徐俊:24分钟详解如何诊治阿尔茨海默病
热心肠小伙伴们 2021-07-01
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阿尔茨海默病的诊治有何新进展?如何更好地管理该疾病?

编者按:

“民福健康大讲坛”是由民福社会福利基金会发起,并联合热心肠生物技术研究院、中国社会报社共同打造的公益科普节目,力求改变中国人的健康和营养观念,改善百姓生活质量,提升全民健康意识,推进健康养老,进而达到推动增强国人体质与健康的目的。

2020 年,“民福健康大讲坛”节目邀请了 7 位专家针对老年健康进行权威科普,共录制了 8 个精彩演讲和专访视频,在网络实现超过 1000 多万次播放。2021 年,大讲坛将就儿童和老年健康等方面的问题继续为大家带来专业精彩的科普内容。

本次特别整理发布首都医科大学附属北京天坛医院主任医师徐俊教授的演讲视频及图文实录,以飨读者。

大家好,我是来自首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心认知障碍科的徐俊,很高兴今天又来到热心肠研究院,跟大家分享“阿尔茨海默病的防与治”的话题。

我们今天的内容,主要包括两个部分:一个是阿尔茨海默病的诊治进展,第二个就是阿尔茨海默病全面管理,怎么样去实现。

我们知道老龄化的中国,带来了很多严峻的问题。首先,人口的老龄化有这么“三最”:第一个是数量最多,第二个是老龄化的速度最快,第三个是由此带来的应对任务最严峻。

我们将老龄人口按照 60 岁以上计算,第 7 次人口普查时,已经有 2.5 亿多的老龄人口,按照这个速度,再过 30 年的话,这个数字有可能会翻一番。在这当中又有多少是失能的老人呢?是 4200 万,其中大于 80 岁的是 2900 万。

在这里面还有一部分人群,我们也应该引起重视,那就是阿尔茨海默病人。俗话都把它叫做“老年性痴呆”,但是我们现在研究已经证实,阿尔茨海默病不等同于痴呆,它是一个漫长的发展过程,最新的流行病学表明,我们中国可能会有 900~1000 万的痴呆,和 3000 万左右的轻度认知障碍。

而这个 4000 万,又和失能老人的 4000 万不完全重叠,这就给我们带来了一个巨大的挑战。

所以说,我们国家从十三五表述“要重视人口老龄化带来的各方面问题”,到了十四五已经把应对人口老龄化,上升为国家战略,上升到了前所未有的高度。

为什么这么说?

第一,5~10 年以后,全中国第一代的独生子女,他们的父母全部都进入到中高龄阶段。

第二,十四五末,我们国家进入到中度老龄化,也就是说 60 岁以上的人口将近3亿人。

第三个就是从经济学角度来看,人口老龄化和经济增长是个 U 型关系,这种U型关系会带来各种负担,不仅仅是经济负担,还包括社会、家庭照料的负担。

阿尔茨海默病,是个既古老又年轻的话题。因为 1903、1904 年,这个疾病就已被命名为阿尔茨海默病,但是那个时候,它的诊断还没有形成我们左侧的流程图。

左侧的流程图是 1983、1984 年以后到 2000 年,这么十几年不断丰富和完善起来的,其中用了一些血液化验、影像学、一些特殊的分子影像,甚至包括基因才形成的流程。

它是以临床症候学为主导的,首先这个人有没有记忆力损害,其次他合不合并有语言、运动症状。如果要是只有早期的记忆损害,我们会考虑他患阿尔茨海默病的可能性大,然后再给他做相应的辅助检查。

再进一步需要做什么?需要去他看有没有可以鉴别的东西,好比说他是不是有帕金森样症状,是不是考虑路易体痴呆,如果他语言损害比较突出的话,我们是不是要怀疑他有额颞叶变性的可能。

右边这个图就告诉我们,这些方方面面的临床症状,是和脑部病变的特异进展过程密切相关的。

我们知道退变的蛋白,特别是 β-淀粉样蛋白(Aβ)和磷酸化的神经元纤维缠结,就是 Tau 蛋白,它会造成神经轴突运输功能的退化,会造成膜前后信号传递的异常,久而久之,会带来神经元的退变,神经网络功能的崩塌。

这种崩塌不是一次性就彻底毁灭的,它可能像一个孤岛一样一点一点崩塌,就像过去有一个俗语叫:橡皮擦一样,把他脑袋里边的记忆一点点擦除掉。

在这个方面,神经影像学结合分子遗传学,带来了巨大的进步,100 多年来从临床到生物标志物,也就是说我们是可以实现早期的诊断。

在这个探索的过程当中,一九四几年到一九六几年出现了各种神经心理量表测评,它是一个很好的检测依据,譬如说我们这里边展示的就是 MoCA 量表,该量表的特点是什么?

它包括了记忆测试的几个主要的成分,第一个就是视空间,包括连线测试、立方体的描绘,怎么样去把它给画出来;第二个就是一个钟表测试,让被测者画 10 点 10 分,还是 8 点 20 分。

这种视空间之后,我们又给他一些比较常见和比较不常见的动物,需要他准确地命名,然后就是一个简单的计算执行和词汇测试,3 个或者 5 个单词的快速记忆,然后过上 3~5 分钟,再让他尽可能地复述出来。

如果他存在一些记忆损害的征兆的话,他大概率是不可能把这几个词完全复述出来,我们就会给他提示,提示后仍然不能够准确复述的话,我们就认为他有记忆的损害。

然后,再给他一些简单句子的重复。好比说“我只知道今天张亮是来帮过忙的人”或者是“狗在房间的时候,猫总是躲在沙发下面”,这些听起来比较顺口、比较容易理解的句子,但是对于有记忆损害的人来说,他可能无法一个字不错地复述出来,他可能会有颠倒、错字,甚至直接卡壳,停止不说了。

MoCA 量表是一种非常敏感的量表,但是它受到文化程度的影响,因此我们在2010年做社区调研工作的时候,就研发出了一个基于 AD8(记忆障碍自评表)的 Cog-12 量表。

Cog-12 量表最大的好处是有他评,就是由知情者来评价,在 AD8 主要围绕记忆力损害的基础上,又增加了行为、情感、语言、有没有幻觉这几个非认知损害的直接表现,凑成了 12 项,同时把 AD8 的“是”和“否”,这么简单的 0 或 1,变成了 0-4 不同的分级。

Cog-12 在社区的使用培训很简单,只要告诉社区医生:3 分以上就可能有提示,6 分以上就一定要重视,这样社区的医生用起来就很方便,所以说我们一方面通过线下的测评,同时研发出线上的软件,可以通过微信、小程序去实现;

另外一方面,我们把这些不同的场景进行归纳总结,包括精神专科医院、综合医院,包括神经科、其他的相关内科科室,甚至是手术前后的这种改变,我们形成了系列的研究,也获得了相关的成果。

Cog-12 对于今年主要的社区筛查任务来说,得到了很多单位的大力提倡,它具有方便快速的优点,而且比较敏感,有提示价值,可以很好地帮助社区进行一个转诊的提示。

在这个基础上,是不是我们就可以诊断了呢?肯定不是这样,为什么这么说?阿尔茨海默病的生物标志物,就像左侧这个图,左上方是 Aβ,左下方是 Tau。

不同的颜色,代表它不同的受累区域和时间的一个关系,Aβ 和 Tau 在时空上到了中晚期,是有很大的交叉与重叠。但是在早期,Aβ 主要是在额叶、顶叶,而这个 Tau 却主要在内侧颞叶和海马,这都是和记忆力密切相关的区域。

而归纳到右侧,我们就可以看到,为什么要强调早期诊断?因为早筛查、早诊断、早获益。生物标志物最早出现的是 Aβ,它可以在症状出现之前的 15~20 年,就已经出现一个线性的改变,真正等到结构的改变,甚至是认知出现问题的时候,他脑脊液的值已经达到了异常,而不会随着症状的加重而继续变化。

这是在生物标志物方面给我们的一个重大提示。再看看国际社会对这个疾病是怎么样去给予诊断,怎么样去招募做临床试验,或者做它的队列研究。

左侧这个图,原汁原味来自于美国 FDA 的官网。它提倡 AD(阿尔茨海默病)要用 A、T、N 这三个尺度,去给它做一个框架性的划分。

如果 Aβ 是阳性,他就有可能是阿尔茨海默病病人,如果他再有 Tau 的阳性就很可能,如果再加上神经退变,那他基本上就确定是,所以这三类综合起来,我们管它叫做 AD 的疾病谱。

反过头来,如果 Aβ 是阴性,我们就会认为他可能不属于 AD 的病例范畴,如果A是阴性,但是 Tau 是阳性,他可能是非阿尔茨海默病的病理学,如果 Aβ 和 Tau 都是阴性,但是有神经退变,还要考虑其他所导致的神经变性疾病。

所以说在量表的基础上,早期用这些生物标志物,能够让我们更精准地早期锁定它所属的疾病类型。

2018 年到现在,三年多的时间,我们的临床,特别是研究型医院,已经有了一个固定的范式。

我们诊治的重点、重心,要从 AD 的临床轻中度,向更早期的轻度认知功能障碍过渡,就是 MCI(认知功能障碍)和主观认知,甚至有的病人没有这种认知的自我感受,他觉得自己一切都很好,但是他可能有可疑的阳性家族史。

这部分人群如果你光靠量表来识别,是很难早期诊断的,但是我们用了生物标志物,很可能在他出现症状之前的 15~20 年,他的一些脑脊液指标、血液指标,就可能出现了一些异常的改变。

我们当前的治疗,还是停留在对症治疗阶段,希望能够稳定症状,甚至有可能让他的疗效再好一点点,而未来的发展方向,就是能够更早期地识别,更精准地进行管控。

所以说这个诊断依据,我们就特别强调一个,到了医院以后不仅仅要答量表,还需要做一个腰穿的检查,如果说你不适合做腰穿,影像学当中结构的磁共振、功能的磁共振,甚至是分子影像学,就是 Aβ 或者 Tau-PET(正电子扫描)就更有提示价值。

生物标志物对阿尔茨海默病早期诊断的价值在哪里?我们特别用红色标记出来,它可以在临床前,还没有出现认知损害或者是认知损害非常轻微的时候,提前 15~20 年。

第二个就是在 MCI 阶段,我结合神经心理量表,能够更精准地发现这个症状是 AD 类型,还是非 AD 类型。

第三点就是到了一个明显痴呆的轻中度,甚至中重度,我们通过生物标志物结合量表,能够给出它的预后、治疗疗效的一个反馈。

从全生命周期角度,我们应该对高危人群进行识别,要做好一级预防、二级预防的同时,积极启动零级预防工作。

最近 10 年来,肠道菌群与阿尔茨海默病的研究如火如荼地进展着,很多研究从自闭症对于肠道的机制解释,到阿尔茨海默病,都明确存在了一个病理性的相关性:

一个,肠道菌的紊乱,会通过它的代谢产物对大脑造成影响;

第二个,它通过血液的迁移,包括炎性信号的释放、免疫细胞的迁徙,都可能对大脑功能造成直接或者间接影响;

第三点,就是本身这种肠道菌群的紊乱造成脑营养的失调,也会造成病理性的一个叠加。

新的技术我们还关注了 ASL,叫动脉自旋回波成像,这个技术非常清晰地用颜色告诉我们,和正常脑组织相比,哪些脑区出现了早期血流灌注的下降,颜色越红,血流下降的就越明显。

从左侧到中间到右侧,是一个逐渐进展的过程,我们还看到有的地方偏红,有的地方偏黄,这就代表确确实实脑血流下降是早于结构萎缩的,所以说 ASL 和前面的肠道菌群,构成了我们国家的研究中心,在阿尔茨海默病早期诊断方面的一些引领或者创新。

用一张图概括的话,我们最近两年将集中注意力,去大力开拓和应用血液来源的诊断。就像我们前面提到的,前面十几年,我们要诊断阿尔茨海默病,可能还需要给他做腰穿或者花费昂贵的 Aβ 或者 Tau-PET。

现在这两年国际大的、多中心的纵向队列,已经强烈提示,血液当中磷酸化tau217,能够实现提前 15~20 年的早期诊断,它和脑脊液中 Aβ 的异常逐渐减少,是一个线性相关性,在这之后才是脑结构的改变,再之后就是这个图的最右边才会出现功能的异常。

早期诊断我们已经明白了,是新技术推动,我们有了先进的诊断技术,能够早期识别以后,我们就要积极探索怎么样去启动它的全面管理。

第一点强调的就是非药物治疗。非药物治疗,我们首先是叫控制可控制的因素,这就包括血压、血糖、血脂、肥胖,也包括睡眠、心态、吸烟、饮酒这种生活方式。

在这两个之上更狭窄的控制,就是我们特别强调的血管危险因素,有的人说:“我几年前就查出来脑袋里边有血点状的缺血信号,很多大夫说这个没问题,我也不知道真有问题,还是假有问题,但是我就感觉记忆力下降,怎么办?”

我们建议你还是要做前面的认知测评、特异性的诊断,右边这个表就告诉我们,在国际社会上,早就已经明确提出“脑心同治”,血管的健康和大脑的健康是并重的。

右侧这个大饼图,来自于 2017 年《柳叶刀》杂志,它提出这三个大饼是什么呢?一个是增加大脑的认知储备,第二个是减少大脑的损伤,第三个是减少大脑的炎症反应,这个中间共性因素包括锻炼、饮食、丰富的社交网络和持续学习。

左侧生物标志物的中轴,不断后移的最高比例,就是在理想状态下,能够达到多少百分比的预防控制呢?是 35%。这是一个非常让人叹服的数字,也就是说早期识别是能够做到可防可治的。

2019 年 WHO 的预防痴呆指南,给出了几个建议,大家可以看得到,全部是主抓可干预因素,包括身体的活动锻炼、饮食的有效控制、危险疾病或慢病指标的正常化,以及社会认知和心态的维稳,这些都是在 WHO 官网上明确有中文的,也是我们北大六院王华丽教授他们做的贡献。

在2020年,《柳叶刀》杂志对于 2017 年的预防白皮书,又给了一个升级,左侧是一个非常形象的滑雪图形,叫“高山大回转”,要从人们最早期——学龄期提高受教育程度开始。

我们认为 12 年以上的教育,可能是比较合适的,当然特殊行业,像医生、一些科技工作者,他是终身学习者,那就更有保护作用。

在中年以后的各种慢性疾病的管控,健康生活方式的维持,少吃些红肉,避免特别是我们京津冀地区高发的高同型半胱血症的出现,有规律的有氧运动,然后包括动脑、让自己的社交网络健康化,这个预防控制比例从前面的 35%上升到了 40%。

在这种非药物控制的基础上,我们能不能努力做得更好?这就是专业医生继续发挥有效性帮助的价值所在,左侧是来自于克里夫兰的医生手册上的截图,我们给它做了一个人为的标记,叫“1.0 时代”,就是胆碱酯酶抑制剂。

“2.0 时代”就是NMDA受体拮抗剂,和它与胆碱酯酶抑制剂的组合,它对于什么时间段,疾病是轻中度还是中重度,给予了单药还是联合用药推荐,我们应该客观重视,大力提倡。

“3.0 时代”的药就是 GV-971 甘露特钠这个药,它的作用机制首次提出靶向脑-肠轴,对于降低神经炎症,促使肠道菌群的正常化转化有非常多的作用。它不再是单靶点、单作用通路,它可能是多作用,在这个之后很多的药物纷纷提出,它是存在有肠-脑轴调控的作用,所以这是它的一个重要价值。

我们在未来能够期待着什么样更好的诊断和治疗?首先,我们对于人群的数据,遵循生物数据安全法的管控要求,采集的不仅仅是他的影像学,还有他的生活作息习惯,他的血液甚至是尿液等等形成一个多组学的数据,在大数据加持的基础上,神经网络、人工智能,去给出更加个体化诊断的分层分级。

在未来的治疗方面,我们有什么样的一个期待?就是我们通过肠道菌这个通路,去开发更多的有价值的新药,对于以前一直没有找到很好机制的中医药,也开辟了一个全新的思路。

让我们期待着肠-脑轴这个途径,更多的药物可以被研发出来,造福于我们广大的阿尔茨海默病患者。

专家简介
徐俊
首都医科大学附属北京天坛医院主任医师,教授
徐俊,主任医师,教授,博导,北京市青年拔尖团队带头人,首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心认知障碍专科学术带头人。医学博士,美国匹兹堡大学博士后(3年),主要从事认知障碍疾病临床诊治和发病机制研究。以第一或通讯作者发表SCI论文30篇,主持国家自然科学基金课题5项、部省级课题20项——累计经费1000余万。以第 1 完成人获授权发明专利 2 项,软件著作权 5 项;获省部级奖项4项。出版专著3部,参编/翻译专著6部。中国老年医学学会认知障碍分会副会长,中国卒中学会脑健康分会副主委,中华医学会肠外肠内营养学分会脑健康营养协作组组长。
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