它癌症相比，此后有更多的研究（包括动物实验和细胞实验），在探究细菌为何会提高结直肠癌的发生风险。温哥华 BC 癌症研究中心的基因组科学家和免疫遗传学家 Robert Holt 说：“对这些细菌和结肠癌间的联系的机理研究已经进行了多年，一些机制已经显现。”

其中一个重要的机制似乎是，具核梭杆菌可将自己附着在一种名为 Gal-GalNAc 的糖分子上，这种糖分子在许多癌细胞表面是过度表达的。

Slade 说：“细菌不一定会选择特定的癌症。但如果癌细胞表面表达糖，那么它们就能够与糖结合。”除了结肠癌，研究表明具核梭杆菌也可以通过这种方式与乳腺癌细胞结合。

一旦结合，细菌就会以多种方式促进癌症的发展。具核梭杆菌可以作为一个桥头堡，允许其它细菌定植，并有助于生物膜的产生，而生物膜可以允许微生物在其中聚集并发生相互作用。

“身体中还有许多其它不同的细菌，尤其是在口腔环境中。具核梭杆菌是否有我们未知的同伙，还是它能独自做到这一点?” Slade 补充道，“我认为，在不久的将来，这一领域真的会出现爆炸式增长。”

有证据表明，具核梭杆菌表达的蛋白会干扰细胞信号转导过程，从而影响肿瘤的进展。一些研究表明，这种细菌加速了癌细胞的增殖，并能降低 DNA 修复蛋白的水平。

炎症也可能起作用。已知具核梭杆菌能引发强大的炎症免疫反应。慢性炎症与体内不同部位癌症的发生和发展有关。2021 年 9 月发表的一项人类结直肠癌的研究表明，具核梭杆菌可能会促使癌症在体内从一个部位扩散到另一个部位。

Holt 说，我们不能因为二者因果关系的不确定性而推迟开展口腔或其它部位细菌与肿瘤之间的联系的临床研究。他说：“在这个阶段，探索干预的方法没有坏处。去除这些细菌可能有积极作用的。因为这种细菌似乎没有做什么好事，但确实做了很多坏事。”

Slade 说，抗生素是攻击细菌最有效的方法，但对癌症来说，这不太现实的。

“这个方法的问题是很难造出一种特定的抗生素，”他说，“使用广谱抗生素会消灭我们微生物组中潜在的有益部分。”研究表明，微生物组健康的患者对癌症化疗的反应更好。Slade 说：“可能在你试图消除这种细菌以预防或治疗癌症的同时，你也消除了一些有益细菌，而这些细菌实际上能使癌症治疗的效果更好。”

Hernandez-Kapila 正试图用乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）产生的一种抗菌肽——乳酸链球菌素来对抗具核梭杆菌。乳酸链球菌素是一种在食品工业中经过测试和批准的防腐剂，它在动物研究中的抗癌效果令人鼓舞，并且目前已经有一些癌症患者正在服用它。Hernandez-Kapila 正在努力筹集资金，以进行一些临床试验。

Holt 说，另一个有希望的策略是开发疫苗。他的研究小组正试图研发针对具核梭杆菌的疫苗，这种疫苗可以帮助那些治疗反应良好但具有高遗传性肿瘤复发风险的癌症患者。他说：“这将是一个很好的应用场景，我们可能会看到疫苗具有良好的效力。在这个阶段，它确实是实验性的，但有一些很好的理由去实现这一目标。”

如果具核梭杆菌确实促进了从头颈部到肠道的肿瘤的发展，那么这种疫苗可以治疗多种癌症类型。

Hernandez-Kapila 说，来自实验室和动物研究的可靠结果使得越来越多的科学家意识到，靶向具核梭杆菌这样的致病菌可能为解决头颈部和其它部位的癌症提供一条新途径。

她说：“我的整个职业生涯都在做这个，人们过去常说这是无稽之谈。但对患者来说，放疗和化疗非常困难，如果你能找到像益生菌这样的东西，它是非常有选择性的，不会造成强烈的脱靶效应，这将十分有帮助。”

原文链接：

https://www.the-scientist.com/news-opinion/the-common-mouth-microbe-that-keeps-popping-up-in-tumors-69530

作者｜David Adam

编译｜萌萌依

审校｜617

编辑｜豫小鱼