专访 | 周宏伟+何肖龙Cell子刊突破:肠菌酶如何为克罗恩病治疗带来新希望?
热心肠小伙伴们 2022-09-01
南方医科大学珠江医院周宏伟和何肖龙团队在Cell Host and Microbe发表一项最新研究,揭示了肠道菌群产生的一种肽聚糖水解酶——DL-endopeptidase(DL-内肽酶)对克罗恩病的保护性作用,为治疗克罗恩病带来新思路。我们特别带来对该研究共同通讯作者周宏伟教授、何肖龙教授和共同第一作者高杰博士的专访,以飨读者。
编者按

今天,我们特别报道南方医科大学珠江医院周宏伟教授和何肖龙教授团队,在Cell Host and Microbe发表的题为Gut microbial DL-endopeptidase alleviates Crohn's disease via the NOD2 pathway的最新研究,揭示了肠道菌群产生的一种肽聚糖水解酶——DL-endopeptidase(DL-内肽酶)对克罗恩病的保护性作用,为治疗克罗恩病带来新思路。我们特别带来对该研究共同通讯作者周宏伟教授、何肖龙教授和共同第一作者高杰博士的专访,以飨读者。

教学上:减少学生作业。有针对性地布置任务,禁止无效以量代质。

周宏伟+何肖龙Cell子刊:肠道菌群产生的一种酶或能缓解克罗恩病

Cell Host and Microbe

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①肠道菌群中,源自厚壁菌的DL-内肽酶(一种肽聚糖水解酶),能升高肠道的NOD2配体水平;②分析全球4个国家的IBD队列(n=857)表明,菌群DL-内肽酶基因丰度在克罗恩病患者降低,并与结肠炎呈负相关;③移植DL-内肽酶活性低的CD患者粪便菌群,可增加小鼠的结肠炎易感性;④基于DL-内肽酶的干预方法(如将其递送至肠道,补充分泌该酶的唾液乳杆菌,补充肽聚糖碎片胞壁酰二肽类似物米伐木肽),通过活化NOD2保护小鼠抵抗结肠炎。

【推荐语】肽聚糖是细菌细胞壁的主要结构成分,其特定碎片能通过激活模式识别受体NOD2,对宿主的多种生理过程产生影响。NOD2在克罗恩病(CD)病理机制中有重要作用,其功能缺失突变是CD最大的风险因素。然而,另一方面,源自菌群的NOD2配体(肽聚糖碎片)的变化是否在CD发病中发挥作用,目前尚不清楚。南方医科大学珠江医院周宏伟和何肖龙团队在Cell Host and Microbe发表一项最新研究,对这一问题进行了深入探索。他们发现,肠道菌群表达的一种肽聚糖水解酶——DL-内肽酶,能够促进肠道中的NOD2配体生成,从而活化宿主NOD2信号。这种细菌酶的耗竭在CD病理中有关键作用,旨在补充DL-内肽酶的干预方法,或是治疗CD的新思路。

 

专访

 

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周宏伟

教授,博导,南方医科大学珠江医院检验医学部主任,南方医科大学微生物组医学中心主任。国家杰青,国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”,珠江学者特聘教授。

2018年建立南方医科大学微生物组医学中心,2020年创建中国临床微生态研究协作组(CALM)。主要从事人体微生物组与重大慢病机制以及感染性疾病诊断研究,探索基于质谱、单细胞拉曼等多组学检验新技术;首次提出菌群研究地域依赖性特征假说,揭示肠道菌群在卒中、子痫前期、代谢综合征等代谢紊乱疾病中的关键菌及潜在因果机制。

国际刊物Medicine in Microecology(Elsevier)共同主编及mSystems(IF6.5)编委,以通讯作者在Nature Medicine、Gut、Microbiome、ISME Journal 等著名刊物发表论文。

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何肖龙

南方医科大学珠江医院检验医学部教授,博士研究生导师。

现为中国生物物理学会肠道菌群分会,广东省精准医学应用学会微生态医学分会会员。研究方向为研究病原微生物、宿主天然菌群和宿主之间的互作关系。

已发表学术论文30余篇,以第一作者或通讯作者在《Cell Host & Microbe》《Gut》《Cellular & Molecular Immunology》等国内外顶级期刊发表论文。近年主持国家自然科学基金面上项目、青年项目,中国博士后科学基金特别资助(站中)等国家级项目共5项;广东省自然科学基金等省级项目共4项。获得国家发明专利3项。

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高杰

博士,现于南方医科大学珠江医院从事博士后研究工作。

研究方向为肠道菌群及其代谢物宿主之间的互作关系,主要采用生物信息学手段,探索参与重要消化道疾病进程的关键菌及代谢物,以期实现菌群的精准转化。

以第一作者在《Cell Host & Microbe》《Gut》等顶级期刊发表论文。近年主持国家自然科学基金青年项目、中国博士后科学基金面上项目、广东省自然科学基金等项目共4项,申请国家发明专利3项。

 

祝贺您们在Cell Host and Microbe发表重要成果!请介绍一下这项研究的背景? 

克罗恩病是一组肠黏膜非特异性、慢性炎症反应性疾病,是炎症性肠病的主要亚型。克罗

恩病最初主要高发于北美、西欧等发达国家,然而近些年,在原本的低发病地区——亚洲以及东欧地区,特别是中国,发病率出现惊人上升,现已成为一种全球性疾病。

克罗恩病的发病机制复杂,是遗传因素和环境因素共同作用的结果,其中模式识别受体NOD2的基因突变是驱动克罗恩病的最强遗传因子。NOD2可识别菌群来源的肽聚糖片段(如胞壁酰二肽MDP等)而激活,通过调节肠上皮屏障、抗菌肽和黏蛋白分泌等维持肠道的稳态。

过往研究主要关注NOD2基因突变或信号转导受阻如何影响NOD2通路,而肠道菌群紊乱是否可引起NOD2失活并驱动克罗恩病尚不清楚。我们的研究首次揭示,肠道菌群紊乱可通过影响NOD2信号转导,进而驱动克罗恩病的发生和发展,为该病的精准治疗提供了新思路。

请从研究者的角度,谈谈这项研究的突破和亮点?

本研究有三个特别的突破和亮点:

第一,首次揭示,除NOD2基因突变外,菌群紊乱介导NOD2配体减少对CD发病的作用。

第二,为临床治疗提供了一个可调节的靶点,提示系列增强NOD2信号的方法,如DL-内肽酶、编码DL-内肽酶的益生菌,以及一些小分子的NOD2激活剂可能成为治疗CD的有效方式。

第三,揭示了一种传统益生菌的关键作用机制,既往关于传统益生菌,尤其是围绕乳杆菌治疗肠炎展开了大量的动物实验研究及临床研究。尽管动物实验显示出卓越的效果,但临床试验研究疗效不一,争议巨大。我们的研究发现,对于L.salivarius这株益生菌,益生效果依赖于NOD2,提示相关临床研究需要考虑和检测宿主基因型对疗效的影响。另外,粪便NOD2配体也需要作为一个重要的结局观测指标。

研究过程中有没有发生令您们印象深刻的事,或出乎意料的发现?

对于L.salivarius的益生效果依赖于NOD2,是最为印象深刻的发现。尽管我们发现其编码DL-内肽酶基因,但考虑到它作为一个复杂的菌株,编码2000~3000个基因,我们推测除激活NOD2外,可能还有其他十八班武艺来对抗肠炎。

意外的是,无论采用NOD2敲除小鼠,还是NOD2通路抑制剂,我们都证明了L.salivarius主要通过NOD2发挥肠炎保护效果。

通过NOD2介导机制对克罗恩病发挥保护性作用,是DL-内肽酶特有的吗?其他类型肽聚糖水解酶与肠道NOD2配体水平和肠道炎症存在关联吗?

根据肽聚糖的结构并结合既往研究报道,我们推测,产生NOD2配体至少需要两个酶——Muramidase和DL-内肽酶。

从单菌株层面来看,Muramidase的分布比较广泛,拷贝数较高;而DL-内肽酶主要集中于一些厚壁菌门和少数拟杆菌门,且拷贝数较低,仅1~2个。

从人整体肠道水平来看,Muramidase基因丰度较高,而DL-内肽酶基因丰度低且体现出较大的人群差异。更为重要的是,DL-内肽酶基因丰度与粪便NOD2激活水平正相关。体内动物实验证明,DL-内肽酶,而非Muramidase,可以呈浓度依赖性升高肠道NOD2配体。

以上的细菌-人体宏基因-动物实验证明,DL-内肽酶是决定NOD2配体的关键酶。其他类型肽聚糖水解酶是否可以通过间接途径影响肠道NOD2配体水平和肠道炎症,值得关注。

这项研究为开发基于DL-内肽酶的克罗恩病疗法,提供了可信的证据和理论基础。请问在临床转化方面,您们有哪些规划?

目前,我们有两方面的规划:

第一,开展全国多中心观察性研究CALM2102,探讨NOD2配体与CD预后、治疗应答等一系列临床事件的相关性;

第二,开展干预性研究,探讨编码DL-内肽酶的益生菌升高粪便NOD2配体的能力,以及治疗CD的效果。

筛选分泌DL-内肽酶的肠菌时,您们如何锁定唾液乳杆菌?

我们开始从唾液乳杆菌鉴定出了一种新的DL-内肽酶,并进一步去探究它的功能。事实上,我们也关注到干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌都编码DL-内肽酶,同时这些传统益生菌也在我们的研究计划范围内。

请介绍一下参与研究的主要团队成员?课题组目前和未来的主要研究方向?

这项研究主要由南方医科大学珠江医院、南方医科大学南方医院、格罗宁根大学医学中心共同完成,从人群样本及数据获取、宏基组检测分析,到动物实验验证,进行了全面系统性的研究。在临床队列方面,我们有幸得到了格罗宁根大学医学中心 Rinse K Weersma教授团队、南方医院赵芯梅教授团队的大力支持。也有幸得到傅静远教授、王璋教授在论文修改等方面的多次讨论与指导。

目前,我们团队集中围绕肠道菌群与母婴、卒中、肠道疾病等重大疾病的作用机制开展临床与基础研究。在这项研究的基础上,我们拟进一步开展临床研究探索益生菌对肠道NOD2配体的影响,以及NOD2配体与疾病的相关性研究。

 

推荐

 

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中国临床微生态研究协作组

CALM(Chinese Association for cLinical Microbiome,中国临床微生态研究协作组):由检验医学国家杰出青年基金获得者、南方医科大学珠江医院周宏伟教授牵头发起,>100家医疗单位联合组成。来自全国的研究者们共同搭建平台、标准化方法学、协同开展多中心、跨学科人体微生态检验、评价、干预研究,为人体微生态临床转化提供扎实的循证医学证据,为推动我国人体微生态学术与产业发展贡献一份力量。

协作宗旨:共建、共享、共创、共赢。

成员权益:参与或发起微生态多中心研究并分享相关成果;通过参与多中心研究掌握微生物组学前沿方法;优先参与微生态及系统生物学研究培训课程,提升人员能力。

参与要求:有意开展微生态医学或检验医学多中心研究,优先三级及以上医院。

已开展项目及拟开展项目:

  • CALM-2001/02:中国母婴微生态与子痫前期筛查新靶标多中心队列研究(4家大规模随访中心)

  • CALM-2003:中国脑卒中及PSCI微生态新靶标多中心队列研究

  • CALM-2004:中国育龄期女性生殖道HPV感染与微生态特征研究(已入组近50家医院)

  • CALM-2005:早产儿肠道菌群多中心队列研究

  • CALM-2101:中国重大慢病人群肠道菌群特征研究

  • CALM-2102:中国结直肠癌及相关疾病特征菌谱研究

  • CALM-2103:宏基因组快速检测感染性疾病多中心研究

  • CALM-2104:马尔尼菲蓝状菌流行特征与诊断新技术多中心研究

  • CALM-2105:广东省微生物检验质控菌株表型与基因组分析多中心研究

  • CALM-2201:广东省血培养质量与流程分析多中心研究

感兴趣的同仁请扫描关注CALM微生态公众号,欢迎加入CALM,与我们一起探索微生态学研究。

专家简介
周宏伟
南方医科大学珠江医院检验医学部主任
南方医科大学微生物组医学中心主任
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