在过去的一年多时间里，全球肠道领域研究继续高歌猛进，取得了颇多令人瞩目的进展。
今年5月29日“世界肠道健康日”来临之际，我们基于《热心肠日报》中收录的2021年以来发表的肠道领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2022年度榜单。
2022年度榜单参评的文章共有3955篇，发表在441个不同的期刊上，累计影响因子达到了70979.04，平均影响因子17.95。其中来自Cell、Nature、Science的文章168篇，来自NEJM、Lancet、JAMA的文章68篇。
本榜单仅代表热心肠研究院基于自身数据所做的优选，可能存在主观因素干扰等不足，仅供参考。欢迎在文末留言提出批评、建议和意见。
本篇发布“中国肠道菌群研究十大成果”。
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Nature
[IF:49.962]
①对两个世代（F6和F7）1500头实验猪进行全基因组重测序，测量>200个表型，并分析其出生后25、120及240天，回肠、盲肠和粪便的菌群组成；②发现同一个体不同发育阶段及肠道部位菌群组成具有显著差异；③在F6和F7中分别鉴定出1050和955个细菌分类可遗传，遗传力最高达0.598（YRC22属），其中450个被重复验证；④鉴定到1527个显著影响846个细菌分类的宿主基因组变异位点；⑤发现并验证家猪ABO血型基因中一个350万年前的2.3kb缺失会降低肠道N-乙酰半乳糖胺浓度，直接影响丹毒丝菌科营养代谢，使其丰度下降。
ABO genotype alters the gut microbiota by regulating GalNAc levels in pigs
Nature. 2022 Apr 27. doi: 10.1038/s41586-022-04769-z
Nature Biotechnology
[IF:54.908]
①结合3种自然语言处理神经网络模型（LSTM、Attention和BERT），建立一个从序列数据中挖掘抗微生物肽（AMP）的流程，准确率>90%；②将该方法用于人肠道宏基因组数据，结合宏蛋白质组数据过滤，以及与肠菌的相关性网络分析，鉴定出241个候选AMP；③通过化学合成得到216个新型肽，证实其中181个（83.8%）有抗菌作用，这些AMP与已知AMP同源性低；④进一步筛选出其中的强效AMP，能通过不同机制有效抑制多重耐药革兰氏阴性致病菌，并在细菌性肺感染小鼠模型中验证了3种AMP的有效性。
Identification of antimicrobial peptides from the human gut microbiome using deep learning
Nat Biotechnol. 2022 Mar 3. doi: 10.1038/s41587-022-01226-0
Cell
[IF:41.582]
①用CRISPR筛选等方法，确定TFPI是超毒力分支艰难梭菌表达的毒力因子TcdB2和TcdB4的受体；②用冷冻电镜解析TcdB4-TFPI复合物的结构，并发现TcdB受体结合区的残基变异将TcdB划分为2类，分别识别FZD（TcdB1/3/5）和TFPI（TcdB2/4）；③敲除Tfpiβ（TFPI的一种同源异构体）使小鼠抵抗TcdB4的毒性；④TFPI在肠隐窝高表达，用重组蛋白同时阻断TcdB2/4与TFPI和CSPG4（肠上皮下细胞的TcdB受体）的结合，可有效中和其毒性、阻止对结肠上皮的损伤。
TFPI is a colonic crypt receptor for TcdB from hypervirulent clade 2 C. difficile
Cell. 2022 Mar 17;185(6):980-994.e15. doi: 10.1016/j.cell.2022.02.010
Cell
[IF:41.582]
①用高通量宏转录组学方法，分析中国20省份的1941只野味动物（5个目、18个种）的病毒组；②鉴定出102种能感染哺乳动物的病毒（覆盖13个病毒科），65种是新病毒；③21种病毒是对人和家畜有潜在高风险的病毒，果子狸携带“高危”病毒数量最多；④一些病毒可在野生动物和野味动物间跨物种传播，如果子狸中能检测到蝙蝠冠状病毒HKU8；⑤还检测到多种感染人类的病毒，受感染的动物有些有症状、有些无症状，需警惕人和野味动物间的双向病毒传播。
Virome characterization of game animals in China reveals a spectrum of emerging pathogens
Cell. 2022 Mar 31;185(7):1117-1129.e8. doi: 10.1016/j.cell.2022.02.014
Nature Genetics
[IF:38.33]
①纳入2个中国队列（发现+验证，共3432人），用双向孟德尔随机化挖掘肠道菌群（如肠菌、菌群功能）与人体代谢特征的因果关联；②鉴定出菌群与血液代谢物间的58个因果关联（17个菌→血，41个血→菌），复证了43个；③如Oscillibacter和Alistipes可降低血液甘油三酯，而血液谷氨酸可使草酸杆菌属减少，5-甲基四氢叶酸、丙氨酸、谷氨酸盐和硒等可影响变形菌门成员；④用日本生物库数据验证了部分发现，并延伸鉴定出肠菌与多种疾病的因果效应。
Mendelian randomization analyses support causal relationships between blood metabolites and the gut microbiome
Nat Genet. 2022 Jan;54(1):52-61. doi: 10.1038/s41588-021-00968-y
Cell Metabolism
[IF:27.287]
①肠HIF-2α通过上调Ldha表达来提高肠道内乳酸水平，乳酸通过增强多糖利用促进普通拟杆菌生长；②特异性敲除肠HIF-2α导致小鼠肠道内乳酸降低，使普通拟杆菌减少，伴随扭链瘤胃球菌增多，引起胆汁酸牛磺胆酸（TCA）和脱氧胆酸（DCA）升高；③TCA和DCA通过激活脂肪细胞的胆汁酸受体TGR5来上调UCP1和CKMT2表达，从而促进白色脂肪组织生热，改善小鼠肥胖；④给小鼠补充TCA或DCA以及灌胃扭链瘤胃球菌可复现这些有益作用，而定植普通拟杆菌会抑制脂肪生热、加重肥胖。
Intestinal hypoxia-inducible factor 2α regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis
Cell Metab. 2021 Oct 5;33(10):1988-2003.e7. doi: 10.1016/j.cmet.2021.07.007
Cell Metabolism
[IF:27.287]
①肠道菌群代谢产物丁酸盐可通过调节肿瘤微环境中的CD8+ T细胞功能，以促进奥沙利铂疗效；②丁酸盐通过促进IL-12信号通路，在体内及体外以ID2依赖的方式直接增强小鼠CD8+ T细胞的抗肿瘤细胞毒性效应；③丁酸盐可通过其组蛋白去乙酰化酶抑制活性诱导ID2的表达；④在对奥沙利铂应答的肿瘤患者的血清中，丁酸盐含量显著高于无应答的肿瘤患者；⑤在分离自健康人的CD8+ T细胞体外培养中，丁酸盐也可增加CD8+ T细胞的ID2及IFN-γ表达。
Gut microbial metabolites facilitate anticancer therapy efficacy by modulating cytotoxic CD8+ T cell immunity
Cell Metab. 2021 May 4;33(5):988-1000.e7. doi: 10.1016/j.cmet.2021.03.002
Cell Metabolism
[IF:27.287]
①在双肾缺血再灌注（I/R）等急性肾损伤（AKI）小鼠模型中，预防性补充干酪乳杆菌Zhang（LcZ）能减轻AKI和之后的慢性肾纤维化，效果优于嗜酸乳杆菌；②肠道菌群失调促进肾脏炎症和纤维化，补充LcZ能改善I/R引起的肠道菌群失调、肠屏障损伤和炎症，升高有益代谢物短链脂肪酸和烟酰胺，从而减少肾脏巨噬细胞和肾小管上皮细胞的炎症反应，发挥肾保护作用；③在纳入62名3-5期慢性肾病患者的1期安慰剂对照试验中，补充LcZ能减缓肾功能衰退，且安全性好。
The probiotic L. casei Zhang slows the progression of acute and chronic kidney disease
Cell Metab. 2021 Oct 5;33(10):1926-1942.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2021.06.014
Cell Research
[IF:25.617]
①肠道菌群通过促进肠血清素能神经元分泌5-羟色胺（5-HT），促进Lgr5+肠干细胞（ISC）的自我更新和功能；②肠道菌群代谢物戊酸通过阻断抑制基因转录的NuRD复合物与色氨酸羟化酶2（Tph2）启动子的结合，来促进肠血清素能神经元表达Tph2，进而生成5-HT；③5-HT通过其受体HTR2A/3A，激活表达前列腺素E2（PGE2）的巨噬细胞亚群产生PEG2；④PEG2通过结合ISC上的EP1/EP4受体，促进Wnt/β-catenin信号活化，进而促进ISC自我更新。
Gut microbiota drives macrophage-dependent self-renewal of intestinal stem cells via niche enteric serotonergic neurons
Cell Res. 2022 Apr 4. doi: 10.1038/s41422-022-00645-7
Gut
[IF:23.059]
①收集100名新冠肺炎患者及78名对照的粪便样本，并持续收集其中27名患者的粪便样本，直至其新冠病毒检测阴性后30天；②无论患者是否接受药物治疗，患者的肠道菌群组成显著不同于对照；③患者肠道菌群中的某些具有免疫调节功能的共生菌（柔嫩梭菌群、直肠真杆菌及双歧杆菌等）的相对丰度低于对照，且在病毒检测阴性30天后的相对丰度仍较低；④患者的肠道菌群组成与血浆中的炎症因子、趋化因子及组织损伤标志物水平相关。
Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19
Gut. 2021 Apr;70(4):698-706. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323020
