杨光:19分钟讲述多动症的肠道菌群特征和饮食干预
热心肠小伙伴们 2021-07-10
时长:19:24 字幕:热心肠小伙伴们 审校:李丹宜
多动症儿童的肠道菌群有何特征?饮食和益生菌干预的研究有哪些进展?

编者按:

“民福健康大讲坛”是由民福社会福利基金会发起,并联合热心肠生物技术研究院、中国社会报社共同打造的公益科普节目,力求改变中国人的健康和营养观念,改善百姓生活质量,提升全民健康意识,推进健康养老,进而达到推动增强国人体质与健康的目的。

2020 年,“民福健康大讲坛”节目邀请了 7 位专家针对老年健康进行权威科普,共录制了 8 个精彩演讲和专访视频,在网络实现超过 1000 多万次播放。2021 年,大讲坛将就儿童和老年健康等方面的问题继续为大家带来专业精彩的科普内容。

本次特别整理发布解放军总医院第一医学中心儿科主任杨光教授的演讲视频及图文实录,以飨读者。

大家好,我是解放军总医院儿科医学部的杨光。今天和大家交流一下注意缺陷多动障碍,也就是我们说的多动症的肠道菌群特征以及饮食干预。

首先我们来看一下多动症既往的研究概况。

多动症,全称是注意缺陷多动障碍,简称就是 ADHD,是一种常见的儿童时期起病的神经精神疾病。以注意缺陷、活动过多和冲动为主要特征,一些孩子可以合并一些情绪障碍、认知障碍以及行为问题。

多动症儿童的发病率达到了 5~7%,但 ADHD 的发病机制目前仍没有完全阐明。一般认为多动症是由生物、心理、社会等多因素交互作用引起的心理行为问题。

既往对 ADHD 的病因进行了很多深入的研究,认为注意缺陷多动障碍与遗传因素——比如神经递质相关的基因表达有关。也有一些孩子可能和一些神经解剖因素——比如额叶、额区的发育异常有关。

研究最多的就是一些神经生化的因素,比如神经递质释放的不稳定,包括一些免疫的因素,比如抗原-抗体复合物,这种因子在多动症儿童中也有一些异常的表达。

其他包括一些环境的因素,比如说社会心理因素、家庭环境的因素,患儿围产期有没有一些缺氧、窒息这些高危因素以及一些营养的因素。

既往研究最多的就是多动症和神经递质的一些关系。既往研究指出,神经递质水平,尤其是多巴胺和去甲肾上腺素的异常表达,参与了多动症的发病过程。

而且我们临床常用的神经兴奋药,也就是盐酸哌甲酯,它的作用机制也主要是通过抑制突触间隙的去甲肾上腺素以及多巴胺的这种再摄取,从而提高中枢神经系统内某些神经递质的水平而发挥治疗多动症的效益。

肠道菌群、膳食营养与 ADHD 的相关性,既往也有一些研究。

既往的研究表明,肠道菌群可能与神经系统疾病相关。在人体中存在着微生物-肠-脑轴,也就是我们平常说的脑-肠轴,这一双向调节的机制,肠道微生物的代谢产物可能会影响神经递质的分泌。

而肠道菌群可以通过神经递质、炎性因子以及下丘脑-垂体-肾上腺轴,也就是 HPA 轴来调解这一通路。肠道菌群涉及到营养、免疫、神经递质、宿主的基因表达等多方面因素,可能会参与 ADHD 的发生和发展。

多项研究也指出了肠道菌群的异常构成与多动症的发病是密切相关的。婴儿期肠道菌群的异常组成可能会增加学龄期儿童疾患 ADHD 的风险。

既往有研究采用了病例对照研究,应用 16S rRNA 测序的方法,发现无论是从菌群的多样性,还是具体的菌种水平上,多动症儿童与健康儿童之间均存在着显著差异。

饮食结构、营养与肠道菌群的构成也是密切相关的。饮食模式的调整势必会影响肠道菌群的构成,低热量的饮食会导致肠道细菌丰度的减少以及这种肠道微生物群的重组。

在我们抗癫痫治疗中,常用的生酮饮食过程中,肠道菌群的微生物组成也会出现明显的变化。因此,饮食结构与营养的差异可能也反映在 ADHD 儿童的肠道菌群特征中。

欧洲的一项研究认为,多动症的发病可能与营养问题有关,例如维生素 D 和矿物质的缺乏、Ω-3 脂肪酸的缺乏、锌水平的增高以及摄入比较低的地中海饮食,均可能增加 ADHD 的发病风险。

在动物实验中我们也发现,食物添加剂的使用会明显改变肠道菌群的构成。英国的一项临床研究也表明食品中的这种食品添加剂,如人工色素以及防腐剂都会增加 ADHD 的风险。

近期韩国的一项研究显示,高糖饮食可能会增加 ADHD 的发病率,而多食用蔬菜则可以降低多动症的发生风险。

根据既往的一些研究成果,我们也进行了一个病例对照的研究。

选取了 2019 年 1 月到 2019 年 6 月,在解放军总医院儿科门诊以及北京慧加医学就诊的 17 例多动症患儿为实验组,同时选取了 17 例完全正常的 6~12 岁健康儿童作为对照组。

以美国精神障碍诊断与统计手册——也就是 DSM-IV 标准进行诊断和排除。所有受试者均充分知情同意,由监护人签署知情同意书。

病例组和对照组都在我们的门诊进行大便样本的采集,然后置于 -80℃ 的冰箱,留存待检。

研究纳入的标准主要是,病例组就是 6~12 岁,符合注意缺陷多动障碍的诊断标准。同时,我们通过韦氏儿童智力测试量表排除了一些智力低下的患儿,排除标准主要是有一些其他精神类疾病,包括儿童的精神分裂、孤独症谱系障碍、精神运动发育迟滞、抽动障碍等神经精神疾病。

包括有一些孩子伴有一些消化系统的疾病,比如说慢性腹泻、明显的躯体以及神经系统疾病,比如说癫痫,这些都要除外。还有就是近一个月这些患儿都没有感染的病史,包括益生菌服用的病史。这些都可能会影响肠道菌群的检测效果。

对照组我们主要是选取智力发育正常的,同时不符合注意缺陷多动障碍的 DSM-IV 诊断标准的儿童作为正常对照。同时这些孩子近一个月也没有呼吸道、消化道感染的病史以及益生菌服用的病史。

我们主要采用的是鸟枪法宏基因组测序技术,对病例组和对照组的粪便标本进行全基因组测序。采用 HUMAnN2 软件进行物种丰度的分析,比较组间的这种α多样性以及物种的分类,包括菌属、菌种的相对丰度等差异。

然后使用京都基因与基因组百科全书,也就是 KEGG,对差异菌群进行代谢通路的预测并分析。

这是我们实验的一个流程图。一共是 34 例儿童,也就是 17 例是多动症的儿童,17 例是正常对照的儿童。在门诊都留取了粪便标本,然后我们统一送检,进行组间对照的分析。

比较病例组和对照组这种菌群 α 多样性以及菌属、菌种的相对丰度,进行菌群差异的分析以及代谢通路的分析。

通过研究,我们发现多动症和对照组在性别和年龄分布上都没有明显的差异。多动症儿童与健康儿童粪便菌群的 α 多样性,通过几个指数来进行分析,都没有明显的差异。也就是它们的菌群多样性没有明显的区别。

在菌属的水平上,多动症患儿与健康儿童的微生物物种的相对丰度,我们进行了分析,也没有显著差异。

之后我们通过菌属水平的差异秩和检验,发现多动症儿童这一组的粪肠杆菌属以及韦荣球菌属显著地减少,而气味杆菌属显著地增加。

在属水平进行 LEfSe 的检验,除上述菌属差异外,还可以看到肠球菌属在多动症儿童中是显著增加的。

在菌种的水平上,我们也进行了多样性的分析,发现多动症儿童和对照的儿童也没有显著的差异。

我们进一步进行秩和检验,发现多动症组儿童的普氏栖粪杆菌、毛螺科菌、活泼瘤胃球菌在多动症组儿童显著减少,而粪拟杆菌、木假单胞菌、小韦荣球菌显著地增加。

在种水平,我们也进行了 LEfSe 的检验。发现多动症组儿童的杜氏杆菌、肠杆菌都显著地增加,而瘤胃菌科显著地减少。

我们进一步进行了 KEGG 代谢通路的分析,得到了 KO(KEGG Orthology)注释结果后,将其对比到更高级别的分类,以得到更多的代谢通路的信息。

这里分为 4 个水平,我们看红的箭头就是我们得到的 level1、level2、level3 和 level4,级别越高相对来说越概括。

level4 在每个样品的相对丰度水平,共检测到 6180 个 level,其中有 373 个在秩和检验中是有显著差异的。

我们进行了具体的一些代谢通路的分析,发现与以下神经递质相关的通路中,可以看到明显的异常。尤其是多巴胺突触通路中丝氨酸/苏氨酸-蛋白磷酸酶这种催化亚单位的基因表达是上调的。

前面我们也提到了,像多巴胺、去甲肾上腺素这些神经递质的分泌水平与注意缺陷多动障碍还是有明显的关联的。所以肠道菌群也可能影响了多巴胺通路的这种表达。

而叶酸通路中 6-丙酮基四氢蝶呤/6-羧四氢翼合酶的基因表达也是上调的,提示一些营养因素,包括叶酸的表达,可能参与到 ADHD 的发病。

维生素 B 通路中,我们也发现 4-羟基苏氨酸-4-磷酸脱氢酶基因表达出现了下调,所以一些 B 族维生素的补充可能和 ADHD 是有关系的。

通过这种病例对照研究我们发现,ADHD 和正常对照无论是菌属,还是菌种的水平,都出现了明显的差异。而且通过一些代谢通路的预测发现,神经递质、叶酸、维生素代谢通路都有一些明显的变化。

我们再来看一下饮食和益生菌干预 ADHD 的一些研究。

生酮饮食在癫痫、发育障碍等神经系统疾病中都起到了良好的作用。近期也有人通过生酮饮食来干预肿瘤的发生和抑制。

生酮饮食可以作用于多种受体和通路来对神经系统疾病进行干预,主要是通过 mTOR 通路,而 mTOR 通路参与了细胞的凋亡。额外进行一些脂肪酸的补充也可以通过这种 AMPK,包括 mTOR 通路,对神经系统疾病起到干预作用。

而低盐低脂的饮食是可以调控血压,也被证明对神经系统有所益处。

饮食干预有可能作为神经系统疾病的一个治疗的手段,包括新陈代谢、表观遗传学以及一些免疫通路通常是交叉相互起作用的,它们构成了一个加剧大脑病理化过程的网络。

而饮食营养的调节则可以从去甲基化、去乙酰化以及激活人体的免疫反应,从而通过一些细胞通路,调节新陈代谢,对神经系统疾病进行一些有效的干预,从而达到促进大脑健康的作用。

目前主要的这种饮食干预的方式,包括一些限制性饮食,比如生酮饮食就是一个高脂低糖的饮食,包括一些低热量的饮食、一些限制人工色素的饮食以及外源性补充一些维生素,包括 Ω-3 脂肪酸,这些调节的饮食。

既往也有一些益生菌干预注意缺陷多动障碍的研究。肠道菌群可以从神经通路、神经内分泌通路以及免疫通路等多方面对神经系统进行调控。

因此以往也有些研究,无论是临床的研究,还是一些动物实验的研究,使用益生菌对 ADHD 进行干预。

国外的一项研究,产前给予母亲乳杆菌干预,产后同时继续给予婴儿以及母亲乳杆菌的干预半年,在孩子 13 岁的时候检测 ADHD 的发生率。发现进行益生菌干预的儿童 ADHD 发生风险明显地减低。提示了益生菌对 ADHD 干预的有效性。

在另一项随机双盲 RCT 的研究中,给予鼠李糖乳杆菌进行干预的儿童在 ADHD 症状自我报告量表中,可见到症状明显地改善。

最后我们也来看一下益生菌以及饮食干预注意缺陷多动障碍未来的方向。

ADHD 患儿现在首选的治疗方式还是药物加行为治疗。那有没有可能在药物干预的基础上,通过一些饮食调节,包括一些益生菌的干预,这是一个有潜力的研究方向。

我们机构之前只进行了一些关于发病机制的研究,未来我们可能也进行一些有关临床方面的研究。就看具体是某一个菌种或者某几个菌种,可以对这种患儿的 ADHD 的症状进行改善,但每一个患儿作为一个单独的个体,其干预的方式可能还需要一些个体化的研究。

包括我们之前介绍的一些研究,有一些菌属、菌种可能出现了降低或者增高,但是目前可能临床还没有具体化的这种菌种可以供临床使用来进行干预。这需要医院,包括一些科研机构共同合作,来进行进一步的研究。

而 ADHD 儿童中,这种饮食结构和肠道菌群具体的关联性也需要更多的临床和基础的研究,进一步明确菌属、菌种以及多样性在 ADHD 发病以及进展中的作用。这才是制定个体化治疗方案的先行条件。

未来,我们对于注意缺陷多动障碍的治疗,可以根据孩子检测出来的具体菌种的多样性以及菌属、菌种的不同丰度,而采用不同的饮食治疗方案以及益生菌干预方案。

相信,临床和基础研究的进一步发展会使更多的注意缺陷多动障碍,通过一些饮食调节或者肠道菌群的干预,得到更好的愈后和治疗效果。

今天通过大约 20 分钟,我和大家主要交流的就是,注意缺陷多动障碍的饮食调节以及肠道菌群干预的基础和一些临床研究的方面,希望对大家有所益处。

 

谢谢大家!

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