在过去的一年多时间里，全球肠道领域研究继续高歌猛进，取得了颇多令人瞩目的进展。
今年5月29日“世界肠道健康日”，我们基于《热心肠日报》中收录的2021年以来发表的肠道领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2022年度榜单。
2022年度榜单参评的文章共有3955篇，发表在441个不同的期刊上，累计影响因子达到了70979.04，平均影响因子17.95。其中来自Cell、Nature、Science的文章168篇，来自NEJM、Lancet、JAMA的文章68篇。
本榜单仅代表热心肠研究院基于自身数据所做的优选，可能存在主观因素干扰等不足，仅供参考。欢迎在文末留言提出批评、建议和意见。
本篇发布“年度130篇肠道研究论文”。
提示：下述文章点击中文标题可直达热心肠日报，点击英文标题可访问论文官网。
New England Journal of Medicine[IF:91.245]
① 纳入5个大洲的137851人（35-70岁），中位随访9.5年，评估膳食血糖生成指数（GI）和血糖负荷（GL）与心血管疾病（CVD）及死亡率的关系；② 高GI与主要心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、中风和心衰）和全因死亡的风险升高相关（对基线时患和未患CVD的人，HR分别为1.51和1.21），这种关联在BMI≥25的人群中更明显；③ 对于基线时已患CVD的人，高GL也与主要心血管事件和全因死亡的风险升高相关。
Glycemic Index, Glycemic Load, and Cardiovascular Disease and Mortality
2021-02-24, doi: 10.1056/NEJMoa2007123
【主编评语】血糖生成指数（GI，又称“升糖指数”）这一概念由多伦多大学营养学教授David Jenkins提出，用来衡量各种食物升高血糖的速度与能力。高GI食物通常富含精制碳水化合物（比如由精米精面制作的食物），被认为是低质量的膳食碳水化合物。研究表明，GI与心血管疾病之间存在关联，但相关数据大多来自高收入的西方人群，目前仍缺乏来自中低收入的非西方国家的人群数据。Jenkins教授与团队在New England Journal of Medicine发表的一项最新研究，通过分析来自5大洲18个国家的PURE队列中13.7万多人的随访数据，填补了这一空白，表明在多样化的人群中，高GI饮食与心血管疾病和早死风险增加显著相关。（@mildbreeze）
New England Journal of Medicine[IF:91.245]
① 118名12-18月龄的中度急性营养不良儿童完成一项随机对照试验，采用菌群导向性辅食（MDCF-2）或对照辅食（RUSF）干预3个月，之后随访1个月；② 尽管热量低于RUSF，MDCF-2对儿童生长（身长别体重（WFL）和年龄别体重的z评分）的改善效果却优于RUSF，且该效果延续至干预结束后；③ 与RUSF相比，MDCF-2更好的提升了与WFL正相关的70种血浆蛋白（包含介导骨骼生长和神经发育的蛋白）和21个肠道细菌类群的水平。
A Microbiota-Directed Food Intervention for Undernourished Children
2021-04-07, doi: 10.1056/NEJMoa2023294
【主编评语】Jeffrey Gordon团队近年来在用菌群导向性食物（microbiota-directed food）治疗儿童营养不良方面进行了持续的深入研究（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1035071826）。他们在New England Journal of Medicine上发表了一项最新临床试验结果，表明相较于对照辅食，为期3个月的菌群导向性辅食干预能更好的改善中度急性营养不良患儿的体重增长和与骨生长、神经发育和炎症相关的血浆蛋白质水平，对肠道菌群群的“修复”作用也更完整。该研究为靶向菌群以改善儿童营养不良提供了进一步的支持性证据，也为其背后的生物学机制提供了新见解。（@mildbreeze）
New England Journal of Medicine[IF:91.245]
① 142名乳糜泻患者随机等分为4组，每日口服10mg、50mg、100mg的ZED1227或安慰剂，持续6周；② 所有剂量的ZED1227均可显著缓解谷蛋白诱导的十二指肠粘膜损伤，相比于安慰剂组，10mg、50mg、100mg剂量组相比于基线时的绒毛高度/隐窝深度的比值变化的增加值分别为0.44、0.49及0.48；③ 相比于安慰剂组，100mg剂量组相比于基线时的上皮内淋巴细胞密度变化值显著降低（降低值为-9.6/100个上皮细胞）；④ 100mg ZED1227可显著改善生活质量及症状。
A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease
2021-07-01, doi: 10.1056/NEJMoa2032441
【主编评语】ZED1227是一种口服谷氨酰胺转移酶2抑制剂。New England Journal of Medicine上发表的一项随机双盲对照2期临床试验结果，在6周的干预期间，每日口服10mg、50mg及100mg的ZED1227相比于安慰剂，均可显著缓解谷蛋白诱导的十二指肠粘膜损伤，100mg的ZED1227可显著改善患者的症状及生活质量。另外，ZED1227具有良好的安全性。（@aluba）
武阳丰+田懋一团队发NEJM：用钾盐替代部分钠盐，可减少心血管事件和早死风险
New England Journal of Medicine[IF:91.245]
① 一项非盲、整群随机试验，纳入中国600个村子共20995名有中风史的患者或≥60岁的高血压患者，以村为单位1:1随机分为盐替代的干预组（75%钠盐+25%钾盐）和对照组（全钠盐），平均随访4.74年；② 与对照组相比，干预组的中风、主要心血管事件和全因死亡的发生率都显著降低，RR分别为0.86、0.87和0.88；③ 安全性方面，高钾血症的发生率在两组间无显著差异。
Effect of Salt Substitution on Cardiovascular Events and Death
2021-08-29, doi: 10.1056/NEJMoa2105675
【主编评语】减少钠而增加钾的盐替代干预已被证明能降低血压，但对心血管结局的影响及其安全性尚不确定。北京大学武阳丰、田懋一与团队最新在New England Journal of Medicine发表大型随机对照研究，对此进行了探索。结果表明，在有中风史或60岁以上并有高血压的人群中，使用代盐品（含25%钾盐）可显著降低中风、主要心血管事件和死亡率，且安全性良好。（@mildbreeze）
New England Journal of Medicine[IF:91.245]
① 645名UC患者随机分为2组，每日分别口服ozanimod或安慰剂，另有367名UC患者每日口服ozanimod（非盲设计）；② 干预10周后，2个队列的ozanimod组中表现出临床应答的患者随机等为2组，分别口服ozanimod或安慰剂，而安慰剂组中表现出临床应答的患者持续口服安慰剂，持续至第52周；③ 在诱导期及缓解期，ozanimod组的临床缓解率（18.4% vs. 6.0%，37.0% vs. 18.5%）及临床应答率（47.8% vs. 25.9%，60.0% vs. 41.0%）均显著高于安慰剂组。
Ozanimod as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis
2021-09-30, doi: 10.1056/NEJMoa2033617
【主编评语】Ozanimod是一种选择性S1PR调节剂。New England Journal of Medicine上发表的一项多中心随机双盲安慰剂对照3期临床试验，在10周的诱导治疗及持续至第52周的维持治疗中发现，相比于安慰剂，每日口服ozanimod可有效地诱导并维持溃疡性结肠炎（UC）的临床缓解及临床应答。（@aluba）
NEJM：预防艰难梭菌感染复发，菌群药物SER-109有效！
New England Journal of Medicine[IF:91.245]
① 一项3期双盲随机对照试验，182名复发性艰难梭菌感染患者分2组，在常规抗生素治疗后，服用菌群药物SER-109或安慰剂胶囊，持续3天；② 干预后8周内，SER-109组的复发率显著低于安慰剂组（12% vs 40%， RR 0.32），且在不同年龄段和接受不同种类抗生素的患者中均显著降低复发风险；③ SER-109所含菌种可快速、持续地在患者中定植，且次级胆汁酸（抑制艰难梭菌孢子萌发）浓度在SER-109组更高；④ 两组的不良事件相似，主要是轻中度胃肠道症状。
SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection
01-20, doi: 10.1056/NEJMoa2106516
【主编评语】抗生素是治疗艰难梭菌感染的常规疗法，但抗生素可能破坏肠道菌群，削弱菌群对艰难梭菌的定植抵抗，易引起感染复发。New England Journal of Medicine最新发表了微生态制药公司Seres Therapeutics开发的菌群药物SER-109（从健康人类供体中纯化的厚壁菌门细菌孢子制剂）的3期临床试验结果，表明在复发性艰难梭菌感染患者中，在常规抗生素治疗后服用SER-109以促进肠道菌群重建，能有效预防艰难梭菌感染复发。（@mildbreeze）
New England Journal of Medicine[IF:91.245]
① 纳入139例肥胖患者，随机平均分为八小时（8:00am-4:00pm）限时热量限制组和不限时热量限制组；② 干预12个月后，与基线相比，限时组和不限时组的平均体重分别下降8、6.3公斤，但在终点时的体重无组间差异；③ 两种饮食方式带来的腰围、BMI、身体脂肪、瘦体重、血压以及代谢风险因素等结果与体重变化一致；④ 两组在发生负面事件数量上也无显著差异；⑤ 在体重、体脂和代谢风险因子方面，一段时间的限时热量限制的效果并不优于不限时热量控制。
Calorie Restriction with or without Time-Restricted Eating in Weight Loss
04-21, doi: 10.1056/NEJMoa2114833
【主编评语】广州南方医科大学南方医院张惠杰教授发表在The New England Journal of Medicine上的临床研究结果。纳入130余名肥胖患者，进行为期12月的限时或不限时热量限制干预实验，其中热量摄入标准为女生1200-1500kcal/d，男生1500-1800kcal/d。研究结果显示，限时或不限时能量限制饮食对于肥胖患者均有减重、减脂效果，且效果无显著差异。文章认为，减肥过程中，控制能量摄入非常关键。（@Bingbing）
Lancet：Filgotinib可有效诱导并维持溃疡性结肠炎的临床缓解
Lancet[IF:79.321]
① 纳入1348名中重度活动性溃疡性结肠炎患者进行诱导治疗，2:2:1分为3组，每日分别口服200mg或100mg的Filgotinib或安慰剂，持续11周；② 10周后，200mg组的临床缓解率显著高于安慰剂组；③ 10周后达到临床缓解的患者继续进行维持治疗，安慰剂组继续口服安慰剂，Filgotinib组2:1分为2组，分别口服原先剂量的Filgotinib或安慰剂；④ 58周后，200mg组及100mg的临床缓解率均显著高于各自对应的安慰剂组（37.2% vs. 11.2%，23.8% vs. 13.5%）。
Filgotinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (SELECTION): a phase 2b/3 double-blind, randomised, placebo-controlled trial
2021-06-03, doi: 10.1016/S0140-6736(21)00666-8
【主编评语】Filgotinib是一种口服JAK1选择性抑制剂。来自Lancet上发表的一项2b/3期随机双盲安慰剂对照临床试验结果，纳入1348名中重度溃疡性结肠炎患者（其中659名对皮质类固醇或免疫抑制剂不耐受或不应答，且未接受过TNF拮抗剂或vedolizumab治疗；另外689名对TNF拮抗剂或vedolizumab不耐受或不应答）进行诱导治疗，发现在2组患者中，相比于安慰剂，每日口服200mg的Filgotinib均可使治疗10周后的临床缓解率显著升高。在之后的维持治疗中，每日口服200mg及100mg的Filgotinib均可在治疗58周后维持更高的临床缓解率。另外，Filgotinib同时表现出了良好的耐受性，并未出现治疗相关死亡事件。（@aluba）
Lancet[IF:79.321]
① 将来自6个国家的806名成年慢性心力衰竭患者随机分为两组，397名摄入低钠饮食，409名进行常规护理；② 干预12个月后，低钠饮食组的中位钠摄入量从2286毫克/天降至1658毫克/天，常规护理组从2119毫克/天降至2073毫克/天；③ 12个月干预期间，低钠饮食组及常规治疗组分别有60人（15%）及70人（17%）发生了主要结局的事件（包括心血管相关住院、心血管相关急诊就诊、全因死亡），无统计学差异；④ 两组均未报告安全性事件。
Reduction of dietary sodium to less than 100 mmol in heart failure (SODIUM-HF): an international, open-label, randomised, controlled trial
04-02, doi: 10.1016/S0140-6736(22)00369-5
【主编评语】Lancet上发表的一项随机对照试验结果，在806名慢性心衰患者中进行12个月的干预后发现，低钠饮食虽然可降低钠摄入量，但对全因死亡风险、心血管相关住院风险及心血管相关急诊就诊风险均无显著影响。（@aluba）
JAMA[IF:56.272]
① 既往研究认为海洋Omega-3脂肪酸（EPA和DHA）和维生素D对房颤发作既有益处，也有风险；② 通过开展2×2析因随机临床试验的辅助研究，招募2.5万余名50岁以上美国居民进行干预试验，并随访5年以上；③ 共有96.1%的受试者完成试验，其中900名（3.6%）在干预和随访过程中发生房颤发作；④ 干预组与对照组房颤发作数量无显著差异，且未发现EPA-DHA和维生素D间存在相互作用；⑤ 两种补剂均不能降低突发性心房颤动的风险，因此不建议作为首要防治手段。
Effect of Marine Omega-3 Fatty Acid and Vitamin D Supplementation on Incident Atrial Fibrillation A Randomized Clinical Trial
2021-03-16, doi: 10.1001/jama.2021.1489
【主编评语】随机临床实验。研究利用EPA-DHA（460 mg/d 的 EPA 和 380 mg/d 的 DHA）和维生素D (2000 IU/d) 对50岁以上的美国人群进行干预。研究结果显示，不论是EPA-DHA干预组还是维生素D干预组，其房颤的发生风险与对照组并无显著差异。因此，文章认为膳食EPA-DHA和维生素D并不能预防房颤。（@Bingbing）
JAMA[IF:56.272]
① 一项多中心随机对照试验，2653名使用呼吸机的危重病人分2组，经肠内途径补充鼠李糖乳杆菌GG（LGG）或安慰剂；② 益生菌组和安慰剂组分别有21.9%和21.3%的患者发生呼吸机相关肺炎，组间差异不显著；③ 其他次要终点在两组间也无显著差异（ICU获得性感染、腹泻、抗生素使用、死亡率、住院时长等）；④ 两组分别有1.1%和0.1%的患者发生不良事件（从血液等样本中分离出乳杆菌属细菌，多数鉴定为LGG），提示危重病人使用LGG有感染风险。
Effect of Probiotics on Incident Ventilator-Associated Pneumonia in Critically Ill Patients A Randomized Clinical Trial
2021-09-21, doi: 10.1001/jama.2021.13355
【主编评语】鼠李糖乳杆菌GG（LGG）是研究和应用都非常广泛的一株益生菌。近期研究发现，ICU病人存在菌群失调，可能是增加患者感染等不良结局风险的一个潜在原因，因此益生菌等菌群干预被认为可能对这一患者群体有益。但另一方面，也有研究警示，危重病人补充益生菌有造成菌血症的风险。JAMA最新发表的一项涉及2650名危重症病人的多国多中心大型临床试验，探索了LGG在预防危重病人呼吸机相关性肺炎方面的表现和安全性。（@mildbreeze）
JAMA[IF:56.272]
① 分析VITAL-DEP研究中的18353名≥50岁受试者，基线时没有抑郁症和临床相关抑郁症状，随机分2组，每天补充鱼油（1克/天）或安慰剂；② 90.3%的受试者完成试验，中位干预时长5.3年；③ 干预期间，鱼油组的抑郁症或临床相关抑郁症状的风险显著高于安慰剂组（HR 1.13），但基于患者健康问卷抑郁量表的情绪评分在两组间无显著差异；④ 不良事件在两组间无显著差异；⑤ 该结果不支持用ω-3补充剂预防抑郁症。
Effect of Long-term Supplementation With Marine Omega-3 Fatty Acids vs Placebo on Risk of Depression or Clinically Relevant Depressive Symptoms and on Change in Mood Scores: A Randomized Clinical Trial
2021-12-21, doi: 10.1001/jama.2021.21187
【主编评语】海洋ω-3脂肪酸补充剂被用于治疗抑郁症，但是其在一般人群中是否有预防抑郁症的作用尚不清楚。JAMA最新发表了基于VITAL随机对照试验的VITAL-DEP研究结果，对1.8万余名受试者进行5年的补充剂干预，结果表明每天补充鱼油并不能预防抑郁症。（@mildbreeze）
Nature子刊：使用GT-Pro快速准确地对人体肠道菌群进行宏基因分型
Nature Biotechnology[IF:54.908]
① 作者开发了GT-Pro，使用高质量基因组，构建了 909 个人类肠道物种中 1.04 亿个 SNPs 的目录，并使用针对该目录的独特 k-mers 表征来自 7,459 个样本的肠道菌群的全球种群结构；② GT-Pro 避免了计算成本高的短读长对齐，并以更高的准确性执行宏基因分型，尤其是对于低覆盖率物种；③ 在服务器上使用 GT-Pro 进行大规模人类全基因组关联研究在计算上是可行的，并且可以在个人计算机上分析中等规模的队列。
Fast and accurate metagenotyping of the human gut microbiome with GT-Pro
2021-12-23, doi: 10.1038/s41587-021-01102-3
【主编评语】本研究开发了GenoTyper for Prokaryotes(GT-Pro)，这是一套对来自基因组的 SNP 进行编目，并使用独特的 k-mers 对来自宏基因组的这些 SNPs进行快速基因分型的方法，与使用读长对齐的方法相比，GT-Pro 更准确，速度快两个数量级，作者构建了一个GT-Pro数据库，基于大约25,000个宏基因组样本，并展示了GT-Pro如何用于数千种菌群的菌株水平探索。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）
王军+陈义华NBT突破：用人工智能大规模挖掘人肠道菌群中的抗菌肽
Nature Biotechnology[IF:54.908]
① 结合3种自然语言处理神经网络模型（LSTM、Attention和BERT），建立一个从序列数据中挖掘抗微生物肽（AMP）的流程，准确率>90%；② 将该方法用于人肠道宏基因组数据，结合宏蛋白质组数据过滤，以及与肠菌的相关性网络分析，鉴定出241个候选AMP；③ 通过化学合成得到216个新型肽，证实其中181个（83.8%）有抗菌作用，这些AMP与已知AMP同源性低；④ 进一步筛选出其中的强效AMP，能通过不同机制有效抑制多重耐药革兰氏阴性致病菌，并在细菌性肺感染小鼠模型中验证了3种AMP的有效性。
Identification of antimicrobial peptides from the human gut microbiome using deep learning
03-03, doi: 10.1038/s41587-022-01226-0
【主编评语】抗生素耐药菌（特别是多重耐药菌）对人类健康造成严重威胁，亟需开发新的抗菌药物。生物体（包括肠道微生物）产生的抗微生物肽（AMP）是研发新型抗菌药物的弹药储备库，但受限于已有技术，仍有大量AMP尚未被挖掘出来，人工智能（AI）算法在该领域中有很大的应用潜力。中国科学院微生物研究所王军团队与陈义华团队合作在Nature Biotechnology发表最新研究，结合多种自然语言处理神经网络模型，建立了能自主学习AMP序列特征从而挖掘鉴定新型AMP的AI方法，并用该方法从人肠道微生物组数据中挖掘出181个新型AMP，包括能在体内外有效抑制多重耐药菌的强效AMP。总之，这项概念验证研究不仅为研发抗菌药物提供了大量的候选AMP，也为利用AI从宏基因组数据中挖掘功能肽提供了一个优秀的范例。（@mildbreeze）
Nature子刊：分析1000+人，鉴定菌群、饮食和代谢的关系
Nature Medicine[IF:53.44]
① 肠道菌群与特定营养素、食物种类和饮食模式等有显著关联，健康植物性食物尤其塑造菌群组成，大量与饮食/健康相关的微生物尚待表征；② 鉴定出可在其他队列中重复的肥胖相关菌群标志物；③ 粪便普氏菌和芽囊原虫与较好的餐后糖代谢相关，整体的菌群组成可预测一系列空腹和餐后的心血管代谢标志物；④ 与饮食健康及心血管代谢健康相关的菌群物种存在大量重叠，一组含30种微生物的标志物可区分无病症个体的心血管代谢和饮食的整体健康好坏。
Microbiome connections with host metabolism and habitual diet from 1,098 deeply phenotyped individuals
2021-01-11, doi: 10.1038/s41591-020-01183-8
【主编评语】肠道菌群受饮食调控，并能影响宿主的代谢健康，三者之间存在着非常复杂的关联。Nature Medicine近期发表的一项新研究，对英国和美国2个队列的1098人进行了分析，深入探究了肠道菌群特征与心血管代谢和习惯饮食之间关系，值得专业人士仔细研读。（@mildbreeze）
Nature子刊：低脂高碳水vs高脂低碳水，两种饮食对人体各有啥影响？
Nature Medicine[IF:53.44]
① 20名青年受试者按随机顺序进行低加工度的低脂高碳水的植物性饮食（LF）或高脂低碳水的动物性饮食（LC）干预，每种持续2周，无洗脱期，不限进食量；② 受试者在LF期间的每天能量摄入明显低于LC（相差约550~700千卡），但饥饿感、饱腹感、满足感等无差异；③ LC和LF都引起体重减轻（LC更快更明显），但仅LF减少了身体脂肪量，而LC则增加能量消耗、促进生酮并维持血糖和胰岛素稳定在较低水平；④ 该结果与碳水化合物-胰岛素模型的预测不一致。
Effect of a plant-based, low-fat diet versus an animal-based, ketogenic diet on ad libitum energy intake
2021-01-21, doi: 10.1038/s41591-020-01209-1
【主编评语】肥胖的碳水化合物-胰岛素模型认为，富含碳水化合物的饮食会导致过量的胰岛素分泌，从而促进脂肪积累和增加能量摄入。因此该模型推断，与低脂高碳水的饮食相比，高脂低碳水的饮食应当有助于减少个体的能量摄入。Nature Medicine最新发表的一项小型封闭式临床研究对检验该假说进行了检验。结果表明，在不限进食量的条件下，短期的低脂高碳水的植物性饮食反而有助于减少热量摄入，并显著降低身体的脂肪含量。这些结果与碳水化合物-胰岛素模型的预测并不一致，说明饮食组成对食欲控制和能量摄入的影响，还受到更加复杂的因素的调控。（@mildbreeze）
Nature Medicine[IF:53.44]
① 纳入307名男性，对菌群数据、长期饮食信息、血样中的葡萄糖稳态、脂质代谢及炎症的生物标志物进行纵向分析；② 对健康地中海饮食模式的依从性与肠道菌群的组成及功能（植物多糖降解、短链脂肪酸及次级胆汁酸生成、果胶代谢）相关；③ 地中海饮食对心血管代谢健康的保护作用因肠道菌群组成而异，地中海饮食与心血管代谢健康之间的保护性关联在Prevotella copri丰度较低的参与者中表现更强。
The gut microbiome modulates the protective association between a Mediterranean diet and cardiometabolic disease risk
2021-02-11, doi: 10.1038/s41591-020-01223-3
【主编评语】Nature Medicine上发表的一项最新研究，对300多名男性的饮食、肠道菌群和心血管代谢疾病风险标志物进行长期分析，发现地中海饮食对心血管健康的保护性受限于一种普氏菌——Prevotella copri的存在。该研究结果提示，膳食干预用于预防心血管代谢疾病，可能需要根据个人的肠道菌群特征进行调整，例如对携带Prevotella copri的人来说，体育锻炼和药物（例如他汀）可能会更加有效。（@aluba）
Nature Medicine[IF:53.44]
① 肠道菌群和宿主免疫细胞产生的胞外三磷酸腺苷（eATP）是一种促炎代谢物，能激活嘌呤能信号，从而促进炎症性肠病（IBD）；② 用定向进化和合成基因回路技术，开发一种基于酿酒酵母的工程益生菌；③ 该菌表达对eATP敏感的人P2Y2嘌呤能受体突变体，当感应到eATP时，能启动三磷酸腺苷双磷酸酶的表达和分泌，以降解过多的eATP并产生抑制炎症的腺苷；④ 在多种IBD小鼠模型中，这种工程酵母益生菌能抑制肠道炎症，减少肠道纤维化和菌群失调。
Self-tunable engineered yeast probiotics for the treatment of inflammatory bowel disease
2021-06-28, doi: 10.1038/s41591-021-01390-x
【主编评语】Nature Medicine发表的一项最新研究中，来自哈佛医学院的研究者研发了一种可自调节的工程化酵母益生菌。这种益生菌能感知促炎代谢物eATP，然后表达将其降解的酶，从而调控肠道内的eATP水平，减轻模型小鼠的炎症性肠病（IBD）和相关菌群失调，为治疗IBD等炎症性疾病提供新方法。（@mildbreeze）
Nature子刊：FMT+低发酵纤维，改善胰岛素敏感性更有效？
Nature Medicine[IF:53.44]
① 61名严重肥胖和代谢综合征患者完成一项随机双盲对照试验，研究单次口服胶囊粪菌移植（FMT）后每天补充高发酵性纤维（HF）或低发酵性纤维（LF）对胰岛素敏感性的影响；② 与FMT+HF、安慰剂+HF、安慰剂+LF相比，FMT+LF组的胰岛素敏感性指标HOMA2-IR在干预6周后得到显著改善；③ FMT+LF干预带来的代谢益处，与患者的肠内分泌反应的改善、肠道菌群丰富度和改变程度的增加以及供体细菌植入的增多有关；④ 所有干预的安全性和耐受性良好。
Fecal microbial transplantation and fiber supplementation in patients with severe obesity and metabolic syndrome: a randomized double-blind, placebo-controlled phase 2 trial
2021-07-05, doi: 10.1038/s41591-021-01399-2
【主编评语】粪菌移植（FMT）有望改善肥胖患者的代谢健康，但目前的临床研究存在不一致的结果。Nature Medicine最新发表了来自加拿大阿尔伯塔大学Karen L. Madsen团队的文章，集美大学副教授张正骁参与研究并署名。该研究在严重肥胖和代谢综合征患者中，探索了补充不同类型膳食纤维（高发酵性vs低发酵性）作为FMT治疗的辅助手段对心血管代谢的改善效果，为进一步研究相关疾病的微生态干预方法奠定基础。（@mildbreeze）
Nature Medicine[IF:53.44]
① 77例接受anti-CTLA-4和anti-PD-1联合免疫检查点阻断治疗（CICB）的晚期黑色素瘤患者，具有较高的>=3级免疫相关不良事件发生率（49%）；② 肿瘤相关的免疫和基因组生物标志物对CICB的反应与单一的免疫检查点阻断疗法相似，CICB的毒性与更多样化的外周T细胞库有关；③ 肠道菌群与CICB的响应具有相关性；④ 发生毒性的患者肠道中拟杆菌的丰度显著增加，且拟杆菌与患者肠道IL-1β和结肠炎有关；⑤ 荷瘤小鼠中，肠道菌群通过IL-1β介导CICB诱导的肠道毒性。
Gut microbiota signatures are associated with toxicity to combined CTLA-4 and PD-1 blockade
2021-07-08, doi: 10.1038/s41591-021-01406-6
【主编评语】以CTLA-4和PD-1为靶点的联合免疫检查点阻断（CICB）治疗在不同类型的肿瘤中都有一定的临床收益，但同时也有较高的免疫相关不良事件发生率。Nature Medicine近期发表的文章，通过对77例接受anti-CTLA-4和anti-PD-1联合免疫检查点阻断治疗（CICB）的晚期黑色素瘤患者的不良事件、血液、肿瘤和肠道菌群进行分析，发现CICB的毒性与肠道菌群有关，特别是拟杆菌的丰度显著增加，肠道菌群通过IL-1β介导肠道毒性。研究提示肠道菌群或是治疗CICB毒性的潜在靶点。（@章台柳）
Nature Medicine[IF:53.44]
① 分析3个队列的376名IBD患者的转录组及病理学数据，鉴定出一些共表达基因模块，对应不同的病理学特征（病理型），与患者对治疗的应答相关；② 其中一种病理型的特征为深度溃疡部位的中性粒细胞高度浸润、成纤维细胞活化及上皮细胞丢失；③ 活化的成纤维细胞表现出IL-1R（而非TNF）依赖性的诱导中性粒细胞趋化的特征；④ 在4个独立队列（包含343名IBD患者）中，上述病理型相关的中性粒细胞及成纤维细胞特征在对多种疗法不应答的患者中增加。
IL-1-driven stromal-neutrophil interactions define a subset of patients with inflammatory bowel disease that does not respond to therapies
2021-10-21, doi: 10.1038/s41591-021-01520-5
【主编评语】Nature Medicine上发表的一项最新研究结果，发现在部分IBD患者中，溃疡部位表现出中性粒细胞高度浸润、成纤维细胞活化及上皮细胞丢失等病理学特征，而活化的成纤维细胞以依赖于IL-1R信号的方式诱导中性粒细胞的趋化，上述特征与患者对多种疗法（抗TNF、抗整合素、皮质类固醇等）的不应答相关。该研究结果或有助于IBD的精准医疗，并揭示了阻断IL-1信号以治疗IBD的生物学原理。（@aluba）
Nature子刊：肠道Akk菌丰度或可预测肺癌患者对免疫治疗的应答
Nature Medicine[IF:53.44]
① 纳入338名接受一线或二线ICI（PD-1/PD-L1单抗）的NSCLC患者；② 治疗前的粪便菌群中可检测到Akk菌（Akk+）与客观应答率增加及总生存期延长显著相关，且不依赖于患者的PD-L1表达、抗生素使用及体力状态；③ Akk+与更丰富的肠道共生菌群（包括霍氏真杆菌及青春双歧杆菌）相关，并与炎性肿瘤微环境相关；④ 较低的Akk菌丰度与更长的总生存期相关，而较高的Akk菌丰度反而与更短的总生存期相关，抗生素使用与较高的Akk菌丰度相关。
Intestinal Akkermansia muciniphila predicts clinical response to PD-1 blockade in patients with advanced non-small-cell lung cancer
02-03, doi: 10.1038/s41591-021-01655-5
【主编评语】除了PD-L1的表达之外，目前缺乏非小细胞肺癌（NSCLC）患者对免疫检查点抑制剂（ICI）应答的其它生物标志物。Nature Medicine上发表的一项前瞻性队列研究结果，在338名接受一线或二线PD-1/PD-L1单抗治疗的NSCLC患者中发现，治疗前的粪便菌群中的Akk菌丰度与预后（客观应答率及总生存期）相关，其中，Akk菌的存在与更好的预后相关，但过高的Akk菌丰度（与抗生素使用相关）与较差的预后相关。（@aluba）
Nature子刊：靶向肠-脑轴的“坏”菌群代谢物，有望改善自闭症
Nature Medicine[IF:53.44]
① 小鼠研究表明，口服AB-2004（芳香族和酚类小分子的吸附剂）能有效降低血液中的肠道菌群相关代谢产物4EPS，预防其引起的焦虑样行为；② 纳入30名有消化道症状的自闭症青少年，进行8周剂量逐渐增加的AB-2004口服干预，证实其安全性和耐受性良好；③ AB-2004显著降低了受试者尿液和血液中的4EPS等肠道菌群相关代谢物；④ 此外，受试者的核心ASD行为得到改善，并减少了胃肠道以及焦虑和易怒症状，同时也减少了与焦虑相关的大脑连接。
Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial
02-14, doi: 10.1038/s41591-022-01683-9
【主编评语】自闭症谱系障碍（ASD）患者容易伴有焦虑、易怒以及胃肠道症状。前期研究表明，特定的菌群代谢物及其衍生物或能影响ASD相关症状，提示靶向菌群代谢物有望用于ASD治疗。Nature Medicine最新发表了来自Axial Therapeutics公司和美国加州理工学院Sarkis K Mazmanian团队的合作研究，在小鼠研究的基础上，开展了一项非盲临床试验，探索了能吸附菌群酚类代谢物的药物AB-2004对ASD青少年患者的安全性和有效性，结果表明口服AB-2004能有效降低4-乙基苯酚硫酸盐（4EPS）等ASD相关的菌群代谢衍生物水平，并改善了患者的ASD相关症状，为开展更大规模的临床试验奠定基础。（@mildbreeze）
Nature子刊：从代谢障碍到心血管疾病，菌群和代谢组发生了什么变化
Nature Medicine[IF:53.44]
① 纳入1241名中年欧洲人，包括健康人、无IHD的代谢障碍者（肥胖/糖尿病）和3个不同临床阶段的IHD患者，涵盖IHD的整个疾病谱系，分析肠道菌群和代谢组特征；② 调整药物和生活方式的影响后，用于区分IHD与健康人的菌群和代谢组特征中，约75%也存在于代谢障碍者中，提示这些变化的出现可能远早于IHD临床发病；③ 鉴定出4个类型的菌群和代谢组特征（代谢障碍相关、IHD特有、随疾病进展而加强或减弱）；④ 与传统的风险标志物相比，特定的IHD菌群和代谢组特征能更好地将IHD与健康人或代谢障碍者做区分。
Microbiome and metabolome features of the cardiometabolic disease spectrum
02-17, doi: 10.1038/s41591-022-01688-4
【主编评语】Nature Medicine发表的这项研究，以缺血性心脏病（IHD）为例，对处于心血管代谢疾病谱系中不同阶段的中年人进行了肠道菌群和代谢组分析，并调整了生活方式和用药这些混杂因素的影响，从而鉴定出从代谢障碍（肥胖/糖尿病）发展到缺血性心脏病的疾病进程中的菌群和代谢组的变化特征。（@mildbreeze）
Nature子刊：代谢组+微生物组，揭示心血管疾病的个体化风险因素
Nature Medicine[IF:53.44]
① 纳入199名ACS患者和970名对照，鉴定出ACS独特的代谢组和肠道菌群特征；② ACS中533种血清代谢物发生改变，水平降低的占大多数且多与菌群和饮食有关；③ ACS肠道菌群中某种梭菌科细菌耗竭，其与多个CAD相关代谢物的水平相关，可能对CAD起保护作用；④ 患者的代谢异常及其潜在决定因素有个体差异，且与临床特征和结局相关；⑤ 与菌群和饮食有关的ACS代谢异常也存在于有代谢障碍的对照者中，但程度较轻，可能参与了CAD前的早期代谢障碍；⑥ 基于代谢组的BMI预测模型用于ACS患者时，其预测值常高于实际值，且差值与糖尿病和CAD严重程度相关。
Metabolomic and microbiome profiling reveals personalized risk factors for coronary artery disease
02-17, doi: 10.1038/s41591-022-01686-6
【主编评语】急性冠状动脉综合征（ACS）是一种冠状动脉疾病（CAD），有复杂的病理机制。Nature Medicine发表的这项研究，对以色列近200名ACS患者进行了临床表征和多组学分析，揭示出患者的血清代谢组变化、其个体差异以及与遗传、饮食和肠道菌群的关联，提示即便患者有相似的临床特征，但造成疾病的代谢机制可能是不同的。该研究还发现，在疾病发生很久以前的早期阶段，可能就已经出现与菌群和饮食有关的ACS代谢异常。这些发现为CAD的预防和治疗提供了新思路。（@mildbreeze）
Nature Medicine[IF:53.44]
① 纳入三组UC患者（原始队列、验证队列1和2分别有145、664、143例），进行单细胞测序（RNA/IgH基因）和蛋白质水平验证；② 发现UC患者肠道黏膜B细胞区室重塑：幼稚B细胞和IgG+浆细胞扩增，多样性、体细胞突变减少和成熟度降低；③ 从炎症UC患者肠道分离出抗αvβ6整合素的自身反应性浆细胞；④ 肠道CXCL13+TPH细胞亚群扩增与致病性B细胞反应及肠道炎症相关；⑤ 肠道体液免疫的变化也体现在循环中，即与UC活动性和并发症风险相关的β7+PB/PC扩增。
Ulcerative colitis is characterized by a plasmablast-skewed humoral response associated with disease activity
02-21, doi: 10.1038/s41591-022-01680-y
【主编评语】Nature Medicine近期发表的文章，通过对3个队列的UC患者的B细胞进行单细胞RNA测序、单细胞IgH基因测序和蛋白水平验证，揭示出UC患者体内B细胞反应处于高度失调状态，提示我们B细胞在UC的病理发生中具有重要作用。（@章台柳）
Nature Medicine[IF:53.44]
① 纳入5个观察队列共165例晚期皮肤黑色素瘤患者，收集免疫检查点阻断治疗（ICI）开始前的粪便样本，进行宏基因组测序；② 将测序结果与之前发表的147个宏基因组样本进行整合，发现肠道微生物组与ICI的响应相关，呈现队列相关性；③ 机器学习分析证实微生物组与ICI的总体应答率和无进展生存率之间的联系，同时也揭示了基于微生物组的特征在不同队列中的重复性有限；④ 鉴定出一组与ICI应答相关的物种，但没有一个物种可作为通用的生物标记物。
Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma
02-28, doi: 10.1038/s41591-022-01695-5
【主编评语】肠道微生物组的组成与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的临床反应有关，但是与ICI临床益处相关的特定微生物组特征还缺乏认知。Nature Medicine近期发表的文章，通过对晚期黑色素瘤患者接受ICI治疗前的粪便样本进行测序分析，同时整合之前发表的数据集，发现肠道微生物组的组成与ICI的临床反应具有相关性，但是呈现队列之间的差异性，没有一个物种在所有队列中是完全一致的。（@章台柳）
Nature子刊：丁酸梭菌可增强免疫检查点抑制剂对肾细胞癌的疗效
Nature Medicine[IF:53.44]
① 29名未经治疗的转移性肾细胞癌患者随机分组，在接受纳武单抗+伊匹单抗治疗的同时，其中19名患者每日口服CBM588；② 干预12周后，相比于对照组，CBM588组患者的肠道菌群中的双歧杆菌属丰度未显著增加，但CBM588组应答患者的双歧杆菌属丰度显著增加；③ 相比于对照组，CBM588组患者的无进展生存期显著延长（12.7个月 vs. 2.5个月），客观应答率非显著地升高（58% vs. 20%）；④ 两组之间的3级及4级不良事件发生率无显著差异（50% vs. 52%）。
Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial
02-28, doi: 10.1038/s41591-022-01694-6
【主编评语】CBM588是一种含有丁酸梭菌的活菌产品。Nature Medicine上发表的一项临床1期研究结果，在29名转移性肾细胞癌患者中发现，补充CBM588可增强纳武单抗+伊匹单抗的疗效，显著延长患者的无进展生存期。（@aluba）
Nature子刊：肠道菌群可影响黑色素瘤患者对PD-1单抗治疗的应答
Nature Medicine[IF:53.44]
① 纳入94名接受PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者；② 治疗前（而非治疗4个月后）的肠道菌群组成与治疗一年后的临床结局相关；③ 将新队列与已发表的4个队列的数据进行荟萃分析，放线菌门、毛螺菌科/瘤胃球菌科与较好的临床应答相关，而革兰氏阴性菌与炎症肠道基因特征、血液中性粒细胞/淋巴细胞比值升高及较差的临床应答相关；④ 毛螺菌科富集与较好的临床应答相关，链球菌属富集与较差的临床应答相关，而两者的富集均与免疫相关不良事件相关。
Intestinal microbiota signatures of clinical response and immune-related adverse events in melanoma patients treated with anti-PD-1
02-28, doi: 10.1038/s41591-022-01698-2
【主编评语】Nature Medicine上发表的一项最新研究，在94名接受PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者中发现，治疗前（而非治疗后）的肠道菌群特征与临床应答相关。综合本研究中的队列及已发表研究中的4个队列进行荟萃分析，鉴定出以放线菌门及毛螺菌科/瘤胃球菌科富集为特征的菌群与较好的临床应答相关，而与系统性及肠道炎症相关的革兰氏阴性菌的富集与较差的临床应答相关。另外，毛螺菌科及链球菌属的富集分别与较好及较差的预后相关，并与不同的免疫相关不良事件相关。尽管菌群特征与患者对PD-1单抗的应答的关联受到地理因素影响，基于多个队列的菌群数据训练的机器学习模型可预测不同队列的患者对PD-1单抗的应答。（@aluba）
Nature Medicine[IF:53.44]
① 纳入228名接受CAR-T细胞治疗的患者（137名NHL、91名ALL），约60%在治疗前使用过抗生素；② 治疗前4周内的抗生素治疗与较短的总生存期及较高的神经毒性风险相关；③ 在包含48名患者的前瞻性队列中，患者治疗前的粪便菌群与健康对照有显著差异；④ 患者治疗前的粪便菌群中的特定细菌分类群及代谢通路与临床结局相关，更高的瘤胃球菌属、拟杆菌属及粪杆菌属的丰度与治疗100天后的完全应答相关。
Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy
03-14, doi: 10.1038/s41591-022-01702-9
【主编评语】接受CD19 CAR-T细胞治疗后，约60%的患者可能复发，而约80%的患者可能经历CAR介导的毒性。Nature Medicine上发表的一项队列研究结果，发现CAR-T治疗前的抗生素使用与较差的预后及毒性相关，并鉴定出了与CAR-T治疗后应答相关的特定肠道细菌分类群及代谢通路。（@aluba）
Nature[IF:49.962]
① 在小鼠中鉴定出一类星形胶质细胞，表达溶酶体蛋白LAMP1和死亡受体配体TRAIL；② 这类细胞通过TRAIL-DR5信号诱导效应T细胞凋亡，从而限制大脑炎症；③ 在炎症状态下，T细胞和小胶质细胞产生的促炎细胞因子，会抑制星形胶质细胞表达TRAIL；④ 在稳态状态下，脑膜处的自然杀伤（NK）细胞产生IFNγ，能驱动星形胶质细胞表达TRAIL；⑤ 肠道菌群激活NK细胞表达IFNγ，这些IFNγ+ NK细胞迁移至脑膜诱导产生抗炎的星形胶质细胞。
Gut-licensed IFNγ+ NK cells drive LAMP1+TRAIL+ anti-inflammatory astrocytes
2021-01-06, doi: 10.1038/s41586-020-03116-4
【主编评语】星形胶质细胞是大脑中大量存在的一类神经胶质细胞，对大脑健康有重要作用。Nature最新发表的一项研究鉴定出一类LAMP1+ TRAIL+ 星形胶质细胞，能通过TRAIL介导的促炎T细胞凋亡来限制大脑炎症。进一步研究表明，由肠道菌群“训练”并迁移至脑膜的产IFNγ的NK细胞，能有效诱导星形胶质细胞表达TRAIL，发挥抗炎作用。此前有研究发现，源于肠道的IgA+ B细胞能迁移至大脑，通过产生抗炎细胞因子IL10来抑制大脑炎症（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1066273730）；这篇在Nature发表的最新研究再次表明，免疫细胞的迁移是肠-脑轴中的一大要素。总之，这项研究揭示了肠道菌群影响大脑炎症的一种新机制，并为调节星形胶质细胞以治疗多发性硬化等神经疾病，提供了新靶点。（@mildbreeze）
Nature：一吃特定食物就腹痛？可能是肠道免疫细胞“搞错了”
Nature[IF:49.962]
① 小鼠中，肠道细菌感染或暴露于超级抗原（如细菌毒素），会打破对期间进食的食物抗原的耐受性，引发肠道局部免疫应答，产生食物抗原特异的IgE抗体，激活肥大细胞；② 之后再进食该食物抗原时，会引发由IgE和肥大细胞介导的腹痛，伴随肠道通透性增加；③ 该过程中，肥大细胞释放的组胺作用于内脏传入神经上的组胺H1受体使其致敏，从而产生腹痛；④ 相似的，向IBS患者的直肠乙状结肠黏膜注射食物抗原，会引起局部水肿和肥大细胞活化。
Local immune response to food antigens drives meal-induced abdominal pain
2021-01-13, doi: 10.1038/s41586-020-03118-2
【主编评语】全球约有20%的人在进食后会出现胃肠道症状（比如麸质敏感），但为何特定食物成分会引起腹部不适，背后的机制尚待揭示。Nature最新发表的一项研究发现，肠道的细菌感染可以明显改变肠道局部免疫反应，使得某些食物抗原被机体"误认为"是有害的，从而在之后进食相应食物时引发持续的腹痛，并揭示了背后的免疫和神经相关分子机制，为治疗肠易激综合征（IBS）和相关腹痛疾病提供了新思路。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 在小鼠和大鼠中，通过移植回肠类器官，用小肠上皮取代结肠上皮，能形成“小肠化”结肠（SIC）；② SIC有正确的小肠上皮结构，包括肠绒毛、血管和神经支配，以及乳糜管（小肠特有的吸收脂肪的淋巴管结构）；③ 体外和体内实验显示，SIC形成绒毛结构需要持续的机械力（肠腔内的肠液流动）作为引导信号；④ SIC（在回盲肠交界处移植回肠类器官）能改善短肠综合征大鼠的肠衰竭、减少死亡率，而移植结肠类器官则没有改善作用。
An organoid-based organ-repurposing approach to treat short bowel syndrome
2021-02-24, doi: 10.1038/s41586-021-03247-2
【主编评语】小肠是营养吸收的主要器官，因其广泛切除而造成的吸收不良疾病称为短肠综合征（SBS）。类器官技术使得小肠上皮组织能在体外进行有效扩张，但是重建整个小肠（包括复杂的淋巴血管系统），仍然具有挑战性。Nature发表的一项新研究中，研究者在小鼠和大鼠中通过移植回肠类器官，用小肠上皮替代了结肠上皮，生成了具有小肠功能的小肠化结肠（SIC）。在SBS大鼠模型中，SIC可部分恢复肠道功能并提高存活率。这项研究初步证明了，基于类器官移植的再生医学疗法或能用于治疗SBS。（@mildbreeze）
Nature：微生物之间的相互作用如何驱动早产儿肠道菌群的演变？
Nature[IF:49.962]
① 用MK-SpikeSeq方法测量早产儿的肠道细菌、真菌和古菌的绝对丰度的动态变化；② 肠道细菌群的演变是可预测的，以4个优势菌属的演替变化为特征，而真菌群的变化难以预测，细菌和真菌的载量呈负相关；③ 微生物之间（细菌之间、细菌-真菌之间）直接的、情境相关（体内可能与体外不同）的互作，驱动了菌群的变化；④ 如：“后来者”克雷伯菌能通过剥削“先锋菌”葡萄球菌在肠道中定植，而真菌白色念珠菌能抑制克雷伯菌和埃希氏菌等优势细菌。
Multi-kingdom ecological drivers of microbiota assembly in preterm infants
2021-02-24, doi: 10.1038/s41586-021-03241-8
【主编评语】早产儿的肠道菌群的发育轨迹是可预测的：先锋菌群首先在肠内定植，随后是有序的不同微生物的演替变化。环境和宿主因素以及微生物之间的相互作用，都可能影响菌群的动态变化，但这些因素在肠道菌群发育中分别起什么作用尚不清楚。Nature最新发表的一项研究，通过定量测量178名早产儿出生1.5月内的肠道菌群中的细菌、真菌和古菌的绝对丰度的动态变化，结合生态模型以及体外和体内验证实验，揭示了在相对丰度研究中被掩盖的肠道菌群演变特征及其背后的生态学驱动因素，并揭示了微生态系统与宏观生态系统在群落组装规律上的相似性。（@mildbreeze）
Nature：上交医学院团队鉴定保护肠干细胞、抵御肠炎损伤的新型肠间质细胞
Nature[IF:49.962]
① 激酶MAP3K2在DSS诱导的小鼠结肠炎中起保护作用；② 鉴定出受MAP3K2调控在肠损伤后上调WNT激动剂R-spondin1生成的一类肠间质细胞亚群（MRISC），有独特的表观遗传和转录组特征；③ MRISC位于结肠隐窝基底，通过上调R-spondin1生成，发挥维持LGR5+肠道干细胞（ISC）、抵抗DSS诱导的结肠炎的保护性作用；④ MRISC通过ROS-MAP3K2-ERK5-KLF2通路上调R-spondin1表达；⑤ 因此，MRISC是ISC微环境中的关键组分，以依赖于MAP3K2的方式增强WNT信号，促进肠损伤后的再生。
MAP3K2-regulated intestinal stromal cells define a distinct stem cell niche
2021-03-03, doi: 10.1038/s41586-021-03283-y
【主编评语】肠道干细胞的增殖和分化受肠间质细胞的调节。肠间质细胞具有高度异质性，目前人们对于这类细胞的分类和功能仍缺乏了解。上海交通大学医学院苏冰团队在Nature发表的一项最新研究中，鉴定出一类新的肠道间质细胞亚群（MRISC），MRISC是肠道干细胞微环境中的关键组分，以依赖于MAP3K2的方式产生WNT激动剂R-spondin1，从而维持肠道干细胞，促进炎症损伤后的肠组织再生。（@mildbreeze）
Nature：靶向gp130或可用于抗TNF治疗无效的克罗恩病
Nature[IF:49.962]
① 携带NOD2功能缺失突变的克罗恩病患者中，活化成纤维细胞及炎症巨噬细胞中的WT1及STAT3等上游转录因子富集，以上调NOD2缺陷相关的促炎及促纤维化因子；② 缺失NOD2的CD14+ PBMC可产生更多的胶原高表达细胞；③ 抗TNF治疗不应答患者的IL-11、OSM、IL-6等gp130家族基因表达升高；④ 在斑马鱼中，NOD2缺失导致相似的髓系细胞-基质细胞活化表型，gp130抑制剂缓解DSS诱导的肠道炎症，并降低白细胞浸润及WT1等的表达（在NOD2缺失个体中更为明显）。
A myeloid–stromal niche and gp130 rescue in NOD2-driven Crohn’s disease
2021-03-31, doi: 10.1038/s41586-021-03484-5
【主编评语】活化的髓系细胞与基质细胞的互作在克罗恩病的发病机制中十分关键，单核细胞浸润的增加与患者对抗TNF治疗的不应答相关。NOD2的功能缺失突变是克罗恩病的风险基因位点，可增加肠道狭窄的风险。来自Nature上发表的一项最新研究，发现在克罗恩病患者、健康人及斑马鱼模型中，NOD2的功能缺失突变可导致活化成纤维细胞及炎症巨噬细胞的稳态失调，表现为由WT1及STAT3等上游转录因子上调引起的异常活化相关转录组的表达增加，而NOD2缺陷导致的gp130家族基因（IL-11、IL-6、OSM等）的表达上调可能使克罗恩病患者对抗TNF治疗不应答。在斑马鱼模型中，gp130抑制剂bazedoxifene可显著缓解DSS诱导的肠道炎症，且抗炎作用在NOD2缺失个体中更为明显。该研究结果揭示了NOD2功能缺失突变驱动克罗恩病纤维化的新机制，并提示gp130抑制剂或可用于对抗TNF治疗不应答的克罗恩病患者的治疗。（@aluba）
Nature[IF:49.962]
① 小肠固有层的CD4+效应T细胞（Teff）中，核受体CAR（由Nrli3基因编码）调控异生物质转运体MDR1（促进胆汁酸解毒和抑制小肠炎症）的表达；② CAR影响小肠（而非结肠）固有层Teff的转录程序，上调胆汁酸解毒相关的酶和转运体的表达（类似其在肝细胞中的作用），并促进表达关键抗炎细胞因子IL-10；③ 在胆汁酸驱动的回肠炎小鼠模型中，CAR缺陷型Teff会加剧炎症，而用药物激活CAR有抗炎效果；④ 因此，小肠Teff中CAR促进解毒胆汁酸、减轻炎症。
CAR directs T cell adaptation to bile acids in the small intestine
2021-04-07, doi: 10.1038/s41586-021-03421-6
【主编评语】胆汁酸能促进脂质的消化吸收，但浓度过高时会对细胞造成毒性、引发炎症。小肠是有较高胆汁酸水平的组织器官，但尚不清楚小肠中的免疫细胞如何能耐受高浓度的胆汁酸而不引发过度炎症。Nature发表的一项最新研究发现，小肠（而非结肠）中的效应T细胞通过其核受体CAR来调控特殊的转录程序，促进其对胆汁酸的解毒和耐受、抑制由胆汁酸引起的小肠炎症。该研究不仅为治疗小肠克罗恩病提供了新思路，也为研究不同肠段的免疫细胞的差异带来启示。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 在小鼠肠道中定植野生型艰难梭菌（Cd）和不产毒素的突变型Cd，其中野生型Cd引发更严重的炎症，伴随Cd的山梨醇代谢途径上调；② Cd通过上调该途径来利用源自饮食和宿主产生的山梨醇作为养分，当山梨醇缺乏时，Cd的毒素表达升高；③ 宿主通过醛糖还原酶将葡萄糖转化为山梨醇，该酶在多种肠道免疫细胞中表达，且在Cd感染等引发的炎症期间表达上调，参与宿主抗感染免疫应答；④ Cd产生毒素引发宿主炎症，从而诱导宿主生成更多山梨醇来为Cd所用。
C. difficile exploits a host metabolite produced during toxin-mediated disease
2021-04-28, doi: 10.1038/s41586-021-03502-6
【主编评语】一些肠道病原体能通过引起宿主的病理和炎症反应，来获得特定的代谢优势，从而在与其他菌群成员的竞争中胜出。艰难梭菌产生的毒素能引起宿主肠炎，但这种病理状态如何令艰难梭菌获益尚不清楚。Nature最新发表的来自斯坦福大学Justin Sonnenburg团队的研究表明，艰难梭菌能利用山梨醇作为养分来生长，这种致病菌通过引发宿主炎症反应，来诱导宿主产生更多的山梨醇为其所用，从而令自身更好地在宿主肠道内定植。这些发现阐释了艰难梭菌利用宿主代谢物来获得代谢优势的机制，为研究治疗艰难梭菌感染的疗法带来新启示。（@mildbreeze）
Nature：氨基酸摄入不足时，菌群-肠-脑轴如何“精准”调节食欲？
Nature[IF:49.962]
① 氨基酸摄入不足时，果蝇肠细胞中的神经肽CNMamide（CNMa）表达升高，通过作用于神经元上的CNMa受体，产生对必需氨基酸（EAA）的代偿性食欲；② 这种食欲调控作用受共生菌群调节：定植产EAA的菌群可降低果蝇对EAA的食欲，而定植不产亮氨酸或其他EAA的突变菌群，会增加果蝇的CNMa表达和对EAA的食欲；③ 因此，肠细胞能感知饮食和菌群来源的EAA水平，通过上调CNMa的表达水平将EAA缺失的信息传递至大脑，进而调控果蝇对EAA的代偿性食欲。
Response of the microbiome–gut–brain axis in Drosophila to amino acid deficit
2021-05-05, doi: 10.1038/s41586-021-03522-2
【主编评语】蛋白质是重要的宏量营养素，摄入不足时可导致营养不良等多种疾病。此前研究表明，在缺乏膳食蛋白质摄入时，动物会增加对富含蛋白质或必需氨基酸（EAA）的食物的食欲，但该现象背后的调控机制尚不清晰。Nature发表的一项最新研究以果蝇为模型，发现缺乏膳食氨基酸会触发肠细胞中神经肽CNMamide的表达，通过肠-脑轴增加果蝇对EAA的食欲，且这一过程受到肠道菌群的调节。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 对保存完好的8个古粪便样本（距今1-2千年）和789个现代人（包括工业化和非工业化人群）粪便样本进行分析；② 古人的肠道菌群组成与非工业化人群更像；③ 基于古粪便构建了181个可信度较高的肠道微生物基因组，并进一步形成158个菌种基因组（SGB），其中39%的SGB是全新的；④ 利用组装形成的基因组，对史密斯甲烷菌进行tip dating分析，揭示了可能的进化历史；⑤ 古人肠道菌群的抗性基因和黏蛋白降解基因丰度较低，但富集可移动遗传元件。
Reconstruction of ancient microbial genomes from the human gut
2021-05-12, doi: 10.1038/s41586-021-03532-0
【主编评语】现代工业化造成的生活方式改变，对肠道微生物组造成了严重影响。之前的研究表明，工业化的生活方式可能会造成肠道微生物组多样性下降，并与肥胖、自身免疫性疾病等慢性疾病相关。而该文章通过对古粪便样本进行分析，揭示了古人的肠道微生物组组成和功能特征，为人类微生物组的进化历史提供了一定的提示。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）
Nature[IF:49.962]
① 断奶（而非成年）时期在小鼠体内定殖分节丝状菌或大肠杆菌后，胸腺中的菌群特异性CD4+ T细胞扩增，且在胸腺中可检测到菌群DNA；② 机制上，CX3CR1+ 树突细胞可摄取肠道中的共生菌群抗原，并迁移至胸腺中将抗原呈递给CD4+ T细胞，从而介导胸腺中的菌群特异性T细胞的扩增；③ 胸腺中的菌群特异性T细胞可迁移至外周发挥功能，既可能增加菌群特异性Th17细胞的肠道浸润以恶化肠道炎症，又可能在沙门氏菌感染中起到保护性作用。
Thymic development of gut-microbiota-specific T cells
2021-05-12, doi: 10.1038/s41586-021-03531-1
【主编评语】在生命早期，肠道菌群对宿主免疫系统的发育有着重要影响。来自Nature上发表的一项最新研究，揭示了胸腺中的肠道菌群特异性T细胞的产生机制：在小鼠幼年时期，树突细胞可摄取肠道中的共生菌群抗原并迁移至胸腺，随后将抗原呈递给CD4+ T细胞以诱导菌群特异性T细胞的产生，而这群T细胞可迁移至外周对抗致病菌感染，也可能发挥致病性作用。（@aluba）
Nature：Apc突变细胞如何获得竞争优势，从而起始肠癌？
Nature[IF:49.962]
① Apc突变细胞中，编码分泌型WNT拮抗因子的多个基因的表达升高，尤其是Notum；② 来自Apc突变细胞的条件培养基能通过NOTUM依赖的方式，抑制野生型类器官生长；③ 分泌NOTUM的Apc突变克隆能主动抑制周围野生型隐窝细胞的增殖并驱动其分化，从而在细胞间的竞争中胜出；④ 通过遗传或药物方式抑制NOTUM，能在小鼠中抑制Apc突变细胞的扩张和肠道腺瘤的形成；⑤ NOTUM可作为预防Apc突变型结直肠癌的靶点。
NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer
2021-06-02, doi: 10.1038/s41586-021-03525-z
【主编评语】Apc通过促进β-catenin的磷酸化和降解，抑制Wnt信号通路。在肠干细胞（ISC）中，Apc功能缺失突变可通过增强细胞内的WNT信号，来驱动肠道腺瘤的发生，且这一肿瘤发生过程并不依赖于WNT配体（因为Apc的作用是在WNT受体的下游）。Nature最新发表的研究发现，Apc突变的ISC细胞能通过分泌WNT拮抗因子Notum，来削弱周围的正常ISC（抑制其自我更新并促进细胞分化），从而在克隆竞争中获得优势，促进肿瘤发生。该研究为Apc突变相关肠癌的早期预防，提供了新靶点。（@mildbreeze）
Nature：肠癌起始过程中，Apc突变细胞如何击败正常细胞？
Nature[IF:49.962]
① Apc-/-肠道类器官能强力抑制野生型肠道类器官的生长；② Apc-/-类器官通过分泌WNT拮抗因子（Notum、Wif1、Dkk2等）诱导邻近的野生型类器官发生分化并减少其肠干细胞（ISC），来获得竞争优势；③ 氯化锂（GSK3β抑制剂）通过对WNT通路的下游激活作用，使野生型ISC对WNT拮抗因子变得不敏感，从而削弱Apc-/- ISC的竞争优势；④ 在Apc突变小鼠模型中，预防性使用氯化锂可抑制肠道中的Apc突变克隆的扩张，减少腺瘤数量。
Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation
2021-06-02, doi: 10.1038/s41586-021-03558-4
【主编评语】约80%的结肠癌中存在抑癌基因Apc的突变，Nature最新发表的一项研究表明，携带Apc突变的肠干细胞（ISC）在面对正常ISC时有很强的竞争优势，这种优势是由于Apc突变细胞能分泌WNT拮抗因子，从而抑制了正常ISC的活性并促进其分化；使用氯化锂来抵消WNT拮抗因子对正常ISC的抑制作用，或许是预防Apc相关肠癌的新策略。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 构建一种致癌基因相关的多色报告小鼠模型，能对同一组织中的突变和野生型细胞进行差异性示踪；② 用该模型发现，表达Kras或Pik3ca致癌突变的肠隐窝，可改变自身和邻近的正常隐窝的细胞组构（促进干细胞分化、减少干细胞数量），加速克隆漂移；③ 机制上，突变隐窝可改变自身和邻近的干细胞巢的信号环境，使BMP信号增强，而表达Pik3ca突变的隐窝还能通过改变邻近基质细胞的基因表达来削弱WNT信号环境。
Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche
2021-06-02, doi: 10.1038/s41586-021-03605-0
【主编评语】肿瘤细胞与周围微环境的相互作用促进了肿瘤的进展、转移和复发。Nature最新发表的研究通过在小鼠模型中进行细胞示踪，发现表达致癌基因突变的肠隐窝细胞克隆通过旁分泌信号机制，重构肠隐窝的干细胞巢信号环境，从而帮助癌细胞取代正常细胞。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 在定植肥胖者菌群+高脂低果蔬饲喂的悉生小鼠中，补充不同的果蔬纤维制剂引起了肠道菌群的纤维特异性应答，包括代谢通路、CAZyme和特定菌种丰度（尤其是拟杆菌）的变化；② 采用高脂低果蔬饮食的肥胖/超重者，用含1种、2种或4种纤维的零食进行干预，其菌群对纤维零食的应答模式与悉生小鼠有很大相似，4种纤维的零食引起最多的CAZyme变化；③ 受试者菌群中CAZyme对不同纤维零食的应答，与反映生理状态改变的血浆蛋白质组的变化相关。
Evaluating microbiome-directed fibre snacks in gnotobiotic mice and humans
2021-06-23, doi: 10.1038/s41586-021-03671-4
【主编评语】了解饮食如何影响肠道菌群从而影响人体健康，将会催生菌群靶向性的饮食策略，为促进人类健康开辟新道路。Jeffrey Gordon团队在Nature发表的一项最新研究，通过结合悉生小鼠模型和人体干预试验，为实现这一目标提供了一套参考研究流程。该研究细致分析了不同种类的源于常见果蔬的纤维制剂和零食原型对肠道菌群的组成和代谢功能的细微影响，并将菌群对纤维干预的应答与反映生理状态的血液标志物变化关联起来，为未来深入研究菌群靶向性饮食干预打下坚实的基础。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 超重/肥胖受试者进行极低热量饮食干预后，有效减轻了体重并改善血糖调控，伴随肠道菌群发生显著而可逆的变化（细菌定植量降低、菌群结构和代谢能力改变）；② 移植受试者干预后的肠道菌群能使小鼠减轻体重、改善糖稳态，这与饮食热量吸收受损以及艰难梭菌的富集及其毒素表达有关（但没有引起明显的肠炎）；③ 饮食干预减弱了菌群对艰难梭菌的定植抵抗，这与粪便中的胆汁酸（包括能抑制艰难梭菌的脱氧胆酸和石胆酸）水平降低有关。
Caloric restriction disrupts the microbiota and colonization resistance
2021-06-23, doi: 10.1038/s41586-021-03663-4
【主编评语】热量限制能有效减肥和改变肠道菌群，Nature发表的一项最新研究通过人体干预研究和小鼠实验表明，极低热量限制饮食干预（每天摄入800kcal）会引起肠道菌群发生可逆的变化，从而促进饮食干预引起的减重。而这种作用不仅与菌群对热量吸收的调控有关，还与节食后菌群对艰难梭菌的定植抗性降低有关，而艰难梭菌的富集竟然在一定程度上介导了菌群促进减重的作用。该研究为节食减肥提供了一种新的菌群机制，揭示了饮食-菌群互作对宿主能量平衡的影响，以及饮食对致病共生菌和有益共生菌的互作平衡的调控作用。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 无菌小鼠和抗生素处理（ABX）小鼠的社交活动减少，社交互动后多个脑区神经活动增加；② 该缺陷是由社交互动后HPA轴产生的应激激素皮质酮的异常升高所致，抑制皮质酮合成、拮抗糖皮质激素受体或在特定脑区敲除该受体，可纠正菌群耗竭引起的社交障碍；③ 下丘脑室旁核中的CRH神经元调节小鼠社交行为，其失活可逆转ABX小鼠的社交障碍，而其激活可使菌群正常小鼠出现社交障碍；④ 粪肠球菌可促进小鼠社交活动，并抑制社交后的皮质酮水平升高。
Microbiota regulate social behaviour via stress response neurons in the brain
2021-06-30, doi: 10.1038/s41586-021-03669-y
【主编评语】肠道菌群可影响动物的社会互动行为。然而，肠道菌群调节社交行为的肠脑连接以及背后的神经学基础，仍需深入探索。Nature最新发表的一项研究为填补相关空白提供了新线索。该研究发现，特定肠道细菌可通过限制由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴介导的皮质酮生成，来抑制社交互动中过度的应激反应，从而促进小鼠的社交活动，并鉴定出大脑中参与该过程的特定神经元。这些发现为揭示肠道菌群-脑-行为轴的生物学机制，以及研发相关神经精神疾病的治疗干预方法，带来了新启示。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 给小鼠补充膳食乙酸，不仅增加了结肠中的IgA生成，还改变了IgA库与特定共生菌的反应性；② 乙酸能引导对特定共生菌的选择性IgA反应，如增强SIgA对大肠杆菌的反应性，并诱导IgA库的相应变化，但不影响对多形拟杆菌的反应性；③ 乙酸的这种作用能影响结肠黏膜菌群的组成，减少大肠杆菌的黏膜定植；④ 机制上，乙酸协调肠上皮和免疫细胞间的互作，以依赖于TLR信号的方式来增强由大肠杆菌诱导的CD4 T细胞，促进T细胞依赖性的IgA生成。
Acetate differentially regulates IgA reactivity to commensal bacteria
2021-07-14, doi: 10.1038/s41586-021-03727-5
【主编评语】乙酸是肠道菌群产生的一种主要的代谢产物。Nature最新发表的一项研究揭示了乙酸对肠道IgA反应的调控作用。该研究发现，乙酸能增加结肠的IgA生成，改变IgA库对特定肠道细菌的结合能力，并改变这些细菌在结肠内的定植情况。（@mildbreeze）
Nature：肠道适应性免疫“驯化”致病真菌，促进宿主-真菌共生
Nature[IF:49.962]
① 在人和小鼠中，多种念珠菌都能诱导特异性的肠道IgA应答；② 白色念珠菌诱导的IgA抗体，主要靶向并抑制其有黏附作用的致病性菌丝，菌丝上富含的粘附素是IgA的直接靶点；③ 这种靶向菌丝的免疫选择作用，提高了白念珠菌在小鼠肠道内的竞争适性；④ 这种免疫应答对宿主也有益：白色念珠菌菌丝及其粘附素Als1能恶化小鼠的肠炎损伤，而用疫苗诱导产生粘附素特异性的肠道免疫应答，能减轻白色念珠菌相关肠损伤。
Adaptive immunity induces mutualism between commensal eukaryotes
2021-07-14, doi: 10.1038/s41586-021-03722-w
【主编评语】人肠道菌群中存在白色念珠菌等致病真菌，但通常情况下这些真菌并不引起疾病而是与宿主共生，这一现象背后的真菌-免疫互作机制尚不清晰。Nature最新发表的一项研究，揭示了适应性免疫在促进真菌与宿主共生中的作用。研究者通过研究小鼠和人对真菌的IgA应答，发现宿主的适应性免疫能选择性地靶向真菌的有害效应因子，抑制致病性的真菌菌丝体。这不仅有益于宿主健康，也利于真菌在肠内定植，从而促进宿主与真菌的和谐共生。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 开发一个聚焦肠道菌群的代谢组学分析管线，用含833个代谢物的文库分析了178株常见人肠道细菌在体外培养下的代谢谱；② 细菌的系统发生和代谢能力之间存在不对应的关系，即系统发生上接近的细菌之间可能有很大的代谢差异，反之亦然；③ 发现了拟杆菌属的一种新代谢机制，能利用谷氨酰胺或天冬酰胺作为唯一氮源，并揭示了其可能的代谢通路；④ 用单或多菌株定植小鼠肠道，能在粪便和血/尿液等样本中检测到对应菌株的部分代谢物。
A metabolomics pipeline for the mechanistic interrogation of the gut microbiome
2021-07-14, doi: 10.1038/s41586-021-03707-9
【主编评语】肠道菌群可通过其产生的各种各样的代谢产物，对宿主健康造成广泛影响，但目前还缺乏高通量的研究手段，来破译菌群中特定微生物的特定代谢产物和代谢通路。Nature最新发表了斯坦福大学Justin Sonnenburg、Michael Fischbach和Dylan Dodd团队的合作研究，介绍了一种用于鉴定菌群依赖性代谢物的新工具，可用于研究肠道细菌代谢及其与宿主之间的相互作用。此外，该研究还系统性地在菌株层面揭示了肠道细菌的进化关系（系统发生）与代谢能力之间的关系，提示研究者，基于系统发生和基因组信息来推断菌株的代谢功能是有局限性的。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 肠道致病菌感染可引起果蝇脑部触角叶的鞘神经胶质细胞（EG）代谢重编程，进而调节嗅觉；② 机制上，感染诱导肠细胞生成的炎症细胞因子Upd2和Upd3能激活EG的JAK-STAT信号通路，从而诱导EG表达单羧酸转运蛋白Out和载脂蛋白Glaz，改变EG和神经元的代谢偶联；③ 这会抑制果蝇的嗅觉辨别力，促进其回避含致病菌的食物，增加生存；④ 这种影响在年轻果蝇中是短暂的，而衰老相关肠道炎症会引起慢性的EG代谢重编程，从而促进了老年果蝇的嗅觉退化。
Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia
2021-07-21, doi: 10.1038/s41586-021-03756-0
【主编评语】肠道如何影响嗅觉？Nature最新发表的一项研究在果蝇中对这一问题进行了探索。该研究表明，肠道感染和炎症引起的源自肠道的细胞因子释放，可诱导果蝇嗅觉脑区的神经胶质细胞发生代谢重编程，影响其与神经元的代谢偶联，从而调节嗅觉。这可以解释果蝇对致病菌的规避行为，以及衰老相关的嗅觉退化。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 百岁老人有独特的肠道菌群特征，伴随粪便胆汁酸（BA）谱的改变，如初级BA降低、一组石胆酸（LCA）衍生物被富集；② 对一名百岁老人的粪便细菌进行分离培养，鉴定出能产生这些LCA衍生物的菌株（来自拟杆菌目）；③ 其中，Odoribacteraceae的多个菌株在体内外均能产生isoalloLCA，且依赖于5α-还原酶和3β-羟基类固醇脱氢酶；④ isoalloLCA能强力抑制艰难梭菌等革兰氏阳性致病菌，提示其可能有助于减少致病共生菌感染，从而促进维持肠道稳态。
Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians
2021-07-29, doi: 10.1038/s41586-021-03832-5
【主编评语】Nature最新发表的一项研究，通过对比分析日本百岁老人、老年人和年轻人的肠道菌群和粪便代谢物，发现百岁老人有独特的肠道菌群特征，其菌群有助于富集一组特定的次级胆汁酸（包括isoalloLCA在内的石胆酸衍生物）。该研究进一步鉴定出参与这些胆汁酸代谢的细菌和代谢通路，并发现isoalloLCA能有效抑制革兰氏阳性致病菌。该研究还分析了胆汁酸谱与肠道菌群结构的关系。总之这些发现提示，特定的胆汁酸代谢物可能有助于抵抗致病菌感染，维持肠道稳态，从而促进健康长寿。这为阐释肠道菌群如何影响健康长寿带来了新启示。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 沙门氏菌等肠杆菌科细菌能利用由凋亡的肠细胞释放的营养成分，来促进细菌自身生长和在小鼠肠道内的定植；② 这些营养成分是＜3kDa的可溶性小分子/代谢物，包括丙酮酸和依赖于膜通道Panx1释放的代谢物等；③ 机制上，这些成分能诱导沙门氏菌的转录应答，上调编码丙酮酸甲酸裂解酶的pflB基因表达，驱动沙门氏菌的生长和定植；④ 肠上皮细胞凋亡可使小鼠易感外源性沙门氏菌感染，也可促进内源性肠杆菌科细菌的过度生长。
Microbes exploit death-induced nutrient release by gut epithelial cells
2021-08-04, doi: 10.1038/s41586-021-03785-9
【主编评语】Nature发表的一项最新研究揭示了一种宿主-细菌互作的新机制。该研究通过多种细胞系和小鼠模型实验表明，肠杆菌科细菌（包括其中的致病菌、共生菌和条件致病菌）能够利用凋亡的肠上皮细胞所释放的营养物质来促进自身生长，从而建立在宿主肠道内的定植优势。食源性感染、炎症性肠病以及化疗诱导的肠黏膜炎等肠道疾病中，病菌感染和炎症都能引起肠上皮细胞凋亡，这反过来增加了机体对外源的肠道致病菌的易感性，也为肠内原本定植的肠杆菌科细菌过度增殖提供了“燃料”，从而促进疾病相关的菌群失调。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 小鼠中，膳食果糖能促进小肠上皮细胞生存，引起肠绒毛变长，使肠道表面积增大、对脂质等的吸收能力增强，从而加重高脂饮食诱导的肥胖；② 果糖进入肠细胞后被己酮糖激酶（KHK）转化为果糖-1-磷酸（F1P），F1P能抑制丙酮酸激酶M2异构体（PKM2）活性（使高活性的PKM2四聚体分解为低活性的单体），进而通过上调HIF-1α来增强肠细胞和肠癌细胞在缺氧状态下的生存力；③ 敲除KHK或用药物TEPP-46激活PKM2，能抑制由高果糖玉米糖浆引起的小鼠肠绒毛变长、脂质吸收增多和肠道肿瘤生长。
Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption
2021-08-18, doi: 10.1038/s41586-021-03827-2
【主编评语】膳食果糖摄入过多与肥胖和癌症发生率升高存在关联，但相关机制仍待深入阐释。Nature最新发表的一项研究发现，高果糖饮食能增强小鼠的肠上皮细胞在肠腔缺氧环境中的生存能力，从而导致肠绒毛长度增加、肠道表面积增加、脂质吸收能力增强，促进了肠道肿瘤生长和肥胖，并揭示了其背后的分子机制。这些发现或可解释母乳中的果糖对婴儿生长的促进作用以及添加大量含果糖甜味剂的西式饮食加重肥胖的原因。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 分析胎儿、儿童和成人的多个肠段和肠系膜淋巴结的42.8万个细胞，绘制健康人肠道细胞谱；② BEST4肠细胞在不同肠段有不同的基因表达特征， 行使不同的功能；③ 簇细胞表达IgG受体基因FCGR2A，或有免疫感应功能；④ 描述了肠神经系统发育中的不同神经细胞群，揭示了先天性巨结肠（一种肠神经发育疾病）相关基因在不同细胞中的表达情况；⑤ 鉴定出在早期发育中驱动次级淋巴组织形成的关键细胞群，这一发育程序可能在克罗恩病中重现并促进炎症。
Cells of the human intestinal tract mapped across space and time
2021-09-08, doi: 10.1038/s41586-021-03852-1
【主编评语】肠道是一个由非常多样的细胞组成的复杂器官，其中的不同细胞在人一生中呈现动态变化。为了全面地绘制人肠道细胞谱系，Nature近期发表研究，通过单细胞RNA测序和抗原受体分析，对来自人一生（胎儿、儿童、成年）多个肠道部位的约42.8万个细胞进行分析，涉及肠上皮、肠神经和免疫细胞，揭示了不同肠道细胞类型之间在时间和空间上的复杂互作。该数据集可通过https://gutcellatlas.org进行访问，是研究肠道发育、生理和疾病的重要资源。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 通过体外单菌培养分析25株肠道细菌对15种药物的耗竭作用；② 鉴定出29种新的细菌-药物互作，其中17种归为生物积累作用，即细菌将药物储存在自身内而不对其进行化学修饰，且大多不影响细菌生长；③ 以度洛西汀为例分析分子机制，发现该药能与细菌的多种代谢酶结合，从而在细菌内积累并改变细菌代谢产物分泌；④ 体外菌群培养证实，度洛西汀影响细菌间的代谢互养，从而改变群落组成；⑤ 线虫中，生物积累性细菌能减弱度洛西汀对宿主行为的影响。
Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria
2021-09-08, doi: 10.1038/s41586-021-03891-8
【主编评语】药物与肠道菌群的相互作用是目前研究的一大热点。肠道菌群调节药物治疗效果的一个目前公认的主要机制，是菌群对药物的生物转化，而Nature最新发表的一项研究揭示了一种新的机制，即肠道细菌将药物积累在自身内。这种生物积累作用一方面直接减少了药物在人体内的生物利用度，另一方面也可通过改变细菌代谢来间接影响菌群组成。这一新机制的发现，扩展了人们对细菌-药物相互作用的认知，为进一步阐明菌群如何影响药物的个体化疗效和副作用带来新启示。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 一种间歇性限时进食（iTRF）方法（隔天进行“过午不食”式的20小时禁食），能在果蝇中抗衰老（推迟肌肉和肠道的衰老标志物表达）、延长寿命；② iTRF能增强昼夜节律性的生物钟和自噬基因表达，且其作用也依赖于这二者；③ 敲除核心生物钟基因或抑制自噬介导因子表达，以及改为白天禁食/夜间进食或在白天诱导自噬，均使iTRF失效；④ 增强夜间的自噬，能在随意进食的果蝇中起到与iTRF一样的有益作用，是iTRF抗衰老、促长寿的主要机制。
Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity
2021-09-29, doi: 10.1038/s41586-021-03934-0
【主编评语】限时进食（TRF）是将进食控制在特定时间段内的一种禁食方法。近年研究表明TRF有助于改善代谢健康，可能有潜在的抗衰老作用。Nature发表的一项最新研究发现，一种符合昼夜节律的间歇性TRF（iTRF）方法能在果蝇中有效延缓衰老、延长寿命。进一步研究发现，iTRF的这种作用机制不同于其他的促长寿干预（热量限制、限制膳食蛋白质、抑制胰岛素样信号），也不依赖于肠道菌群，而是通过增强生物钟调控的夜间自噬作用来发挥其健康效益的。这些发现为研发促进健康长寿的饮食和药物干预手段，提供了新的理论和证据支持。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 多形拟杆菌能利用硫酸化的结肠黏蛋白O-聚糖作为唯一碳源；② 对该菌编码的12种硫酸酯酶进行底物特异性分析，发现这些酶能移除O-聚糖上所有已知位置的硫酸基团；③ 解析了其中3种3S-Gal硫酸酯酶的晶体结构，揭示了其底物特异性的结构基础；④ 对多形拟杆菌的硫酸酯酶进行逐个和组合式敲除，发现其中一种酶（BT1636^3S-Gal）是利用硫酸化的黏蛋白O-聚糖所必需的，在该菌的肠道定植中起重要作用。
A single sulfatase is required to access colonic mucin by a gut bacterium
2021-10-06, doi: 10.1038/s41586-021-03967-5
【主编评语】一些肠道细菌能定植于肠道黏液层中，利用黏液层的主要成分黏蛋白作为自身养料。黏蛋白是一种高度糖基化的蛋白质，带有大量的O-糖链。在远端结肠中，黏蛋白O-聚糖的末端常被硫酸化。细菌在降解结肠黏蛋白的过程中，需要通过特定的硫酸酯酶移除O-聚糖上的硫酸基团。但关于作用于结肠黏蛋白的细菌硫酸酯酶及其作用机制，还有很多未知。Nature近期发表的一项研究鉴定出多形拟杆菌（一种常见的人肠道共生菌）表达的一种硫酸酯酶，是其降解硫酸化的结肠黏蛋白O-聚糖所必需的。这些发现为阐释肠道细菌如何降解结肠黏蛋白，以及与此有关的细菌定植和疾病（如IBD）机理，提供了新见解。阻断这一酶途径或是抑制促IBD细菌破坏肠道黏液层屏障的潜在干预策略。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 用单菌株短暂定植无菌小鼠肠道，可快速选择分泌IgA的肠道浆细胞，产生一系列抗原特异性的二聚体单克隆IgA（mIgA），主要靶向细菌表面和非表面的膜抗原；② 构建小鼠模型研究单个mIgA对肠道细菌的调控作用；③ 发现靶向不同抗原的mIgA主要通过与抗原的特异性结合，对细菌的功能和代谢施加不同影响；④ 靶向相同抗原的IgA对细菌的影响也可因IgA表位特异性而异；⑤ 而IgA对细菌表面的包被作用，通常能减少细菌运动和帮助细菌抵御胆汁酸毒性。
Parallelism of intestinal secretory IgA shapes functional microbial fitness
2021-10-13, doi: 10.1038/s41586-021-03973-7
【主编评语】Nature最新发表的这项研究探索了肠道分泌型IgA在宿主-菌群互作中的作用。该研究表明，肠道细菌定植能选择多样化的分泌IgA的浆细胞，其IgA库包含靶向不同细菌膜抗原的抗原特异性IgA。这些IgA通过平行机制对肠道细菌施加多重调控作用（调节细菌代谢、帮助细菌抵御胆汁酸或噬菌体、改变细菌运动能力等），从而精细调节宿主与细菌间的共生互作。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 分析144种抗生素对38种代表性人肠道细菌的影响，发现不同的抗生素有不同的抑制谱；② 喹诺酮类对肠菌的打击面随药物换代升级而扩大，β-内酰胺类的影响则有菌株特异性；③ 而被认为是广谱抑菌剂的大环内酯类和四环素类，在广泛抑制共生菌的同时，选择性地杀死了一些菌种/株，从而能明显影响肠道菌群的组成；④ 筛选出若干“解毒剂”药物，能拮抗大环内酯类和四环素类抗生素对拟杆菌的误伤，并在人粪便和小鼠中确认了其对拟杆菌的保护作用。
Unravelling the collateral damage of antibiotics on gut bacteria
2021-10-13, doi: 10.1038/s41586-021-03986-2
【主编评语】抗生素被用于对抗致病菌，但也会影响共生细菌，扰乱肠道菌群的组成，导致菌群失调和疾病。但不同种类的抗生素对不同肠道细菌的影响，仍然缺乏系统性研究。Nature最新发表的一项研究在前期工作（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1066456444）的基础上，进一步阐明了不同抗生素对肠道共生菌的活性谱，并鉴定出能减少抗生素对共生细菌“误伤”且不影响对致病菌效力的药物，为避免抗生素对肠道菌群造成不良影响提供了新策略。（@mildbreeze）
Nature：肠神经胶质细胞在肠道免疫和组织修复中有关键作用
Nature[IF:49.962]
① 在肠道寄生虫感染的小鼠中，肠神经胶质细胞（EGC）发生增生，且其IFNγ靶基因上调，在IBD患者中也有类似现象；② 阻断IFNγ-EGC信号（敲除EGC的IFNγ受体），可影响寄生虫感染后的小鼠肠道免疫稳态、延迟组织损伤修复（肉芽肿消退），伴随肠肌层组织的促炎转录程序活化，以及下游的IFNγ靶基因表达抑制；③ 机制上，IFNγ诱导EGC上调趋化因子CXCL10的表达，部分介导了IFNγ-EGC信号对寄生虫感染后的肠道免疫和组织修复的调控作用。
Regulation of intestinal immunity and tissue repair by enteric glia
2021-10-20, doi: 10.1038/s41586-021-04006-z
【主编评语】肠道的组织稳态维护和损伤修复需要多种细胞类型的综合作用，包括上皮细胞、免疫细胞、基质细胞和神经胶质细胞等。其中，肠神经胶质细胞（EGC）的相关作用仍待深入揭示。Nature发表的一项最新研究，以肠道感染多形螺旋线虫的小鼠为模型，表明EGC中的IFNγ信号是维护肠道稳态的一个核心，并揭示了IFNγ-EGC-CXCL10轴在肠道感染后的免疫应答和组织修复中的关键作用。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 在小鼠肿瘤模型中，热量限制（CR）能抑制肿瘤生长，而生酮饮食（KD）不能，这与CR（而非KD）降低血液和肿瘤中的脂质水平有关；② 在脂质耗尽的环境中，癌细胞的增殖依赖于硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD），该酶将饱和脂肪酸（SFA）转化为单不饱和脂肪酸（MUFA）；③ CR和KD都抑制肿瘤的SCD活性，但CR引起特定MUFA/SFA比例失衡（降低），而KD维持MUFA/SFA比例，从而对肿瘤生长造成差异性影响；④ 改变CR和KD中的脂质类型，能改变其对肿瘤的影响。
Low glycaemic diets alter lipid metabolism to influence tumour growth
2021-10-20, doi: 10.1038/s41586-021-04049-2
【主编评语】饮食可以改变肿瘤微环境中的代谢物，从而可能通过改变癌细胞代谢来影响肿瘤生长。特定的饮食干预与药物治疗联用，有望增强肿瘤治疗的效果。低升糖饮食（如热量限制CR和生酮饮食KD）被认为能通过降低血糖和胰岛素水平，来抑制肿瘤生长，而Nature发表的一项最新研究发现，在胰腺癌皮下荷瘤小鼠模型中，CR能抑制肿瘤生长，而KD不能。进一步研究表明，饮食引起的脂代谢变化介导了低升糖饮食对肿瘤生长的影响，且这种影响与肿瘤类型和饮食中的脂肪酸类型等因素都有关。这些发现为研究辅助癌症治疗的饮食干预，以及由此衍生的潜在治疗靶点，带来了新启示。Nature同期配发了新闻评论文章，可以参考阅读。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 膳食棕榈酸（PA）可促进小鼠癌症转移，而油酸或亚油酸不能；② 短期高棕榈油喂养，或短暂暴露于PA，足以使癌细胞产生促转移“记忆”，植入饮食正常的小鼠后仍有强转移性；③ 这种记忆依赖于癌细胞的脂肪酸转运体CD36，且与甲基转移酶Set1介导的H3K4me3表观遗传的稳定变化有关；④ 该表观遗传变化主要影响肿瘤的神经相关基因表达，由转录因子EGR2介导；⑤ 癌细胞产生的神经肽甘丙肽可刺激肿瘤内的施旺细胞分泌特定的胞外基质，从而促癌转移。
Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells
2021-11-10, doi: 10.1038/s41586-021-04075-0
【主编评语】很多研究表明，饮食与癌症密切相关，脂肪酸代谢的变化被认为是促进癌细胞转移的一个关键。Nature发表的一项最新研究发现，棕榈油中富含的一种脂肪酸——棕榈酸（PA）能诱导癌细胞发生稳定的转录和染色质变化，从而形成长期的促转移“记忆。这种由PA促进的癌症转移，需要肿瘤内的施旺细胞（一种神经胶质细胞）产生特定的细胞外基质来提供“帮助”。这些发现为研发预防和减轻癌症转移的干预方法（如减少棕榈油摄入），提供了新思路和新靶点。（@mildbreeze）
Nature：脆弱拟杆菌利用膳食氨基酸产生调控宿主免疫的代谢物
Nature[IF:49.962]
① 脆弱拟杆菌（Bf）产生的α-半乳糖神经酰胺类分子（BfaGC）有不同的二氢鞘氨醇链和脂肪酰链结构，影响其免疫调节效应；② Bf从宿主肠道中摄取膳食支链氨基酸，将其整合进BfaGC分子，形成BfaGC的末端分支结构；③ 不能代谢支链氨基酸的Bf突变株产生的BfaGC支链减少，在小鼠体内可影响对结肠NKT细胞的调控；④ 含支链（而非直链）二氢鞘氨醇的BfaGC能激活NKT细胞（如诱导IL-2高表达）；⑤ BfaGC可作为配体被CD1d呈递，继而被NKT细胞受体识别。
Host immunomodulatory lipids created by symbionts from dietary amino acids
2021-11-10, doi: 10.1038/s41586-021-04083-0
【主编评语】肠道菌群产生的效应分子，对宿主肠道免疫的成熟和调节有重要作用，其中涉及的微生物代谢产物及其作用机制仍待深入挖掘。Nature最新发表的一项研究报道了这样一个范式，在结构和分子水平上，阐释了一种具有免疫调节作用的共生菌代谢物，及其与饮食、菌群和免疫系统的互作和机制。该研究表明，脆弱拟杆菌能通过代谢宿主的膳食支链氨基酸，产生独特的α-半乳糖神经酰胺类代谢物，这类代谢物可作为CD1d配体被呈递给NKT细胞，从而调节肠道免疫。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 对遗传性多食症患者和小鼠的分析发现，外侧小脑深部核团DCN神经元对食物做出反应；② DCN前部外侧亚核aDCN-Lat神经元的激活减少小鼠的进食，且不导致补偿性进食效应；③ 激活aDCN-Lat区域表达Spp1,Miat和Crhr1的I类谷氨酸能神经元可以显著抑制动物食物摄取；④ aDCN-Lat神经元的激活抑制小丘脑弓状核饥饿敏感的AgRP营养神经元；⑤ aDCN-Lat神经元的激活提高腹侧纹状体多巴胺基础水平，从而抑制VTA-DA神经元的敏感性，抑制食物摄取。
Reverse-translational identification of a cerebellar satiation network
2021-11-17, doi: 10.1038/s41586-021-04143-5
【主编评语】肥胖是目前全球面临的重要健康问题之一。通过限制食物摄取会显著影响机体代谢的稳态，而用药物针对后脑和下丘脑调控食物摄取神经回路干预并不能有效的维持减肥的效果，提示人脑中可能存在其他对于食物的摄取的调控机制。但具体涉及到哪些神经元，机制如何并不清楚。近期一篇发表在Nature的研究工作，通过逆转化医学研究方法，从一种患者缺乏饱腹感的遗传性疾病，普拉德-威利综合征出发，通过解剖学、分子学和功能学的研究方法发现小脑中前部深层小脑核（aDCN）中具有一个显著影响饱腹感的神经元集合。这些神经元受进食或者营养元素激活，通过增加纹状体多巴胺水平终止食物摄入。但该过程并不会导致代谢产生代偿性变化。这一新的、保守的食物摄取调控神经元集合，可作为重要的靶点用于临床饮食管理。（@Zhonghua）
Nature[IF:49.962]
① 搜索人宏基因组数据+生化测试，鉴定出多个菌群编码的阿卡波糖激酶（Mak）基因；② Mak基因广泛存在于口腔菌群，肠道菌群中也有一些；③ 对其中一种酶Mak1做酶动力学和晶体结构分析，发现该酶通过与已知阿卡波糖激酶AcbK相似的机制，特异性地使阿卡波糖磷酸化，致其失活；④ 表达Mak1的工程菌能抵抗阿卡波糖对其生长的抑制作用；⑤ 分析已发表RCT数据发现，菌群中存在Mak基因的糖尿病患者对阿卡波糖的治疗应答较弱；⑥ 一种口腔放线菌可产生内源性阿卡波糖样分子，或能解释为何Mak基因在人微生物组中普遍存在。
The human microbiome encodes resistance to the antidiabetic drug acarbose
2021-11-24, doi: 10.1038/s41586-021-04091-0
【主编评语】阿卡波糖源自土壤细菌，能通过抑制α-葡糖苷酶来减少生物体对复杂碳水化合物的代谢。这一作用机制使得阿卡波糖被开发为抗糖尿病药，能改善患者的餐后血糖。但阿卡波糖也会抑制细菌的α-葡糖苷酶，从而对人体菌群造成影响。那么人类微生物组中是否也存在抵抗阿卡波糖的机制呢？为了解答这一问题，美国普林斯顿大学Mohamed S. Donia作为通讯作者，与罗格斯大学、上海交通大学的赵立平团队合作，通过宏基因组学、生化和结构生物学方法，找到了在人体菌群中广泛存在的能让阿卡波糖失活的细菌酶（Maks），并通过分析已发表的临床试验数据（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1088753988），初步证实了这类酶可能是削弱阿卡波糖对糖尿病治疗效果的“罪魁祸首”。该研究还进一步找到了能生成阿卡波糖样分子的人类口腔细菌，提示Maks可能是人体菌群抵抗这种内源性阿卡波糖的适应性策略。总之，该研究为菌群-药物互作提供了又一个范式，或能在临床上指导糖尿病患者用药。相关成果已在Nature发表，值得专业人士关注。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 提出一个用于多组学横断面研究的分析框架，来分解疾病和药物各自与肠道菌群及宿主特征的关联；② 分析欧洲心脏代谢疾病队列的2173人数据，表明药物对宿主和菌群特征的解释力大于疾病的解释力；③ 分析28种药物，揭示了单个药物与宿主（表型、代谢组）和菌群间的大量新关联；④ 对药物组合的分析显示，多药的协同效应可将宿主代谢组和菌群转向更健康的状态；⑤ 分析药物的累加效应显示，抗生素疗程数与菌群的“不健康”状态存在定量关系；⑥ 还揭示了药物剂量与临床标志物和菌群间的关系，支持药物的直接效应。
Combinatorial, additive and dose-dependent drug–microbiome associations
2021-12-08, doi: 10.1038/s41586-021-04177-9
【主编评语】许多常用药物都会对我们的肠道菌群造成影响。Nature最新发表的一项研究提出了一个研究框架，能够分解药物和疾病对宿主和肠道菌群特征的影响，并将其应用于欧洲MetaCardis队列的2173名个体的多组学研究，量化分析了心脏代谢疾病中单个药物、药物组合、药物累加效应和药物剂量与宿主表型、代谢组和肠道菌群的关联，为药物-宿主-微生物组的相互作用提供了新的假设。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 在不同饮食和品系的小鼠中，吸烟抑制体重增长，而戒烟引起体重快速增长（SCWG）；② 吸烟导致小鼠肠道菌群组成和功能改变，驱动了SCWG，用抗生素耗竭菌群可抑制SCWG，而移植吸烟/戒烟小鼠的菌群可使不吸烟小鼠过度增重；③ 7种代谢物与菌群诱导的SCWG相关，包括DMG和ACG；④ 菌群和宿主代谢膳食胆碱产生的DMG在吸烟/戒烟的小鼠中生成增多，促进肠道能量吸收和体重增长，而ACG则与DMG相反；⑤ 在一小型队列中，吸烟者肠道菌群改变、DMG升高。
Gut microbiota modulates weight gain in mice after discontinued smoke exposure
2021-12-08, doi: 10.1038/s41586-021-04194-8
【主编评语】吸烟有害健康，然而很多吸烟者难以或不愿戒烟，一个重要原因是戒烟容易引起明显的体重增长。Nature最新发表了以色列魏茨曼科学研究所Eran Elinav团队的一项研究，以小鼠为模型对这一现象进行了探索，揭示了肠道菌群在其中的驱动作用，并鉴定出有体重调节作用的菌群相关代谢产物二甲基甘氨酸（DMG）和N-乙酰甘氨酸（ACG）。研究者认为，吸烟期间逐渐发展的菌群失调和相关代谢物的改变，可促进宿主能量吸收和增重，来抵消由吸烟引起的厌食作用；戒烟后，厌食信号迅速消除，而致胖的“吸烟菌群”和积累的代谢物却只能缓慢逆转，从而导致戒烟后的体重快速增长。这些发现拓展了我们对于菌群在代谢和体重调节中的作用的认知，或有助于研发新型戒烟和减肥方法。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① T-ALL中，缬氨酸tRNA表达上调，插入或缺失突变则导致T-ALL细胞适应性降低；② 缬氨酸氨酰tRNA合成酶的表达由T-ALL中的关键癌基因NOTCH1转录上调；③ 通过饮食限制缬氨酸的生物利用度，破坏小鼠体内的这种平衡，从而降低白血病负担，提高存活率；④ 缬氨酸限制降低编码线粒体复合物I亚单位mRNA的翻译率，导致复合物I组装缺陷和氧化磷酸化受损；⑤ SLC7A5、BCL2等基因敲除或药理学抑制与缬氨酸限制具有协同作用，降低T-ALL生长。
Valine tRNA levels and availability regulate complex I assembly in leukaemia
2021-12-22, doi: 10.1038/s41586-021-04244-1
【主编评语】tRNA生物合成的调控异常可促进癌细胞中促肿瘤原性mRNAs的翻译，但是肿瘤发生中tRNA失调的机制和后果，目前尚不清楚。Nature最近发表的文章，在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中鉴定出缬氨酸tRNA水平上调，且缬氨酸tRNA通过增强线粒体的生物能量生成过程，促进癌细胞的生存。即tRNA失调是T-ALL发病中的适应性表现，tRNA的失调促进癌细胞的生存，同时为在血液恶性肿瘤中使用膳食方法靶向tRNA生物合成提供了分子基础。（@章台柳）
Nature[IF:49.962]
① 向小鼠肠道注水引起的肠道低渗透压，可激活肠-脑途径中的迷走神经（而非背根神经节）的特定神经亚群；② 肝门区（HPA）是传递渗透压信号的主要区域，阻断支配该区域的迷走神经分支可消除迷走神经对肠道低渗的反应；③ 通过小鼠行为实验和对大脑口渴神经元活动的记录表明，源自HPA的渗透压信号对于饮水后的口渴消除是必须的；④ 该信号由血管活性肠肽（VIP，一种激素）介导，小鼠饮水后，VIP被分泌到门静脉，进而激活HPA的迷走神经。
Sensory representation and detection mechanisms of gut osmolality change
01-26, doi: 10.1038/s41586-021-04359-5
【主编评语】口渴时喝杯水往往足以解渴。然而，机体补水的过程实际上需要较长时间，之所以口渴的感觉能在喝水后几分钟内就被止住，是因为大脑收到来自肠道的渗透压感知信号，从而快速抑制大脑中的口渴神经元。这一过程中，肠道信号是如何传递给大脑的尚不清楚。Nature发表的这项最新研究，揭示了介导这一过程的主要感觉途径，表明饮水后肠道的渗透压变化信号被转化成特定的激素信号，经支配肝门区的迷走神经传递至大脑，从而调控小鼠的渴感和饮水行为。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 雄果蝇在饥饿时会优先进食而非求偶，但摄取高蛋白食物后这一优先顺序在几分钟内迅速逆转；② 肠-脑轴中的利尿激素31（Dh31，一种神经肽激素）信号驱动了这种行为转换；③ 膳食氨基酸快速激活果蝇肠道中表达Dh31的肠内分泌细胞，其释放的Dh31经循环系统，激活大脑中表达Dh31受体（Dh31R）的神经元；④ 果蝇大脑中存在2种不同的表达Dh31R的神经元群，分别通过释放神经肽AstC和Crz来抑制进食和促进求偶。
A nutrient-specific gut hormone arbitrates between courtship and feeding
02-09, doi: 10.1038/s41586-022-04408-7
【主编评语】动物的行为在不同情况下有不同的优先顺序。比如，果蝇在饥饿时会优先进食，而不会饥肠辘辘地去求偶；而一旦吃饱了就会“饱暖思淫欲”，这时求偶的优先级就会高于进食。这种行为转变是如何被调控的？Nature最新发表的这项研究发现，果蝇在进食富含蛋白质的食物后，它的肠道会分泌一种神经肽——利尿激素31，这种激素经循环系统激活大脑的特定神经元群，从而促进了果蝇从进食向交配行为的转换。这些发现揭示了营养状态对果蝇行为的调控作用，及其背后的肠-脑轴机制。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 鉴定出肠道菌群中将膳食酪氨酸转化为4-乙基苯酚（4EP）的生物合成基因，并构建产生4EP的工程肠菌；② 用产4EP菌定植小鼠（4EP+），其宿主衍生物4EPS能进入大脑，使大脑活动和功能连接发生区域特异性改变；③ 4EPS影响了小鼠大脑中的少突胶质细胞的功能，阻碍其成熟，并减少其与神经元的互作；④ 4EP+小鼠表现出神经元轴突的髓鞘化减少，焦虑样行为增加，而促进少突胶质细胞分化成熟的药物可防止4EPS对小鼠行为的影响。
A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice
02-14, doi: 10.1038/s41586-022-04396-8
【主编评语】肠道菌群相关代谢产物可影响大脑功能和行为。加州理工学院Sarkis K Mazmanian团队的前期研究表明，在有神经发育障碍的小鼠中，一种肠道菌群相关代谢产物4-乙基苯酚硫酸盐（4EPS）水平升高（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1096330124）。Nature最新发表了该团队的后续研究，表明这种肠道衍生代谢产物能进入大脑，通过影响大脑中的少突胶质细胞功能和神经元髓鞘模式，促进小鼠的焦虑样行为。这些发现为靶向肠道菌群及其代谢产物以改善焦虑等神经疾病，带来了新启示。（@mildbreeze）
Nature：促肠癌的细菌毒素可引爆其他肠菌内的“不定时炸弹”
Nature[IF:49.962]
① 特定细菌产生的基因毒素colibactin可引起肠道菌群组成的广泛改变；② 这种作用并非源于直接抑制细菌生长，而是通过引起细菌的DNA损伤反应，来激活细菌内的原噬菌体，引起噬菌体复制，导致细菌裂解；③ 在人体及肠道相关的多种噬菌体-细菌系统中，以及小鼠粪便菌群中，都观察到产colibactin细菌诱导原噬菌体的作用；④ 在多种不产生colibactin的细菌中鉴定出抗colibactin的ClbS的同系物，能帮助细菌抵抗colibactin。
The bacterial toxin colibactin triggers prophage induction
02-23, doi: 10.1038/s41586-022-04444-3
【主编评语】肠道菌群中的一些细菌（如pks+大肠杆菌）产生的细菌毒素colibactin，是一种化学不稳定的小分子基因毒素，其对宿主细胞的基因毒性可增加宿主发生大肠癌的风险。colibactin对菌群中其他微生物的影响，目前研究甚少。Nature最新发表了哈佛大学Emily P. Balskus团队的研究成果，发现colibactin能靶向周围含有原噬菌体的细菌，唤醒细菌内沉睡的原噬菌体，引起细菌裂解。这些发现阐释了colibactin影响菌群的潜在机制，以及细菌产物与噬菌体行为间的关系。作者认为，细菌之所以进化出了这种基因毒素，可能主要是为了抑制其他细菌，而非为了毒害宿主，从这个角度来看，colibactin的促癌作用恐怕属于是对宿主的“误伤”了。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① UC患者的结肠黏膜中，白色念珠菌（Ca）明显增多；② 对分离菌的分析表明，人肠道Ca具有高菌株多样性，其对免疫细胞的破坏力以及在小鼠肠道中诱导TH17和促炎免疫的能力具有菌株特异性；③ 机制上，高破坏力的Ca菌株通过分泌多肽毒素candidalysin（受Efg1-Ece1调控）促进肠道炎症，且该作用依赖于IL-1β，阻断其受体IL-1R可在小鼠中减轻疾病；④ 患者的Ca菌株诱导免疫细胞损伤和IL-1β表达的能力，而非念珠菌属的丰度，可反映患者疾病程度。
Immune regulation by fungal strain diversity in inflammatory bowel disease
03-16, doi: 10.1038/s41586-022-04502-w
【主编评语】真菌是肠道菌群中不可忽视的成员。在包括炎症性肠病（IBD）在内的多种疾病中，都发现了肠道真菌组成的变化。然而，真菌对宿主健康的影响及其作用机制，人们仍所知甚少。Nature最新发表的这项研究，通过真菌组测序、真菌的培养组学和基因组学、基于CRISPR-Cas9的真菌菌株编辑、体外免疫反应检测和小鼠模型等方法，揭示了溃疡性结肠炎（UC）患者肠道中的优势真菌——白色念珠菌的菌株多样性，及其对宿主肠道免疫调控的机制和菌株特异性，为研究IBD的疾病机理和治疗方法提供了新视角。（@mildbreeze）
Nature：人肠道细菌的胆汁酸代谢物可调节TH17，或可影响IBD
Nature[IF:49.962]
① 通过体外培养筛选，鉴定出可将石胆酸（LCA，一种次级胆汁酸）转化为3-oxoLCA并进一步转化为isoLCA的人肠道细菌及细菌酶（3α-羟基类固醇脱氢酶（HSDH）和3β-HSDH）；② 与3-oxoLCA类似，isoLCA也通过结合并抑制RORγt的转录活性来减少TH17细胞分化，给小鼠定植产这2种代谢物的肠菌可降低TH17细胞水平；③ 在炎症性肠病患者中，这2种代谢物及其生物合成所需的3α-HSDH基因的水平显著降低，这些代谢物还与TH17细胞相关基因的表达负相关。
Human gut bacteria produce ΤΗ17-modulating bile acid metabolites
03-16, doi: 10.1038/s41586-022-04480-z
【主编评语】肠道菌群调控肠道的免疫稳态，并影响宿主免疫细胞的发育和功能。此前研究表明，菌群的胆汁酸代谢产物3-oxoLCA可抑制辅助性T细胞17（TH17）的分化（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1033412515），但尚不清楚哪些肠道细菌可以产生这种代谢物，3-oxoLCA与炎症性肠病（IBD）等炎症性疾病的关系也有待揭示。Nature最新发表的这项研究，对这些问题进行了探索，鉴定出能产生3-oxoLCA和另一种相关胆汁酸衍生物isoLCA的人类肠道细菌，揭示了其合成途径中的关键细菌酶，阐释了其对TH17调控的分子机制以及与IBD的相关性。这些发现拓展了人们对于肠菌-代谢物-宿主免疫相互作用的认知，强调了菌群衍生的胆汁酸代谢物在宿主免疫调控中的重要作用，为IBD等免疫疾病的治疗带来新启示。（@mildbreeze）
Nature[IF:49.962]
① 纳入来自3代人、2756个家庭的8208名荷兰人，分析其肠道微生物组成、功能、抗生素耐药性和毒力因子等数据；② 鉴别出1253个微生物分类单元、564条代谢通路，约600个菌种、9个核心菌种以及基石特征（28个菌种、53条通路），发现Prevotella copri主导微生物组分型；③ 分析241个宿主表型与微生物组间关系，揭示了菌群与饮食、童年生活环境、社会经济地位等暴露组参数间7519个显著关联；④ 发现同居是影响菌群的主要因素，只有6.6%的菌群如Akk菌可遗传；⑤ 不同疾病具有共同微生物组特征且与共存病无关，不健康肠道菌群同时反映疾病和用药情况。
Environmental factors shaping the gut microbiome in a Dutch population
04-13, doi: 10.1038/s41586-022-04567-7
【主编评语】微生物组与肠道紊乱、代谢综合征和多种免疫疾病密切相关，越来越成为人们的共识。但是回到肠道研究的最初，究竟什么是健康的或不健康的肠道微生物组这一问题仍未被很好的回答。特别是关于人类菌群的研究，基于明确表型的大型、深入、标准化队列研究及综合分析仍是稀缺项。Nature刚刚上线来自荷兰格罗宁根大学傅静远等主导的基于荷兰微生物组项目（DMP）的研究，对荷兰人群肠道微生物组进行了全面的分析和概述，解析了遗传力与暴露组（Exposome）对菌群的影响，旨在促进微生物组靶向治疗的发展。这是继2021年，傅静远团队与合作者在Cell发表关于“人体肠道菌群的长期遗传稳定性和个体特异性”后（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1049457684），在微生物组研究上的又一重大突破。（@solo）
Nature[IF:49.962]
① 在结直肠癌（CRC）模型小鼠中，生酮饮食能有效抑制肿瘤的发生发展，提高长期生存；② 生酮饮食通过提高其效应代谢物——酮体β-羟基丁酸（BHB）来发挥减少结肠隐窝细胞增殖、抑制肠道肿瘤生长的作用，补充BHB有同样效果；③ 机制上，BHB通过作用于细胞表面受体Hcar2，诱导有潜在抑癌作用的转录因子Hopx表达，从而抑制细胞增殖；④ 人肠道类器官和CRC患者样本分析表明，BHB或能在人肠道上皮细胞中升高HOPX水平并减缓细胞增殖。
β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer
04-27, doi: 10.1038/s41586-022-04649-6
【主编评语】Nature最新发表的一项研究，发现高脂肪低碳水的生酮饮食能通过生成酮体β-羟基丁酸（BHB），在小鼠中发挥抑制结直肠癌（CRC）的作用。进一步分析分子机制发现，BHB-Hcar2-Hopx信号通路可以抑制肠上皮细胞增殖，阻碍肿瘤生长。这些发现提示生酮饮食和补充BHB或能用于CRC的预防和治疗，为后续开展临床研究提供了理论依据。（@mildbreeze）
黄路生院士+陈从英等Nature：首次揭示影响肠道微生物组的宿主因果基因突变
Nature[IF:49.962]
① 对两个世代（F6和F7）1500头实验猪进行全基因组重测序，测量>200个表型，并分析其出生后25、120及240天，回肠、盲肠和粪便的菌群组成；② 发现同一个体不同发育阶段及肠道部位菌群组成具有显著差异；③ 在F6和F7中分别鉴定出1050和955个细菌分类可遗传，遗传力最高达0.598（YRC22属），其中450个被重复验证；④ 鉴定到1527个显著影响846个细菌分类的宿主基因组变异位点；⑤ 发现并验证家猪ABO血型基因中一个350万年前的2.3kb缺失会降低肠道N-乙酰半乳糖胺浓度，直接影响丹毒丝菌科营养代谢，使其丰度下降。
ABO genotype alters the gut microbiota by regulating GalNAc levels in pigs
04-27, doi: 10.1038/s41586-022-04769-z
【主编评语】江西农业大学黄路生院士、陈从英教授和Michel Georges教授及团队在Nature发表重磅文章。以家猪为研究材料，通过12年时间构建了一个由全世界八个不同的商业品种及中国地方猪种混合杂交而成的嵌合家系，对第六及第七世代群体1500头实验猪进行了纵向、全面的分析，研究宿主遗传-肠道菌群组成-宿主表型之间的关系。首次揭示了ABO血型基因通过调节N-乙酰半乳糖胺浓度影响肠道中丹毒丝菌科丰度，并系统地阐明了其作用机理。是国际上农业动物相关研究领域的一项突破，对我国种业自主创新工作具有重要意义。（@solo）
Science：粪菌移植可帮助黑色素瘤患者应答抗PD-1治疗
Science[IF:47.728]
① 15名PD-1难治性黑色素瘤患者，接受源自应答者的单次FMT联合抗PD-1治疗，有6名临床获益（3名缓解、3名病情稳定），安全性良好；② 联合治疗引起受体菌群快速、持久的扰动，应答者的菌群变得更趋近于供体，长双歧杆菌、普氏粪杆菌等与治疗应答相关的细菌类群增多；③ 应答者中，免疫抑制性的IL-8+ 髓系细胞减少、肿瘤内CD8+ T细胞活化增多，血液细胞因子/趋化因子/代谢组明显改变；④ 跨界网络分析表明菌群在多组学变化中有核心作用。
Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients
2021-02-05, doi: 10.1126/science.abf3363
【主编评语】几周前，Science上线了来自以色列团队的初步临床试验结果，表明粪菌移植（FMT）可促进抗PD-1治疗无效的转移性黑素瘤患者的治疗应答（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1033603131）。今天Science最新发表了来自美国的一项类似的临床研究，表明源自应答者的单次FMT联合抗PD-1药物治疗，可使部分PD-1难治性黑色素瘤患者临床获益。进一步分析显示，联合治疗改变了应答受体的肠道菌群，以及外周和肿瘤内的免疫反应，可能是克服患者对于抗PD-1疗法的耐药性的关键。本期Science特别配发了对于这两项研究的评论文章（见“延伸阅读”），推荐感兴趣的读者搭配阅读。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① 鼠柠檬酸杆菌（Cr）有31种T3SS效应因子，对其逐个叠加敲除，得到>100种突变组合；② 小鼠感染实验表明，这些效应因子共同形成强力的网络，该网络可在缩减60%的情况下（敲除19个因子）仍维持致病性；③ 不同的效应因子网络引起不同的结肠免疫应答，但都能诱导宿主产生能抵御之后感染的保护性免疫；④ 用机器学习模型能预测不同网络的定植结果；⑤ 表达人致病大肠杆菌效应因子库的Cr无法在小鼠中定植，提示效应因子网络具有对宿主的适应性。
Type III secretion system effectors form robust and flexible intracellular virulence networks
2021-03-12, doi: 10.1126/science.abc9531
【主编评语】很多肠道致病菌（比如大肠杆菌、志贺氏菌、沙门氏菌等）会使用一种“分子注射器”——III型分泌系统（T3SS），将多种效应因子蛋白注射到肠细胞中。这些效应因子通过多种分子机制劫持正常的细胞程序，阻断宿主的关键免疫反应，从而促进病菌的感染和定植。此前研究大多集中在单个效应因子的致病机理上，少有研究从多个效应因子联合的角度来分析致病菌与宿主细胞的互作和机制。Science发表的一项最新研究以鼠柠檬酸杆菌为模型，通过对不同组合的T3SS效应因子进行敲除，发现这些效应因子能共同形成强力的细胞内毒力网络（网络中的每个节点对应1个效应因子），从而帮助致病菌更加灵活的维持其致病性。研究者还构建了一个机器学习模型，能预测不同网络对病菌在宿主肠道内定植的影响。尽管致病菌使用多种效应因子为宿主的保护性免疫设置了重重障碍，但宿主仍然可以绕过这些障碍，通过活化不同的免疫应答来清除致病菌，并保护宿主抵御后续感染。这些结果揭示了致病菌效应因子网络和宿主抗菌免疫应答之间的“对决”，对于深入理解致病菌与宿主之间的相互作用具有重要参考意义。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① 在肠道损伤的模型小鼠中，广谱抗生素处理会导致真菌在黏膜损伤处过度生长，阻碍其愈合；② 在模型小鼠和克罗恩病患者肠组织样本中，通过培养和非培养方法发现，汉森德巴利酵母（Dh）在未愈合/发炎的肠黏膜损伤处特异性富集；③ 将分离出的Dh引入到多种肠道损伤-修复的模型小鼠中，均会抑制肠组织修复，并能从伤口处再次分离出Dh，表明Dh满足科赫法则，是阻碍肠组织愈合的真凶；④ 机制上，Dh通过巨噬细胞的1型干扰素-CCL5轴来阻碍黏膜愈合。
Debaryomyces is enriched in Crohn’s disease intestinal tissue and impairs healing in mice
2021-03-12, doi: 10.1126/science.abd0919
【主编评语】真菌是肠道菌群的重要成员，对于肠道真菌的研究近年也越来越受到关注。Science发表的一项最新研究发现，一种常用于食品工业（如制作奶酪和火腿肉）的真菌——汉森德巴利酵母（Debaryomyces hansenii）能在发炎和损伤的肠黏膜组织中过度生长。研究者严格按照科赫法则的鉴定方法，证明了这种真菌是阻碍肠组织损伤修复的真凶，并揭示了其阻碍伤口愈合的免疫分子机制。该研究不仅为治疗炎症性肠病提供了新思路和新靶点，也提示粪便不能很好的反映出肠黏膜的真菌构成，而联合应用培养和非培养的研究方法将有助于鉴定参与疾病机理的致病微生物，这种研究思路对于今后的微生物组研究有重要参考价值。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① 小鼠的小肠上皮能响应膳食碳水化合物，根据其可用度“按需”诱导消化吸收碳水化合物所需酶和转运蛋白的转录程序，伴随肠上皮的重塑（改变不同肠细胞亚群的比例）；② 这种“按需”的转录程序调控需要肠上皮与淋巴细胞间的互作回路，肠道γδ T细胞在其中起重要介导作用；③ 机制上，高碳水饮食可改变γδ T细胞的肠隐窝定位和转录组，γδ T细胞通过抑制3型天然淋巴细胞生成IL-22，调控肠上皮的碳水化合物相关转录程序。
γδ T cells regulate the intestinal response to nutrient sensing
2021-03-19, doi: 10.1126/science.aba8310
【主编评语】肠道是一个多功能的器官，不仅要吸收营养，还要时刻抵御微生物的入侵，因而肠道必须能应对营养和微生物等环境信号的变化而发生适应性改变。Science最新发表的研究，揭示了肠道中的一种免疫细胞——γδ T细胞在调控肠道对高碳水饮食适应方面的关键作用，以及其中的肠上皮-免疫互作机制。该研究不仅鉴定出γδ T细胞在免疫防御以外的新功能，将肠道的营养吸收与免疫因素联系起来，也为饮食相关代谢疾病中的免疫改变提供了新视角。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① 分析超过180种野生动物的肠道菌群，涉及了不同类别、摄食行为、地理区域和特征的动物；② 基于宏基因组组装，构建了一个包含5000多个微生物基因组的数据库，并对其分类和功能进行注释，鉴定出1209种细菌，其中75%是未知的；③ 菌群的组成、多样性和功能，与动物的种类、饮食、活动、社会结构和寿命存在关联；④ 从食腐动物中鉴定出能代谢毒素的新的微生物基因，提示野生动物肠道菌群在治疗和生物技术的研发方面有重要挖掘潜力。
Diversity and functional landscapes in the microbiota of animals in the wild
2021-03-26, doi: 10.1126/science.abb5352
【主编评语】很多野生动物——比如食腐动物，能吃感染了病原体或含有毒素的食物，而不会生病。这种特别的免疫功能是否与它们的肠道菌群有关？Science最新发表的研究，通过宏基因组学方法，深入分析了近200种野生动物的肠道菌群，揭示出其多样性和功能景观以及在基础研究和转化应用方面的巨大潜力。（@mildbreeze）
Science：一种新发现的杯状细胞，对肠道黏液屏障的形成至关重要
Science[IF:47.728]
① 小鼠肠道杯状细胞（GC）根据基因表达谱可分为多种亚群（结肠8种、小肠9种），GC分化成熟的轨迹可归为2条；② 结肠的隐窝间GC（icGC）与隐窝内GC分泌的黏液都能阻挡细菌大小的颗粒，但前者能允许小分子通过（可能利于营养吸收），后者则非常致密（保护干细胞巢），二者共同形成黏液屏障；③ icGC缺陷型小鼠的结肠黏液屏障完整性受损，对结肠炎更易感；④ 活检样本分析表明，溃结患者的GC脱落增多、icGC减少，伴随结肠黏液屏障缺陷。
An intercrypt subpopulation of goblet cells is essential for colonic mucus barrier function
2021-04-16, doi: 10.1126/science.abb1590
【主编评语】杯状细胞（GC）是肠上皮中的一类分泌型细胞，其分泌的黏蛋白构成了肠道的黏液屏障，不仅保护肠上皮，也是宿主-菌群互作的关键界面。Science最新发表的一项研究发现，GC不是一类性质特点均一的细胞，而是能分为多个亚群，位于不同肠道区域的GC有着不同的功能特点。其中，存在于隐窝间肠上皮表面的GC（icGC），其分泌的黏液与由隐窝内GC分泌产生的黏液团在特性上有很大差别，两种黏液共同构成保护肠上皮的黏液屏障。icGC的缺陷会导致黏液屏障出现漏洞，从而增加机体发生结肠炎的风险。此前Science发表了另一项关于肠道黏液屏障的研究（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1085768948），有兴趣的读者不妨两篇文章一起读读。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① 对585只野生狒狒14年间的16234个肠道菌群样本进行纵向分析，发现宿主对肠道菌群的遗传效应几乎是普遍存在的；② 控制饮食、年龄和社会生态学变量后，97%的菌群性状（93%的分类群和7个群落表型）呈现一定程度的显著遗传力，包括在人类中报道过的多个可遗传的菌群表型；③ 菌群性状的遗传力数值通常较低，但受宿主和环境因素调控（如在旱季、低食物多样性和高龄宿主中升高）；④ 横断面分析和小样本量会大大低估菌群性状的遗传力数值。
Gut microbiome heritability is nearly universal but environmentally contingent
2021-07-09, doi: 10.1126/science.aba5483
【主编评语】遗传因素在多大程度上影响肠道菌群？此前基于人群的横断面研究显示，环境因素（如饮食、药物、生活方式等）可能对菌群的塑造起主要作用，而遗传因素的影响可能甚微（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1097013359）。但Science最新发表的一项研究通过对野生狒狒肠道菌群进行大样本的长期纵向分析，从另一个角度对这一问题做出了不同的回答。该研究表明，97%的肠道菌群特征（分类群和群落表型）都具有一定程度的显著遗传力。这种遗传力的数值大小会受到宿主年龄和环境因素的影响，而纵向分析和大样本量对于揭示菌群遗传力非常关键。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① 小鼠小肠生成的HDL以HDL3亚型的形式与脂多糖结合蛋白（LBP）形成复合体，直接进入门静脉从肠向肝运输；② 这些HDL3-LBP复合体能有效螯合血液中的脂多糖（LPS），从而阻断其结合和激活TLR4+ 肝脏巨噬细胞，同时不影响酰基羧酸水解酶对LPS的降解和解毒；③ 肠源HDL在手术、高脂饮食和饮酒等小鼠模型中被证实有保肝作用，能减少LPS诱导的肝脏损伤；④ 肠道LXR（HDL合成相关基因的主要调控因子）激动剂可提高肠源HDL水平，保护小鼠肝脏。
Enterically derived high-density lipoprotein restrains liver injury through the portal vein
2021-07-23, doi: 10.1126/science.abe6729
【主编评语】高密度脂蛋白（HDL）参与调节机体的胆固醇稳态。除了肝脏合成体内大部分的HDL以外，肠道也能产生HDL，然而这些源自肠道的HDL有何功能仍然不明。Science最新发表的一项研究发现，小肠产生的HDL会直接进入从肠入肝的门静脉。这些HDL颗粒上富集了脂多糖结合蛋白（LBP），能有效“吸附”从肠道中漏出的脂多糖（LPS），将这些LPS从肝脏巨噬细胞的视线中“屏蔽”掉，使其无法激活肝脏巨噬细胞的炎性反应，从而保护肝脏免于LPS诱导的炎症损伤。因此，肠源HDL或能作为药物靶点，用于防治因肠道LPS渗漏（如大量饮酒、高脂饮食等）造成的肝损伤。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① 开发细菌转录组成像方法par-seqFISH，能在单菌水平上记录细菌在浮游和生物膜形式下的基因表达和生理参数；② 用该方法分析绿脓假单胞菌（Pa）在不同生长条件下的105个基因的转录谱；③ 揭示了Pa在浮游生长过程中的代谢及毒力相关细胞状态的动态变化；④ 还揭示了Pa生物膜中的基因空间表达模式和有不同生理活性的细菌亚群，如鞭毛和IV型菌毛基因表达互斥、绿脓菌素存在局部诱导并在细菌两极表达，氧气可用度塑造了生物膜中的细菌代谢异质性。
Spatial transcriptomics of planktonic and sessile bacterial populations at single-cell resolution
2021-08-13, doi: 10.1126/science.abi4882
【主编评语】细菌在群落中的状态是异质性的，存在时间和空间上的动态变化。Science近期发表的一篇方法学文章，介绍了一种高通量的细菌空间转录组成像方法——par-seqFISH（并行序贯荧光原位杂交），能对同种细菌（甚至多种细菌）在浮游和生物膜形式下的基因表达和细胞参数（细菌大小等）进行大规模分析，以揭示细菌群落的状态和功能的时空动态和异质性，或能在菌群研究中发挥重要作用。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① 小鼠实验表明高脂饮食会引起肠道黏膜炎症，并导致上皮细胞线粒体活性下降，从而造成呼吸链电子受体（氧气和硝酸盐）的增加，且上述影响不依赖于肠道菌群；② 氧气和硝酸盐的增加为大肠杆菌提供了生长优势，并促进其cutC基因（参与胆碱转化为TMA的过程）的表达，以帮助其利用胆碱作为碳源进行生长；③ 大肠杆菌对胆碱分解代谢的加强会导致小鼠血液中TMAO水平的增加；④ 利用药物提高线粒体活性，可降低高脂饮食小鼠的TMAO水平。
High-fat diet–induced colonocyte dysfunction escalates microbiota-derived trimethylamine N-oxide
2021-08-13, doi: 10.1126/science.aba3683
【主编评语】西方饮食模式会增加心血管疾病的患病风险。此前的研究已经表明，该饮食模式会促进胆碱的生成，而胆碱会进一步被肠道菌群代谢成三甲胺（TMA），再在肝脏中转化成氧化三甲胺（TMAO），而TMAO与心血管疾病密切相关。Science最新发表了范德堡医学大学中心和加利福尼亚大学戴维斯分校团队的合作研究，揭示了高脂饮食通过肠道菌群促进TMAO生成的一种新机制，即高脂饮食会改变宿主肠道上皮细胞的生理状态，进而影响肠道环境，促进大肠杆菌对胆碱的分解代谢，最终导致血液中TMAO水平的增加。这项研究提示我们饮食、肠道生理和肠道菌群之间存在复杂相互作用，同时提醒了我们健康饮食的重要性。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）
Science[IF:47.728]
① 用假结核耶尔森菌（YopM）短暂感染孕鼠，其后代小鼠成年后出现肠道特异性的Th17细胞数量增多、对菌群的反应性增强；② 这种对后代肠道免疫的长期影响不依赖于母体菌群，而是由促炎细胞因子IL-6在宫内介导的：感染使母体IL-6升高，IL-6作用于胎儿肠上皮干细胞，增加其染色质开放性并改变下游细胞功能（如增加抗原呈递分子和抗菌肽的表达）；③ 孕鼠感染YopM或注射IL-6，可使其后代对肠道致病菌感染的抗性增强，但同时对肠道炎症也更易感。
Prenatal maternal infection promotes tissue-specific immunity and inflammation in offspring
2021-08-27, doi: 10.1126/science.abf3002
【主编评语】大多数发生在怀孕期间的感染是轻微和短暂的，但这种感染是否会对后代免疫系统造成长久的影响，目前还不清楚。Science发表的一项最新研究表明，母体在怀孕期间的感染，可对后代的免疫机能造成持续的组织特异性的影响。该研究发现，孕鼠短暂地感染常见食源性致病菌，可引起促炎细胞因子IL-6的水平升高。而IL-6能直接作用于子宫内的胎鼠肠上皮干细胞，改变其表观遗传记忆，从而对后代的肠道免疫稳态造成持久影响。这些发现揭示了母体微生物暴露影响后代免疫发育的一种新机制，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① 特定肠球菌属细菌（如屎肠球菌）能改善肿瘤小鼠对anti-PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的应答；② 这些肠球菌表达并分泌肽聚糖水解酶SagA的同源物，能重构细菌胞壁肽聚糖成分，生成有免疫活性的胞壁肽（如胞壁酰二肽MDP），从而通过激活NOD2信号来增强免疫治疗效果；③ 给模型小鼠口服补充表达SagA的工程菌（如让原本不能增强免疫治疗的粪肠球菌和益生菌表达SagA）或注射合成的MDP，均能增强ICI（也包括anti-CTLA-4）的抗肿瘤疗效。
Enterococcus peptidoglycan remodeling promotes checkpoint inhibitor cancer immunotherapy
2021-08-27, doi: 10.1126/science.abc9113
【主编评语】肠道菌群可影响癌症患者接受PD-L1免疫治疗的效果，但相关机制还有待挖掘。Science最新发表的一项研究发现，一些肠球菌属的细菌能增强抗PD-L1免疫治疗对模型小鼠的疗效。机制上，这些肠球菌能分泌一种叫SagA的酶，这种酶能降解细菌的胞壁肽聚糖成分，从而释放出能激活模式识别受体NOD2的胞壁肽碎片，改善免疫治疗应答。研究者认为，细菌肽聚糖重构以及产生的有免疫活性的小分子或许是增强免疫治疗疗效的一类机制，或在癌症免疫治疗和预后预测等方面有广泛的临床应用前景。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① LRP1在肠道CD11c+ 髓系细胞中高表达，是髓系细胞表面的SAA受体；② 髓系细胞中，LRP1能高效结合SAA-视黄醇复合体并介导其内吞，进而诱导视黄醛脱氢酶表达以促进视黄醇转化为视黄酸；③ 小鼠中，SAA和LRP1介导了维生素A依赖性的肠道适应性免疫（B和T细胞的肠道归巢以及IgA生成），并增强口服免疫后的肠道感染抵抗力；④ 因此，肠上皮表达的SAA与维生素A代谢物视黄醇形成复合体，被LRP1结合并内吞进肠道髓系细胞，促进生成视黄酸，从而介导维生素A依赖性的肠道适应性免疫。
Serum amyloid A delivers retinol to intestinal myeloid cells to promote adaptive immunity
2021-09-17, doi: 10.1126/science.abf9232
【主编评语】维生素A的代谢物视黄醇对肠道适应性免疫有关键作用，缺乏维生素A可增加肠道感染风险。肠道髓系细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）能摄入视黄醇，将其加工成视黄酸（RA），并将生成的RA传递给发育中的B细胞和T细胞，进而促进B细胞和T细胞的肠道归巢、诱导B细胞生成IgA。但目前不清楚的是，视黄醇是如何被转运至髓系细胞中的。血清淀粉样蛋白A（SAA）是肠上皮表达的一种视黄醇结合蛋白，其表达受肠道菌群和膳食维生素A的调控。Science发表的一项最新研究鉴定出SAA的髓系细胞表面受体——低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1），并证实其能结合SAA-视黄醇复合体，介导了肠道髓系细胞对视黄醇的摄取。对敲除Saa和髓系细胞特异性敲除Lrp1的小鼠模型的进一步研究，证实了SAA和LRP1在维生素A依赖性的肠道适应性免疫中有关键作用。这些发现扩展了人们对肠道免疫机制的认知，为调节肠道免疫、治疗相关疾病提供了新线索。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① 多种去势处理的小鼠模型都表明，肠道菌群的存在会促进前列腺癌的进展；② 活泼瘤胃球菌和产酸拟杆菌显著富集于处于去势抵抗阶段的小鼠；③ 抗生素处理的去势小鼠中，血清中雄激素——脱氢表雄酮（DHEA）和睾酮的浓度显著下降；④ 活泼瘤胃球菌和产酸拟杆菌可将孕烯醇酮和羟孕烯酮转化为DHEA和睾酮，进而影响肿瘤发展；⑤ 人肠道中的一种瘤胃球菌（Ruminococcus sp. DSM_100440）也会参与雄激素的合成，且与较差的临床结局相关。
Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis
2021-10-08, doi: 10.1126/science.abf8403
【主编评语】近年来我国前列腺癌的发病率呈直线上升，前列腺癌已成为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，常由过量分泌的雄激素引起。当前，前列腺癌的基础疗法之一是内分泌治疗，也被称为雄激素剥夺疗法（ADT），旨在阻止雄激素的产生或阻断雄激素发挥作用，即去势。然而，大部分前列腺癌患者最终仍然会发展为去势抵抗性前列腺癌，病情继续恶化。Andrea Alimonti团队发表的这项研究利用多种小鼠模型和临床样本，结合粪菌移植、宏基因组测序等手段，揭示了肠道中的某些微生物（小鼠：R.gnavus和B.acidifaciens；人：Ruminococcus sp. DSM_100440）可以参与雄激素的合成，导致机体循环雄激素的水平上升，从而促进前列腺癌的发展。该研究为利用肠道菌群治疗前列腺癌，改善内分泌疗法的治疗效果提供了一定的基础。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）
Science[IF:47.728]
① 肠道炎症导致肠血管屏障损伤，使LPS等细菌产物移位入血，炎症向肝脏和大脑等肠外器官迅速扩散，炎症细胞向这些器官聚集；② 大脑对此做出响应，关闭脑脉络丛中的血管屏障（PVB，血-脑脊液屏障的一部分），从而阻止大分子和炎症细胞进入大脑；③ 机制上，LPS可调节PVB通透性，脑脉络丛在肠道炎症后上调Wnt/β-catenin信号引起PVB关闭；④ 脉络丛内皮细胞封闭的模型小鼠存在短期记忆缺陷和焦虑样行为，表明PVB关闭可引起认知和行为缺陷。
Identification of a choroid plexus vascular barrier closing during intestinal inflammation
2021-10-22, doi: 10.1126/science.abc6108
【主编评语】炎症性肠病（IBD）除了存在肠道症状以外，也可能累及肠外器官。高达40%的IBD患者可出现焦虑、抑郁等社会心理障碍，这背后的原因尚不清楚。Science发表的一项最新研究中，研究者利用小鼠模型，发现IBD的炎症过程可引起肠道血管屏障通透性增加，导致炎症扩散到肠道之外。这会触发大脑脉络丛的血管屏障关闭，以帮助保护大脑免受炎症影响，但这一保护性过程也可能损害器官间通讯，对一些大脑功能造成不良影响，导致精神心理缺陷。这些发现说明，与IBD有关的精神症状可能是肠-脑血管轴失调的结果。（@mildbreeze）
胡泽汗等Science突破：一种新型肠道抗菌蛋白，在寄生虫感染时保护肠屏障
Science[IF:47.728]
① SPRR2A是一种新型肠道抗菌蛋白，可在肠道菌群诱导下，经TLR-Myd88通路由潘氏细胞和杯状细胞表达分泌；② SPRR2A通过破坏细菌膜，选择性杀死革兰氏阳性细菌；③ 分析其敲除小鼠表明，SPRR2A能塑造小肠菌群、限制革兰氏阳性菌在小肠黏液层定植和接触肠上皮，保护小鼠抵抗革兰氏阳性肠道致病菌的感染；④ 肠道蠕虫感染期间，2型细胞因子IL-4和IL-13通过STAT6诱导SPRR2A高表达，从而抵抗因蠕虫感染破坏肠屏障引起的细菌对肠组织的入侵。
Small proline-rich protein 2A is a gut bactericidal protein deployed during helminth infection
2021-11-05, doi: 10.1126/science.abe6723
【主编评语】抗微生物蛋白（AMP）是宿主分泌的对粘膜表面病原体的一道重要防线。美国德克萨斯大学西南医学中心的Lora V. Hooper实验室胡泽汗和张晨璐等在Science发表的一项最新研究中，鉴定出一种新型杀菌蛋白SPRR2A（富含脯氨酸的小蛋白2A），在系统发育和作用机制上不同于已知的菌群诱导的AMP。该蛋白能选择性抑制革兰氏阳性的共生菌和致病菌，并能由抗寄生虫的2型免疫诱导，在肠道蠕虫感染期间保护肠屏障抵抗细菌入侵。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① 评估黑色素瘤患者的粪便菌群组成（n=293）、益生菌（n=158）和膳食纤维（n=128）的摄入情况，及与ICB治疗反应的关系；② 治疗前使用益生菌与较差的PFS和治疗应答相关，但不显著；③ 膳食纤维摄入充足（≥20克/天）与较好的PFS和治疗应答相关（尤其纤维摄入充足且不补充益生菌者），纤维摄入每增加5克/天，疾病进展或死亡风险降低30%；④ 小鼠中，低纤维饲喂或补充益生菌使肿瘤中的IFNγ阳性细胞毒性T细胞减少，降低抗PD-1治疗效果。
Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response
2021-12-23, doi: 10.1126/science.aaz7015
【主编评语】肠道菌群可以调节癌症患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗的应答。饮食习惯和补充剂（如益生菌）可以影响肠道菌群，但这些饮食因素对癌症免疫治疗的影响尚待深入研究。Science最新发表的一项由Jennifer A. Wargo团队与合作者团队开展的研究，结合临床观察和动物实验，探索了益生菌和膳食纤维摄入对ICB治疗抗癌效果的影响。该研究首先在临床队列中检验了之前报道的与ICB应答相关的肠道菌群特征，如瘤胃球菌科（有降解淀粉和发酵纤维的功能）的富集。然后，研究者通过分析黑色素瘤患者的饮食问卷，发现益生菌摄入似乎与较差的治疗结果相关，而充足的膳食纤维摄入则与更好的ICB治疗应答和无进展生存期（PFS）相关。之后，研究者在小鼠模型中对这些发现进行了检验，表明两种饮食因素对ICB疗效和抗肿瘤免疫有不同的影响，并证实肠道菌群介导了膳食纤维对ICB治疗的有益作用。虽然相关结论还需在更大的患者队列和临床试验中验证，而且益生菌以及活菌制剂对免疫治疗的影响很可能也因具体的菌株和配方而异，这些发现对癌症ICB治疗的临床实践和研究具有重要参考价值，特别是强调了高纤维饮食（多吃蔬菜、水果、豆类和全谷物）的重要性。（@mildbreeze）
Science：动物冬眠时不吃不喝如何保住肌肉量？肠道菌群在帮忙
Science[IF:47.728]
① 通过同位素标记、抗生素处理等方法，研究地松鼠肠道菌群介导的尿素氮循环再利用对宿主冬眠期间蛋白质稳态的贡献；② 相较于夏季，冬季（特别是晚冬）地松鼠肠道的尿素通道蛋白表达升高，促进将血液尿素（源自宿主蛋白质分解代谢）转运至肠腔；③ 且菌群的尿素酶基因及其携带菌（如Alistipes）丰度升高，促进将肠腔的尿素转化为氨和氨基酸等代谢物；④ 这些菌群代谢物被宿主吸收，再转化为宿主的含氮代谢物和蛋白质，实现氮的回收利用，维持宿主蛋白质稳态。
Nitrogen recycling via gut symbionts increases in ground squirrels over the hibernation season
01-27, doi: 10.1126/science.abp950
【主编评语】冬眠时，动物通过降低新陈代谢来减少能量需求和实现长期禁食，从而度过食物匮乏的冬季。然而，禁食期间动物无法从食物中获取氮，这是动物在冬眠时维持自身蛋白质稳态（如维持肌肉量和功能）所面临的一个重要挑战。Science发表的这项最新研究，以冬眠动物某种地松鼠（Ictidomys tridecemlineatus）为研究对象，分析了其肠道菌群介导的尿素氮循环再利用的情况。结果表明，肠道共生菌能回收利用宿主代谢产生的尿素，将尿素中的氮转化为可被宿主吸收的含氮代谢物（如氨和氨基酸），使得氮能够被宿主回收利用，从而帮助维持蛋白质稳态。这些发现揭示了肠道菌群在动物冬眠期间的功能作用，其背后的生物学机制或有助于研究改善肌肉萎缩的干预方法。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① 健康人中，持续2年约14%的热量限制（CR）可改善胸腺功能，抑制胸腺萎缩，增加胸腺的T细胞输出；② CR还引起了脂肪组织转录重编程，涉及线粒体生物能、抗炎反应和长寿相关通路，但似乎未引起适应性生热和脂肪组织褐化；③ CR抑制了脂肪组织中的血小板活化因子乙酰水解酶PLA2G7基因表达（其高表达与多种代谢、心血管、免疫和炎症疾病相关）；④ 小鼠中，敲除Pla2g7改善了高脂喂养下的代谢健康，减少了衰老相关炎症和NLRP3炎性体活化以及胸腺衰退。
Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span
02-11, doi: 10.1126/science.abg7292
【主编评语】在动物模型中，在不造成营养不良的前提下减少食物摄入（热量限制），可延长实验动物的寿命和健康期，但可能削弱对感染的免疫抵抗。Science发表的一项最新研究显示，健康中年人进行持续的适度热量限制（减少约14%的热量摄入）可能并不会降低免疫力，反而能改善胸腺功能，有助于T细胞的发育成熟。此外，这种热量限制还改变了脂肪组织的一系列基因表达，包括降低了编码血小板活化因子乙酰水解酶的Pla2g7基因的表达水平。研究者进一步构建了Pla2g7敲除小鼠，表明Pla2g7的表达降低可能介导了热量限制对免疫代谢的有益影响。（@mildbreeze）
Science：致病菌的磨炼赋予肠道ILC3更强的抗感染能力
Science[IF:47.728]
① 小鼠短暂感染肠道致病菌（鼠柠檬酸杆菌）后，可在肠道中产生一个“受训”的3型天然淋巴细胞（ILC3）亚群（Tr-ILC3）；② 当再次遭遇相同或不同的致病菌时，Tr-ILC3能快速增殖、增强IL-22生成，比“未受训”的ILC3有更强的控制感染能力；③ Tr-ILC3能在小鼠肠道中长期存在（至少数月），且其生成和功能不依赖于T细胞；④ RNA测序表明，初次遭遇致病菌使ILC3发生持久的代谢重塑，从而形成有更强的增殖和IL-22生成能力的Tr-ILC3。
Trained ILC3 responses promote intestinal defense
02-24, doi: 10.1126/science.aaz8777
【主编评语】3型天然淋巴细胞（ILC3）是肠道中数量众多的一群先天免疫细胞，在肠道的免疫防御中起重要作用。近年研究表明，一些先天免疫细胞经过感染的“免疫训练”，也可以产生类似适应性免疫中的免疫记忆，从而更加有效地应对后续感染。ILC3中是否也存在这一现象尚不清楚。Science发表的最新研究对这一问题进行了探索，表明致病菌感染可诱导肠道ILC3发生持久的代谢变化，产生了增殖能力和免疫功能增强的ILC3亚群，促进肠道对致病菌的长期防御。（@mildbreeze）
Science[IF:47.728]
① 小鼠多个脑区（包括调节食欲和体温的下丘脑）都表达模式识别受体Nod2，其配体细菌胞壁肽能通过肠道入血并进入大脑；② 下丘脑GABA能神经元表达的Nod2，参与调控年长雌鼠的代谢，其敲除导致进食增多、体重增长、体温控制改变；③ 胞壁肽进入大脑后，通过激活Nod2直接抑制下丘脑弓状核GABA能神经元活动（与进食后的情况相似），从而减少食欲；④ 服用抗生素会破坏由Nod2介导的小鼠进食控制，提示肠道菌群是调控进食的Nod2配体来源。
Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature
04-14, doi: 10.1126/science.abj3986
【主编评语】肠道菌群能影响大脑功能和机体代谢，其背后的机制和关键的菌群分子还有很多未知。Science最新发表的一项研究，在菌群如何调控脑神经进而调控代谢的问题上取得了新的突破。该研究发现，源自肠道菌群的胞壁肽（细菌细胞壁碎片）能跨越肠屏障通过血液循环进入大脑。胞壁肽作用于下丘脑特定神经元中的模式识别受体Nod2，直接影响这些神经元的活动，从而调控小鼠的食欲、体温和体重，这种作用有年龄和性别差异。大脑或许通过这种肠-脑交流机制，来感知餐后的肠道菌群变化（血液中的胞壁肽增多），进而调控进食和代谢。这些发现或能为治疗肥胖等代谢疾病提供新思路。有兴趣的读者可以搭配阅读同期发表的解读文章（见延伸阅读），可有更多收获。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 利用scRNA-seq和空间转录组描述肠道的形态发生过程，鉴定上皮、间充质祖细胞群等101种细胞状态，以及关键形态发生的里程碑事件；② 描述了隐窝-绒毛轴行程的原理，神经、血管、间充质的形态发生以及肠道发育中的免疫细胞群；③ 确定了发育中成纤维细胞和肌成纤维细胞亚型的分化层次；④ 成纤维细胞在干细胞、血管系统和肠道相关淋巴组织具有功能多样性；⑤ 构建形态梯度模型，描述细胞分化的顺序，确定罕见的发育性肠道疾病有关的细胞和位置。
Spatiotemporal analysis of human intestinal development at single-cell resolution
2021-01-05, doi: 10.1016/j.cell.2020.12.016
【主编评语】Cell近期发表的文章，利用单细胞RNA测序和空间转录组，绘制人体肠道形态发生的时间和空间的转录图谱，描述了隐窝绒毛轴形成的原则以及神经、血管、间充质的形态发生，发育中肠道的免疫细胞群。并且构建了一个公开的在线资源——胎儿肠道发育时空分析（STAR-FINDer），为进一步的研究工作提供便利。（@章台柳）
Cell[IF:41.582]
① 使用患者的大肠癌移植瘤小鼠模型、细胞条形码和数学建模等方法，研究化疗下的癌细胞耐药存留（DTP）；② 细胞条形码分析表明，DTP状态下的肿瘤仍保有克隆复杂性；③ 数学建模也支持该“均等”模型，即肿瘤内的癌细胞具有同等的进入DTP状态从而耐受治疗的能力；④ RNA测序表明，癌细胞的DTP状态类似于胚胎发育中的“滞育”状态，其细胞周期减缓、mTOR通路活性降低、自噬增加，从而增强癌细胞生存力，并能在治疗停止后脱离DTP，恢复肿瘤生长。
Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy
2021-01-07, doi: 10.1016/j.cell.2020.11.018
【主编评语】在癌症治疗时，一些癌细胞会进入一种可逆的耐药存留（DTP）状态，从而能逃脱化疗和靶向治疗引起的癌细胞死亡。这些DTP癌细胞是治疗失败和肿瘤复发的重要驱动者。Cell发表的一项新研究发现，大肠癌患者的肿瘤内，癌细胞有同等的进入DTP状态的能力，也就是说化疗没有选择性的"富集"特定的癌细胞克隆（比如癌症干细胞）。进一步分析表明，癌细胞的这种DTP状态与胚胎发育中的可逆的“发育停滞”状态类似，化疗和自噬抑制剂的联合治疗可诱导DTP细胞死亡。这些发现为靶向DTP状态的肿瘤细胞提供了新的治疗思路。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 肠道菌群能抵御致病菌在宿主小鼠肠内定植；② 粪菌移植试验表明，感染过食源性病原菌假结核耶尔森菌的小鼠，其肠道菌群能保护受体小鼠抵抗之后的肺炎克雷伯菌的肠内定植；③ 机制上，感染诱导宿主胆汁酸代谢改变，使肠内牛磺酸水平升高，从而增加了δ变形菌等利用牛磺酸的细菌，这些菌转化牛磺酸产生的硫化物能抑制病原体的需氧呼吸作用；④ 补充牛磺酸可改变菌群并增强其定植抵抗作用，而螯合硫化物的药物会扰乱菌群组成，促进病原体入侵。
Infection trains the host for microbiota-enhanced resistance to pathogens
2021-01-15, doi: 10.1016/j.cell.2020.12.011
【主编评语】What doesn't kill you makes you stronger.（不能摧毁你的，会让你变得更强大。）这一点在免疫功能方面体现得尤为明显。那么，在抵抗致病菌定植中发挥重要作用的肠道菌群，是否也有这样的特性呢？Cell最新发表的一项研究表明，肠道致病菌感染能增强菌群的定植抵抗作用。进一步的机制研究表明，感染能“训练”宿主改变其胆汁酸代谢，增加肠道内的牛磺酸，富集能利用牛磺酸的细菌。这些细菌将牛磺酸转化为硫化物，从而抑制致病菌的呼吸作用，抵抗致病菌定植。这是宿主与菌群共生双赢的又一体现。相关发现对于研究宿主-菌群互作以及肠道感染疾病等，具有重要参考价值。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 健康人和小鼠中，相当比例的肠道共生真菌（尤其是念珠菌属）能被血清中的抗真菌IgG识别，肠道中的白色念珠菌是这类抗体的主要诱导者；② 小鼠试验表明，肠道的真菌定植能引起肠外（脾脏）淋巴组织生发中心B细胞扩增，产生的抗真菌IgG可抵抗正常甚至免疫抑制状态下的多种念珠菌感染；③ 抗真菌IgG的生成依赖于先天免疫调控因子CARD9和CARD9+CX3CR1+巨噬细胞，在侵袭性念珠菌病患者中CARD9功能缺失性基因突变与抗真菌IgG应答缺陷相关。
Human gut mycobiota tune immunity via CARD9-dependent induction of anti-fungal IgG antibodies
2021-02-05, doi: 10.1016/j.cell.2021.01.016
【主编评语】自然感染和接种疫苗，能通过诱导特异性的抗体，发挥对特定病毒和细菌病原体的免疫作用，但是目前针对真菌病原体的疫苗和中和抗体疗法还非常缺乏。Cell发表的一项最新研究发现，肠道真菌群在诱导宿主的抗真菌IgG抗体免疫中发挥关键作用。该研究表明肠道中的真菌（比如白色念珠菌）能通过CX3CR1+巨噬细胞的CARD9信号，引起肠外淋巴组织中的生发中心B细胞扩增，以产生抗真菌IgG，从而保护宿主抵抗致命的系统性真菌感染。这些发现对于研发抗真菌的疫苗和抗体有重要意义。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 分析全球28060个人肠道宏基因组和2898个肠道细菌参考基因组，获得约14.2万个人肠道噬菌体基因组，建立肠道噬菌体数据库（GPD），鉴定出2.1万个病毒群（VC，近似于属水平），大大扩展了肠道噬菌体的多样性；② 噬菌体宿主分析显示，厚壁菌门细菌的噬菌体多样性最高，且约36%的VC有不止一种细菌宿主；③ 肠道噬菌体组的类型与人生活方式相关，鉴定出280个在全球广泛分布的VC，包括1个与p-crAssphage有相似特征的进化枝Gubaphage。
Massive expansion of human gut bacteriophage diversity
2021-02-18, doi: 10.1016/j.cell.2021.01.029
【主编评语】肠道噬菌体对肠道菌群的塑造和演变有重要影响，但目前人们对于肠道噬菌体的了解仍然有限。Cell最新发表的一项研究，建立了迄今为止最全面和完整的人类肠道噬菌体基因组数据库GPD（Gut Phage Database），并利用这一资源分析了人肠道噬菌体的多样性、细菌宿主和全球分布等问题。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 与肠道蠕虫的共感染可加剧小鼠感染西尼罗河病毒（WNV，一种嗜神经性黄病毒）的疾病严重性，伴随肠神经和中枢神经系统的WNV数量增加；② 二者的共感染导致肠道形态和肠上皮结构异常、肠道转运时间延长、肠神经网络改变等肠道病理；③ 肠粘膜屏障的损伤引起共生细菌移位入血至脾，从而损害了WNV特异性的CD8+ T细胞应答；④ 这些表型与蠕虫感染相关的2型免疫有关：蠕虫感染通过活化琥珀酸-Tuft细胞-IL25-IL4R肠道回路，加剧小鼠的WNV感染。
Enteric helminth coinfection enhances host susceptibility to neurotropic flaviviruses via a tuft cell-IL-4 receptor signaling axis
2021-02-25, doi: 10.1016/j.cell.2021.01.051
【主编评语】肠道蠕虫感染可调节宿主对粘膜病原体的免疫反应，但其对系统性病原体感染的影响尚不确定。Cell发表的一项最新研究发现，与肠道蠕虫共感染时，感染嗜神经性黄病毒西尼罗河病毒（WNV）可引起更严重的宿主疾病表型。肠道中的Tuft细胞和IL-4信号在其中起介导作用，引起肠上皮屏障损伤，导致肠道细菌易位，从而削弱了针对WNV的CD8+ T细胞免疫，最终导致WNV对神经系统感染的增加和小鼠死亡率的升高。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 利用敲除Cntnap2基因的自闭症小鼠模型，研究宿主基因与肠道菌群对行为的影响；② 意外发现：多动由宿主基因主导，社交障碍则由肠道菌群介导；③ 补充罗伊氏乳杆菌ATCC 6475或代谢产物四氢生物蝶呤（BH4），可改善社交障碍而非多动；④ 阻断BH4合成通路，补充罗伊氏乳杆菌无法改善小鼠社交障碍；⑤ 补充罗伊氏乳杆菌和BH4可促进小鼠脑部社交奖赏机制介导的突触传递。
Dissecting the contribution of host genetics and the microbiome in complex behaviors
2021-03-10, doi: 10.1016/j.cell.2021.02.009
【主编评语】过去，我们通常认为，影响大脑发育和功能的基因发生突变是造成行为异常的主要原因。然而，近期的微生物组研究揭示了肠-脑轴的存在，表明微生物组也可能会调控影响宿主行为。但是我们尚不清楚宿主基因和微生物组是如何共同调控复杂行为的。Mauro Costa-Mattioli团队发表的这篇研究通过共同饲养、菌群移植等多种手段证明了在自闭症小鼠模型中，社会行为由肠道菌群调控，而宿主基因影响小鼠多动表现。此外，基于前期的研究（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1082755989），作者发现罗伊氏乳杆菌可以改善小鼠的社会行为缺陷，并揭示了其背后的新机制，即罗伊氏乳杆菌-四氢生物蝶呤（BH4）-宿主社交行为轴。该文提示我们未来针对自闭症等神经疾病的治疗方案应综合靶向大脑和菌群，推荐仔细阅读原文。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）
Cell[IF:41.582]
① 对来自不同程度的工业化和非工业化地区的15个人群的>4000份肠道菌群进行培养、分离和测序，其中包括来自单个个体的富集菌株；② 发现上千个细菌种属间，基因水平转移（HGT）的比率和目标不同；③ 近几代宿主的菌群中积累了HGT，并且HGT在个体中发生的频率很高，且具有异质性；④ 对不同的人群进行比较研究，工业化的生活方式与较高的HGT比率有关，近期发生的HGT的功能与宿主的工业化水平有关。
Elevated rates of horizontal gene transfer in the industrialized human microbiome
2021-03-31, doi: 10.1016/j.cell.2021.02.052
【主编评语】工业化影响了人类肠道生态系统，改变了微生物的组成和多样性。细菌基因组是否也能适应宿主种群的工业化，目前尚不清楚。Cell最新发表的文章，通过对工业化和非工业化地区的15个人群的肠道细菌进行分析，发现基因的水平转移（HGT）在近几代宿主的肠道菌群中积累，发生频率很高，而且工业化的生活方式与较高的HGT比率有关。即肠道细菌在适应宿主生活方式的基础上不断获得新的功能，较高速率的HGT可能与人类历史中工业化发展有关。（@章台柳）
傅静远等Cell突破：从菌群基因层面，深挖人肠道菌群“指纹”和影响健康的机制
Cell[IF:41.582]
① 分析338人间隔4年的肠道菌群，发现菌群的物种组成、代谢通路和基因组成存在一定的个体内变化和长期稳定性，多样性较高的菌群有较高的稳定性；② 不同微生物物种的基因稳定性有差异，基于高个体特异性和稳定性的微生物基因组成特征构建菌群“指纹”，在2个队列中均能准确判断不同菌群样本是否来自同一人；③ 鉴定出190个纵向的微生物-宿主表型关联和519个微生物-血浆代谢物关联，主要涉及心血管代谢特征、维生素B和尿毒素，菌群可通过血浆代谢物影响宿主表型；④ 菌群的抗生素耐药性随时间增加，或与吃肉和养殖业抗生素使用有关。
The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome
2021-04-09, doi: 10.1016/j.cell.2021.03.024
【主编评语】肠道菌群伴随人的一生而改变，菌群的基因组成也处于动态的变化中，但相关研究还很缺乏。此外，尽管许多横断面研究报道了大量的菌群-宿主表型关联，但这些关联仍需在长期的纵向队列中进行评估。为解决这些问题，荷兰格罗宁根大学傅静远团队与合作者在Cell发表的一项最新研究中，对Lifelines-DEEP队列中的338人间隔4年的肠道菌群进行了系统性分析，特别从菌群的基因组成的层面，深入探索了肠道菌群随时间的变化、稳定性和个体特异性，首次建立了主要基于菌群基因组成特征（SNP和SV）的菌群“指纹”，能准确判断不同时间点的菌群样本是否属于同一人。该研究进一步分析了菌群与51个人体表型和1183个血浆代谢物之间随时间变化的纵向关联，并通过中介分析探究了三者的因果性关系，挖掘出特定微生物在心血管代谢疾病中的潜在作用机制。该研究还评估了抗生素耐药和毒力因子基因在肠道菌群中的纵向变化，及其背后的可能原因。不论是在方法创新还是研究发现的信息量上，这项研究都非常值得专业人士关注！我们特别对该研究共同通讯作者傅静远教授进行了专访（见“延伸阅读”），以飨读者。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 孕中期人类胎儿组织器官中存在包括效应记忆T细胞在内的多样化的T细胞；② 用16S rRNA基因测序，在胎儿肠道、皮肤、胎盘和肺中检测到生物量低但不同于阴性对照的细菌信号；③ 从新鲜胎儿组织中培养分离出多种活细菌，包括测序检测到的葡萄球菌和乳杆菌等菌属的细菌；④ 用扫描电镜和RNA原位杂交方法，在14周胎儿的肠腔内看到离散地存在于黏蛋白样线状物中的球菌样结构和真细菌RNA；⑤ 源自胎儿的分离菌能在体外诱导胎儿肠系膜淋巴结记忆T细胞的激活。
Microbial exposure during early human development primes fetal immune cells
2021-06-01, doi: 10.1016/j.cell.2021.04.039
【主编评语】出生前的胎儿体内到底有没有活细菌？这一问题广受关注，却也争议不断。Cell最新发表了来自新加坡团队的研究，对孕中期的人类胎儿组织和胎盘进行分析，发现胎儿组织中存在少量细菌，并分离出能诱导胎儿肠系膜淋巴结记忆T细胞活化的细菌菌株，提示胎儿体内的细菌在早期免疫发育中的潜在作用。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 婴儿出生后存在有序的免疫谱变化规律，如响应微生物定植的黏膜特异性T细胞的扩增；② 肠道菌群中缺乏双歧杆菌和母乳寡糖（HMO）利用基因，与生命早期的系统性炎症和免疫失衡相关；③ 补充婴儿双歧杆菌EVC001（表达所有HMO利用基因），能减少母乳喂养婴儿的肠道炎症，降低肠道Tp和Th17细胞因子并上调IFNβ；④ 这些婴儿的粪便悬液能使T细胞极化向Th1和Treg倾斜，粪便中富集的代谢物吲哚-3-乳酸或通过上调半乳凝素1表达来抑制Tp和Th17活化。
Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life
2021-06-17, doi: 10.1016/j.cell.2021.05.030
【主编评语】生命早期的免疫-微生物互作可影响过敏、哮喘和其他炎症性疾病的风险。Cell最新发表的一项研究表明，缺乏双歧杆菌及其母乳寡糖利用基因，与生命早期的系统性炎症和免疫失衡相关，但给婴儿补充一种益生菌——婴儿双歧杆菌EVC001可缓解这一问题，并揭示了该菌调节免疫的潜在分子机制。这些发现为深入理解双歧杆菌对生命早期免疫发育的调控作用和机制，以及研发相关干预方法，带来了新启示。（@mildbreeze）
Cell：高纤维或发酵食品的饮食干预，如何影响菌群调节免疫？
Cell[IF:41.582]
① 36名受试者随机分2组，进行10周高纤维或发酵食物的饮食干预，分析肠道菌群和免疫谱的纵向变化；② 高纤维饮食未显著改变菌群多样性，但增加了菌群密度及其编码的碳水化合物活性酶；③ 高纤维饮食干预引起的免疫应答可分为3类，基线菌群α多样性与干预引起的炎症标志物变化有负相关趋势（菌群多样性高则炎症水平降低，多样性低则炎症水平升高）；④ 发酵食物干预显著增加了菌群多样性、降低了炎症标志物水平；⑤ 饮食干预下的菌群和免疫纵向分析可揭示二者的互作关系。
Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status
2021-07-12, doi: 10.1016/j.cell.2021.06.019
【主编评语】饮食可以通过调节肠道菌群来影响免疫系统。Cell最新发表了来自斯坦福大学Justin Sonnenburg团队与合作者的一项前瞻性随机多组学研究，对受试者进行富含膳食纤维（通过多吃豆类、坚果、全谷物、蔬菜和水果等食物，使纤维摄入量达到每天45克）或发酵食品（通过多吃各种发酵乳制品和发酵蔬菜食品/饮品，使发酵食品摄入量达到每天6份）的饮食干预，系统深入地探索了两种饮食干预对人体肠道菌群和免疫状态（特别是炎症标志物）的差异性和个体性影响，揭示了饮食干预下的菌群-免疫互作关系。该研究提示，发酵食品在增加菌群多样性和减轻系统炎症方面，可能有更普遍和明显的改善作用，为其健康功效提供了新证据。该研究也提示，靶向肠道菌群的饮食干预可用于改善慢性炎症相关疾病。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 小鼠的多种抗菌肽表达呈现出昼夜节律，但在无菌小鼠中，抗菌肽表达降低且不再呈现节律性表达；② 机制上，分节丝状菌与肠道上皮的粘附呈现出昼夜节律，通过3型天然淋巴细胞（ILC3）产生的IL-22，以驱动上皮细胞的STAT3表达及活化的昼夜节律，从而导致抗菌肽的节律性表达；③ 生物钟通过控制小鼠的进食节律，以调控分节丝状菌的节律性上皮粘附；④ 抗菌肽的节律性表达导致小鼠对鼠伤寒沙门氏菌感染的抗性呈现出昼夜节律。
The microbiota coordinates diurnal rhythms in innate immunity with the circadian clock
2021-07-28, doi: 10.1016/j.cell.2021.07.001
【主编评语】进食的昼夜节律导致动物的食源性细菌暴露也表现出昼夜差异。Cell上发表的一项最新研究，发现生物钟可通过调控小鼠的进食节律，导致分节丝状菌与肠道上皮的节律性粘附，以驱动上皮细胞的STAT3表达及活化的昼夜节律，从而造成抗菌肽表达的昼夜差异，最终导致小鼠对致病菌感染的抗性的昼夜节律。（@aluba）
Cell[IF:41.582]
① 人和小鼠的CRC肿瘤微环境中，ILC3发生改变，即数量减少、可塑性增强（向ILC1转变）、与T细胞间的平衡出现异常，这些变化与IBD中的类似；② 正常情况下ILC3和T细胞间通过抗原呈递分子MHCII发生互作，塑造肠道菌群使其能诱导1型免疫；③ 在小鼠ILC3中特异性敲除MHCII，会削弱肠道1型免疫，促进侵袭性CRC的发展并抵抗抗PD-1免疫治疗；④ IBD患者肠道菌群改变（尤其拟杆菌），将其菌群移植给小鼠会削弱肠道1型免疫和对免疫治疗的应答。
Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer
2021-08-17, doi: 10.1016/j.cell.2021.07.029
【主编评语】3型天然淋巴细胞（ILC3）能调节肠道菌群、免疫和炎症，然而它们在结直肠癌（CRC）中的作用尚不清晰。Cell最新发表的一项研究发现，ILC3在CRC肿瘤微环境中发生与炎症性肠病（IBD）类似的变化。小鼠实验进一步揭示了ILC3通过与T细胞的互作交流来塑造肠道菌群，促进1型免疫反应，从而抑制CRC（特别是IBD相关CRC）肿瘤进展、促进对免疫治疗的应答。这些发现提示ILC3功能障碍及其与T细胞间的互作失衡，可能在IBD和CRC中有关键作用，为进一步研究这两种疾病的干预治疗方法提供了新思路。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 纳入28例能进行错配修复(MMRp)和34例错配修复缺陷(MMRd)患者，对结直肠肿瘤和邻近正常组织的371223个细胞进行单细胞测序；② 鉴定出88个细胞亚群及其204个相关基因表达程序，肿瘤部位的单核细胞和巨噬细胞被重塑，且在MMRd肿瘤中表达更多的免疫激活程序；③ 确定了不同细胞类型的表达程序，这些表达程序在受影响个体的肿瘤中共同变化；④ 肿瘤-管腔界面存在骨髓细胞吸引中心，及一个MMRd富集的免疫中枢，由T细胞和表达CXCR3配体的细胞组成。
Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer
2021-08-27, doi: 10.1016/j.cell.2021.08.003
【主编评语】癌症的免疫反应是高度可变的，错配修复缺陷(MMRd)肿瘤比能进行错配修复(MMRp)肿瘤表现出更多的抗肿瘤免疫。Cell昨天发表的文章，开发了一种基于单细胞RNA测序(scRNA-seq)谱的系统方法来发现细胞类型、其潜在的基因表达程序和细胞群落，并将这套方法用于研究人MMRd和MMRp CRC的特征。在肿瘤-管腔界面发现了一个与组织损伤相关的骨髓细胞吸引中心，及肿瘤内一个MMRd富集的免疫中枢，该中枢由活化的T细胞和表达CXCR3配体的细胞和恶性髓系细胞构成。本研究通过识别相互作用的细胞程序，揭示了潜在的空间组织免疫-恶性细胞网络互作机制。（@NL）
Cell[IF:41.582]
① 筛选452种放线菌提取物中抗伯氏疏螺旋体（BB，即莱姆病病原体）的物质，发现至少6种选特性抑制物；② 其中吸水链霉菌产生的潮霉素A活性最高，选择性抑制螺旋体生长包括BB及梅毒螺旋体；③ 潮霉素A靶标核糖体，或可通过下调BB周质结合蛋白BmpD转运系统实现选择性抗菌；④ 通过不同小鼠实验发现，潮霉素A可有效清除BB感染且不造成显著肠道菌群失调；⑤ 但潮霉素A如何下调BmpD表达的机制尚不清晰，相关应用还处于临床前期，需审慎对待。
A selective antibiotic for Lyme disease
2021-10-06, doi: 10.1016/j.cell.2021.09.011
【主编评语】广谱抗生素杀菌不但会造成宿主菌群紊乱，还会引发抗生素耐药性风险。Cell发表的文章，重新发现、定义了一种古老的窄谱抗生素潮霉素A的抗莱姆病病原体功能。莱姆病病例在国内相对少见，但是在美国是常见的蜱传病，很大程度上限制了人们的户外生活。（@solo）
Cell[IF:41.582]
① 菌群信号编程肿瘤微环境（TME）中的单核吞噬细胞，缺乏菌群使小鼠TME中促肿瘤巨噬细胞增多、抗肿瘤的单核细胞和树突细胞减少；② 机制上，菌群产生的STING激动剂c-di-AMP能诱导瘤内单核细胞产生IFN-I，从而调控巨噬细胞极化、促进NK细胞与树突细胞互作，增强抗肿瘤免疫；③ 用高纤维饮食调节菌群（增加产c-di-AMP的Akk菌）能触发该机制，增强免疫检查点阻断（ICB）治疗；④ 在黑色素瘤患者中验证了TME免疫特征与ICB应答的关系，移植应答者粪菌能诱导小鼠瘤内IFN-I，重塑TME，改善ICB疗效。
Microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment
2021-10-07, doi: 10.1016/j.cell.2021.09.019
【主编评语】肠道菌群可影响抗肿瘤免疫，不少研究表明菌群对T细胞的调控在抗肿瘤免疫中起重要作用，但菌群对肿瘤内的固有免疫组分（比如单核细胞）的影响尚不清楚。Cell最新发表的一项研究揭示了菌群与肿瘤微环境（TME）固有免疫之间的一种因果性机制关联，表明菌群产生的STING激动剂能活化TME中的单核细胞-IFN-I-NK细胞-树突细胞轴，从而增强抗肿瘤免疫。这些发现或可用来改善癌症治疗。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 肠道的细菌或线虫感染，可让小鼠肠肌层巨噬细胞（MM）获得组织保护表型、上调Arg1，在之后感染其他病原时防止肠神经细胞丢失和肠道运动障碍、维持能量平衡；② 常接触病原的宠物店小鼠也抵抗感染导致的肠神经丢失；③ 细菌诱导的神经保护作用依赖于肠交感神经活化和MM的β2AR信号；④ 线虫引起的保护作用不局限于感染肠段，其诱导Tp应答、促进下游的嗜酸性粒细胞产生IL-4和IL-13，以诱导MM表达Arg1，感染后的骨髓和组织环境维持长效保护。
Enteric pathogens induce tissue tolerance and prevent neuronal loss from subsequent infections
2021-10-29, doi: 10.1016/j.cell.2021.10.004
【主编评语】肠神经系统（ENS）控制着肠道运动等多种肠道生理功能，这些功能可被感染引起的神经病变或神经细胞死亡所破坏。Cell最新发表了洛克菲勒大学Daniel Mucida团队的一项最新研究，发现肠道的细菌和寄生虫病原体感染，通过不同的免疫途径诱导肠肌层巨噬细胞产生保护表型，从而在之后的感染过程中发挥保护肠神经细胞和肠道生理功能的作用。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 在活动依赖性细胞标记小鼠模型中，DSS诱导的结肠炎和酵母聚糖诱导的腹膜炎都可以激活大脑岛叶皮层（InsCtx）中的一群神经元；② 通过化学遗传学手段重新激活这群神经元，能够重现结肠和腹膜的炎症反应状态，因此这些神经元能“储存”并“读取”外周炎症的免疫反应记忆；③ InsCtx神经元通过自主神经系统与结肠和腹膜相连；④ 抑制InsCtx神经元活化，可减轻DSS诱导的结肠炎期间的炎症反应。
Insular cortex neurons encode and retrieve specific immune responses
2021-11-08, doi: 10.1016/j.cell.2021.10.013
【主编评语】机体的免疫反应不仅取决于免疫系统，还受到大脑和情绪的调节。Cell近期发表的一项研究发现，小鼠大脑岛叶皮层中的一群神经元能作为外周炎症（结肠炎和腹膜炎）免疫反应信息的“存储器”。这些发现也为理解肠道炎症中的肠-脑轴机制，提供了新见解。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 纳入自闭症（ASD）患儿99例、未患病同胞51例、无血缘关系的对照儿童97例，分析粪便宏基因组和其他表型/临床数据；② 菌群与ASD之间的直接关联很有限，菌群指标对ASD诊断的解释度极低，Romboutsia timonensis是唯一与ASD诊断相关的细菌（在患儿中减少）；③ 相反，菌群与年龄、饮食和粪便质地密切相关；④ 饮食介导了ASD与菌群的关联：ASD表型（如兴趣狭隘）与饮食多样性降低相关，这种饮食偏好反过来与菌群α多样性降低和粪便质地较稀有关。
Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations
2021-11-11, doi: 10.1016/j.cell.2021.10.015
【主编评语】肠道菌群与自闭症之间有怎样的关系？二者间的关系是直接的，还是间接的？是否存在其他混杂因素？Cell最新发表的一项来自澳大利亚的大型自闭症粪便宏基因组学研究，通过分析247名儿童的粪便菌群和多维度的临床/表型指标，发现自闭症与肠道微生物组（组成、基因、功能通路）的直接关联极其有限。相反，粪便菌群与饮食特征、粪便稠度和年龄有密切关系。这些数据支持一个模型，即自闭症的遗传和表型特征促进了患儿“偏食”，而饮食多样性的降低反过来减少了菌群的多样性，因而自闭症患儿的菌群可能只是反映了疾病引起的饮食变化。该研究再次提示，在研究菌群与疾病的因果关联时，要考虑其中可能存在的混杂因素（如饮食），而菌群是否是自闭症的一个主要驱动因素，还需更加审慎的研究来评估。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 分析小鼠在稳态下和中枢神经系统（CNS）自身免疫炎症EAE期间多个组织的Th17细胞的异质性、可塑性和迁移情况；② Th17细胞呈现组织特异性特征和组织内异质性；③ 在EAE小鼠脾脏中鉴定出2类Th17细胞，分别是稳态相关的SLAMF6+干细胞样Th17（广泛存在于不同组织中，在肠道中受菌群维持）和可特异性迁移至CNS的致脑炎CXCR6+ Th17；④ 肠道的TCF1+ SLAMF6+干细胞样Th17可被IL-23诱导产生致脑炎的GM-CSF+ IFN-γ+ CXCR6+ T细胞。
Stem-like intestinal Th17 cells give rise to pathogenic effector T cells during autoimmunity
2021-12-06, doi: 10.1016/j.cell.2021.11.018
【主编评语】产IL-17的CD4+ T细胞（Th17）不仅在维持组织稳态中很重要，在多种自身免疫疾病中也扮演了重要角色，但也有一些研究认为GM-CSF+ T细胞才是自身免疫炎症的主要诱导者，目前尚不清楚这两个效应T细胞类群之间有着怎样的关联。Cell发表的一项最新研究，结合scRNA测序、TCR测序和细胞命运映射，分析了小鼠多个组织中的逾8.4万个Th17细胞，描述了在稳态和自身免疫性中枢神经系统（CNS）炎症期间这些Th17的异质性、可塑性和迁移表型，发现在肠道中发挥维持稳态作用的干细胞样Th17细胞，是CNS炎症期间促神经炎症的致病性Th17细胞分化的来源，IL-23是关键诱导信号。该研究不仅揭示了Th17在稳态和致病性作用之间的转化，也表明Th17可能是致病性的GM-CSF+ IFN-γ+ T细胞的前体细胞，从而将两个与自身免疫疾病有关的T细胞类群联系到一起。该研究也提示，靶向干细胞样的肠道Th17和IL-23受体信号，或能用于改善自身免疫疾病。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 对两种最常见的人类结直肠息肉——常规腺瘤和锯齿状息肉，以及配对产生的结直肠癌进行单细胞转录组学和成像图谱分析；② 腺瘤起源于WNT驱动的干细胞扩增，而锯齿状息肉起源于通过胃化生分化的细胞；③ 在发生高突变之前，化生相关损伤与细胞毒性免疫微环境相耦合，肿瘤细胞获得干性则影响抗原呈递，进而影响适应性免疫微环境；④ 微卫星不稳定的CRC包含不同的非化生区域，在这里肿瘤细胞获得干细胞特性，而细胞毒性免疫细胞被消耗。
Differential pre-malignant programs and microenvironment chart distinct paths to malignancy in human colorectal polyps
2021-12-14, doi: 10.1016/j.cell.2021.11.031
【主编评语】结直肠癌（CRC）起源于前体息肉，其细胞起源、分子异质性和免疫原性可为诊断和治疗提供参考。Cell近期发表的文章，通过对两种最常见的人类结直肠息肉——常规腺瘤和锯齿状息肉进行分析，发现两者具有不同的细胞来源、免疫微环境和癌变路径，加深了我们对于大肠息肉恶性进展及其微环境的认知，并为精确监测和预防结直肠癌提供参考。（@章台柳）
Cell[IF:41.582]
① 炎症性肠病（IBD）患者中，GSDMB在发炎肠黏膜中表达升高，单细胞测序分析表明其表达主要富集于（隐窝顶部）结肠上皮细胞；② 体外实验和转录组学分析表明，GSDMB促进肠上皮修复，该作用不依赖于细胞焦亡，而是与促进细胞增殖和迁移有关；③ 在GSDMB-/-细胞中，PDGF-A介导的FAK（黏着斑激酶）磷酸化被抑制，增加了黏着斑形成，从而阻止上皮损伤处的细胞迁移和伤口愈合；④ 表达GSDMB的IBD相关SNPs，可减少肠上皮细胞的增殖和迁移、增加黏附。
GSDMB is increased in IBD and regulates epithelial restitution/repair independent of pyroptosis
01-11, doi: 10.1016/j.cell.2021.12.024
【主编评语】Gasdermins（GSDMs）是一个在细胞焦亡中有重要作用的蛋白质家族，包含6个成员，其中GSDMB的研究较少。目前已知GSDMB与慢性黏膜炎症的遗传易感性有关，但其背后的功能机制尚不清晰。Cell发表的一项最新研究揭示了GSDMB的非细胞焦亡功能在炎症性肠病中的作用。该研究表明，在正常状态下GSDMB可促进肠上皮修复，而IBD相关的GSDMB突变会破坏其对肠屏障完整性的保护作用，提示靶向GSDMB或能用于治疗IBD。（@mildbreeze）
郭春君团队Cell突破：在复杂菌群中揭示单个肠菌基因功能，新方法来了
Cell[IF:41.582]
① 开发一套对5个菌门的非模式肠道细菌进行基因操纵的高通量流程；② 通过多因子优化，确定了对梭菌纲38个非模式菌株进行基因转移的方法，对其中28个菌株建立了基于CRISPRi或II类内含子的基因编辑工具；③ 该方法能有效进行细菌基因编辑，并在体外和小鼠体内调节对应的细菌代谢产物（如SCFA）；④ 构建敲除baiH（胆汁酸7α脱羧通路的关键基因）的某梭菌菌株，将该突变株或对照菌株定植到有复杂菌群的小鼠中进行对比分析，表明敲除baiH影响了宿主的胆汁酸池和菌群组成，并通过减少丹毒丝菌科的扩张减轻了结肠炎症。
Genetic manipulation of gut microbes enables single-gene interrogation in a complex microbiome
01-19, doi: 10.1016/j.cell.2021.12.035
【主编评语】肠道菌群中，许多细菌基因是由非模式细菌编码的，因而难以通过靶向性的遗传操作去探索和验证这些基因对宿主生理的影响和机制。建立和筛选能有效针对非模式肠菌的基因操纵方法和工具，对于深入挖掘肠道细菌功能、探索细菌与宿主的互作机制，以及通过基因编辑来操控菌群以改善相关疾病，是至关重要的。Cell最新发表来自康奈尔大学郭春君团队的研究，在这一问题上取得了突破性进展。该团队开发了一套用于对非模式肠菌进行基因操纵的流程，能大规模地鉴定可进行基因转移（引入外源DNA）的肠道细菌及其方法，并建立对应的基因编辑工具，大幅拓展了可进行基因操纵的肠道细菌的范围。该团队在一项概念验证研究中，揭示了特定细菌胆汁酸代谢基因在具有复杂菌群的宿主体内的功能，并表明操纵菌群中的特定细菌基因可“撬动”菌群结构，改变宿主对特定疾病的易感性。总之，这项工作为研究肠道菌群基因与宿主的互作机制及其与疾病表型的因果关联，提供了一套强有力的工具，为进一步研发靶向性操纵肠道菌群的方法迈出了重要的一步。（@mildbreeze）
Cell：饮食和菌群代谢物如何影响肠菌？从糖和丁酸的互作窥视冰山一角
Cell[IF:41.582]
① 丁酸可抑制拟杆菌目细菌生长，该作用有菌种/株差异，并因不同类型的碳源（糖）而异；② 拟杆菌对丁酸的敏感/抵抗性与其酰基辅酶A代谢有关：酰基辅酶A转移酶可将丁酸转化为潜在有毒代谢物丁酰辅酶A，而酰基辅酶A硫酯酶可减少丁酰辅酶A的积累；③ 酰基辅酶A硫酯酶的基因功能差异和酰基辅酶A转移酶的表达调控（启动子SNP）差异，影响拟杆菌对丁酸的防御；④ 拟杆菌属在人肠道中的丰度，与酰基辅酶A转移酶表达和丁酸水平的共同作用相关。
Strain-level fitness in the gut microbiome is an emergent property of glycans and a single metabolite
02-03, doi: 10.1016/j.cell.2022.01.002
【主编评语】肠道环境中的各种化学物质，比如饮食成分和代谢产物，都可影响肠道菌群的组成。这些物质如何塑造菌群，目前仍有很多未知。Cell发表的一项最新研究，揭示了糖和菌群代谢物丁酸对常见的肠道拟杆菌生长的影响。该研究表明，拟杆菌菌种/菌株的生长适性是一种基于糖和丁酸相互作用的涌现性质（emergent property），无法通过单一因素的作用来直接预测。拟杆菌对丁酸的抵抗/敏感性，与细菌在特定环境下（如可用糖的种类）的酰基辅酶A代谢状态有关，丁酰辅酶A的积累可能介导了丁酸对拟杆菌的毒性作用。在遗传层面，拟杆菌的酰基辅酶A酶的遗传变异，影响其对丁酸的抵抗能力。总之，该研究揭示了饮食和菌群代谢物对特定肠菌生长适性的复杂作用，强调了不能通过逐个研究单一因素再将其进行加和的方法来推断多因素共同作用对肠菌的影响。（@mildbreeze）
粟硕+施莽等Cell突破：野味动物的病毒组特征，及其与人类疾病的密切关系
Cell[IF:41.582]
① 用高通量宏转录组学方法，分析中国20省份的1941只野味动物（5个目、18个种）的病毒组；② 鉴定出102种能感染哺乳动物的病毒（覆盖13个病毒科），65种是新病毒；③ 21种病毒是对人和家畜有潜在高风险的病毒，果子狸携带“高危”病毒数量最多；④ 一些病毒可在野生动物和野味动物间跨物种传播，如果子狸中能检测到蝙蝠冠状病毒HKU8；⑤ 还检测到多种感染人类的病毒，受感染的动物有些有症状、有些无症状，需警惕人和野味动物间的双向病毒传播。
Virome characterization of game animals in China reveals a spectrum of emerging pathogens
02-15, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.014
【主编评语】野味动物是指被交易和食用的野生或半野生动物。新冠疫情的大流行让人们重新重视起野味动物在新发传染病中的作用。Cell最新发表了南京农业大学粟硕教授团队与中山大学医学院施莽教授团队等的合作研究，对我国的18种野味哺乳动物进行了大规模的病毒组分析，鉴定出102种感染哺乳动物的病毒，包括21种“高危”病毒（可感染人类或跨物种传播）。这些发现凸显了交易/食用/密切接触野味动物的风险，强调了野味动物在传染病中的潜在驱动作用。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 在人和小鼠的肠道中，均可鉴定出一群黏膜相关真菌，与肠腔真菌的组成有显著差异；② 特定黏膜相关真菌（而非肠腔真菌）的肠道定殖可诱导CD4+ Th细胞产生IL-22，上调JAK/STAT信号，促进DNA修复，并增强小鼠的肠道屏障功能；③ 黏膜相关真菌可在DSS+抗生素或鼠柠檬酸杆菌感染诱导的小鼠肠道损伤中起保护性作用；④ 另外，特定黏膜相关真菌的肠道定殖可诱导系统性的IL-17A产生，并通过作用于神经元上的IL-17R，从而促进小鼠的社交行为。
Mucosal fungi promote gut barrier function and social behavior via Type 17 immunity
02-16, doi: 10.1016/j.cell.2022.01.017
【主编评语】肠道真菌失调可能促进局部及远端病理，但肠道真菌促进稳态的机制尚未明确。Cell上发表的一项最新研究结果，在人及小鼠中均鉴定出了一群与肠腔真菌组成不同的黏膜相关真菌，可通过诱导CD4+ Th细胞产生IL-22，从而增强肠道屏障功能；并可通过促进IL-17A的产生，后者通过作用于神经元上的IL-17R，从而促进小鼠的社交行为。（@aluba）
Cell[IF:41.582]
① 从全球的屎/粪/海氏肠球菌分离株中，鉴定出一个肠球菌属成孔毒素家族（Epx）；② 结构研究显示，Epx是小β桶成孔毒素的一个分支，以β桶为顶部结构域，形成同源八聚体孔；③ 全基因组CRISPR-Cas9筛选发现，MHC/HLA-I是Epx2/3的受体，Epx可结合人HLA-I以及马、牛和猪（而非小鼠）的MHC-I；④ 暴露于促HLA/MHC-I表达的IFN-γ，使人细胞系和肠道类器官对Epx的毒性变得敏感；⑤ Epx2+ 屎肠球菌菌株通过Epx2的毒性，损伤人免疫细胞（PBMC）和肠道类器官。
Emerging enterococcus pore-forming toxins with MHC/HLA-I as receptors
03-07, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.002
【主编评语】肠球菌是广泛存在于人和其他动物肠道中的一类细菌，也是引起多重耐药菌感染的祸首。然而，此前尚未在肠球菌属中发现特异性靶向人类和动物细胞的强效蛋白类毒素家族。Cell最新发表来自哈佛医学院Min Dong团队与合作者的研究，发现并解析了肠球菌属细菌中表达的一种新型成孔毒素家族，揭示了其结构特征、细胞受体和细胞毒性。（@mildbreeze）
西湖大学Cell突破：超毒力艰难梭菌毒素如何伤肠道？锁定关键受体
Cell[IF:41.582]
① 用CRISPR筛选等方法，确定TFPI是超毒力分支艰难梭菌表达的毒力因子TcdB2和TcdB4的受体；② 用冷冻电镜解析TcdB4-TFPI复合物的结构，并发现TcdB受体结合区的残基变异将TcdB划分为2类，分别识别FZD（TcdB1/3/5）和TFPI（TcdB2/4）；③ 敲除Tfpiβ（TFPI的一种同源异构体）使小鼠抵抗TcdB4的毒性；④ TFPI在肠隐窝高表达，用重组蛋白同时阻断TcdB2/4与TFPI和CSPG4（肠上皮下细胞的TcdB受体）的结合，可有效中和其毒性、阻止对结肠上皮的损伤。
TFPI is a colonic crypt receptor for TcdB from hypervirulent clade 2 C. difficile
03-17, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.010
【主编评语】艰难梭菌引起的肠道感染可导致腹泻甚至严重的结肠炎，TcdB是艰难梭菌引发肠道疾病的主要毒力因子，有多个亚型，其中TcdB1/3/5以FZD为肠上皮受体，而对于致病性强的超毒力分支菌株表达的TcdB2/4，其肠上皮受体尚不明确。Cell最新发表来自西湖大学陶亮、李颜颜与团队的研究成果，鉴定出组织因子途径抑制物（TFPI，一种可存在于细胞表面的抗凝血蛋白）是TcdB2/4的受体，对TFPI-TcdB4互作进行了结构分析，在小鼠模型中揭示了TFPI的病生理意义，并表明其阻断剂可保护小鼠抵抗艰难梭菌TcdB对肠上皮的损伤。这些发现揭示了艰难梭菌感染的新的致病机理，为其治疗提供了新方法。（@mildbreeze）
Cell：黏蛋白唾液酸化增强肠道黏液屏障，促进与菌群和谐共生
Cell[IF:41.582]
① ST6唾液酸转移酶在结肠杯状细胞高表达，并可被微生物病原相关分子模式诱导；② ST6对黏蛋白MUC2的唾液酸化可阻碍细菌降解黏蛋白，维持肠道黏液屏障完整性；③ 在小儿IBD患者中鉴定出使ST6酶活受损的ST6基因变异；④ 引入患者的ST6变异使小鼠肠道黏液变薄、菌群入侵增加，对结肠炎更易感；⑤ 并引起肠道菌群失调，过量的丁酸积累抑制了肠干细胞增殖和肠上皮修复；⑥ 口服正常黏蛋白或用Foxo3（介导丁酸对肠干细胞的抑制作用）抑制剂治疗，可改善St6缺陷小鼠的结肠炎。
Mucus sialylation determines intestinal host-commensal homeostasis
03-17, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.013
【主编评语】肠道黏液层构成了防止细菌入侵的第一道防线，也为菌群提供营养和栖息地，促进宿主-菌群共生。然而，宿主如何控制黏液屏障的完整性以及与菌群的共生关系，这其中仍有很多未知。Cell最新发表了美国NIH吴船团队与合作者的研究，发现由唾液酸转移酶ST6GALNAC1（ST6）介导的黏蛋白唾液酸化（一种糖基化修饰），可保护肠道黏液屏障（防止其被细菌降解），并调控肠道菌群稳态，从而影响宿主对肠道炎症的易感性。这些发现强调了黏液屏障在宿主-菌群共生关系以及肠道炎症性疾病发生发展中的重要性，为炎症性肠病（IBD）等相关疾病的治疗提供了新思路。（@mildbreeze）
Cell[IF:41.582]
① 开发一种基于计算-实验的合成生物学方法，用于鉴定和表征生物合成通路；② 主要步骤包括：计算机鉴定生物合成基因簇→计算机辅助设计在细菌和真核微生物中都能表达的合成遗传元件→转入到多样化的微生物中→鉴定对应的代谢物→分析其结构和功能；③ 用该方法从人体共生菌惰性乳杆菌中发现了一类核苷酸代谢物tyrocitabine，对这类代谢物及其合成通路的分析表明其有原酸酯-磷酸盐结构，能抑制蛋白质翻译，且tRNA合成酶参与了其生物合成。
Cross-kingdom expression of synthetic genetic elements promotes discovery of metabolites in the human microbiome
04-01, doi: 10.1016/j.cell.2022.03.008
【主编评语】微生物生成的天然产物是一座仍待挖掘的巨大宝库，这些天然产物的生成依赖于微生物编码的生物合成基因簇（BGC）。然而，目前对BGC的研究仍然存在多方面的技术难题，阻碍了对微生物天然产物的挖掘。Cell最新发表的论文报道了一种新方法，可以设计能在多样化的细菌和真核微生物中实现跨界表达的遗传元件，可用于发现和表征微生物组中的天然产物及其生物合成通路。（@mildbreeze）
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，aluba，Rustypotatis，danny，高压锅里的水母，白蓝木，临床营养陈彬林，章台柳，王玲玲，元气少女617(ꈍᴗꈍ)，点点，solo，周梦情，Johnson，NL
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