2019年10月22日，Kaleido Biosciences 公司宣布与华盛顿大学医学院的 Jeffrey Gordon 教授开展一项合作研究，探讨 Kaleido 的微生物组代谢疗法对微生物和宿主生理和代谢的影响机制。
Gordon 教授被认为是现代微生物组学的奠基人之一，早年因发现哺乳动物的肠道微生物与生理机能之间的关系而享誉全球。他和团队致力于揭示肠道微生物对代谢及营养状况的影响，尤其是在肥胖和儿童营养不良这两个紧迫的全球健康挑战上。
Kaleido 是一家临床健康医疗公司，主要是以化学驱动的方法，通过微生物组代谢疗法（以下简称 MMT）治疗疾病和改善人类健康。所谓化学驱动，是指利用特定的化合物调控肠道菌群的构成，驱动菌群功能的转变，从而实现对疾病的治疗。
双方开展的合作研究中，将把临床前限菌动物模型与创新的实验和计算方法相结合，进一步确定 Kaleido 的 MMTs 可以通过哪些分子途径改变肠道菌群的构成及其代谢产物。
Kaleido 的首席科学官 Johan van Hylckama Vlieg 博士表示：“我们很荣幸能够与 Gordon 博士及其团队合作，他们的工具和技术能够让我们进一步了解 MMT 在体内的作用机制。”
“我们期望能够增强对 MMT 药理学的认识，了解它们在胃肠道中的代谢过程以及它们影响了哪些微生物。这将极大推动 Kaleido 的产品研发工作以及在微生物组研究领域的发展。” Hylckama Vlieg 博士说。
对于这项合作，Gordon 博士表示：“了解人类与肠道微生物之间关系的代谢基础，是明确调控菌群构成来改善健康状况这种新方法的关键。在这项合作研究中，我们将评估 MMTs 影响肠道菌群构成变化的关键成分，设计新的方法，在特定疾病情况下，有意并且安全地改变肠道菌群的代谢产物。”
我们先来重点介绍一下此次 Kaleido 的合作者 Gordon 教授。此前，我们在《比尔·盖茨：通过研究微生物组，将解决全球营养不良问题》一文中已介绍到 Gordon 教授和他团队的一些研究成果。
Gordon 团队（图片来源：gordonlab.wustl.edu）
Gordon 教授是肠道研究领域真正的“大牛”，总共发表了近500篇学术论文。仅今年内（截止2019年10月30日）就在 Cell、Nature、Science 等顶级期刊及其子刊上发表研究论文6篇，累计影响因子近200。
今年以来 Gordon 教授和团队发表了几项与微生物组代谢疗法相关的研究。
2019年8月1日，Gordon 团队在 Science 上发表两项研究成果：
临床上使用含鹰嘴豆粉、香蕉、大豆粉和花生粉的辅食对营养不良的儿童进行饮食干预，不仅可以促进肠道菌群的成熟，还能明显改善患儿的生长、发育和免疫相关指标。
临床前研究中，他们使用了限菌动物模型（仔猪）作为重要的筛选方法，从而最终得到了上述可促进肠道菌群成熟的辅食成分。
点击查看这两个研究：
Science：含15个共变细菌的菌群“框架”，可反映肠道菌群发育程度
2019年10月1日，Gordon 团队在 Cell 上发表论文，介绍了他们采用宏蛋白质组学、正向遗传学和人工食物颗粒传感器等多种方法，基于小鼠模型鉴定出不同膳食纤维对菌群的特异性选择机制的重要成果。
Gordon 教授的这些研究成果，可以被认为是当前开发菌群导向性食物的“法宝”。
我们再来了解一下 Kaleido 这家公司的核心技术和商业模式。
通过 Kaleido官网介绍，我们可以看到这家公司的核心技术是建立了一个MMT开发专用平台，Kaleido 也已对 MMT 进行了商标注册。
正是这个平台让 Kaleido 能够快速、低成本并有效地发现潜力 MMT 候选，并开发新产品。Kaleido 不断在扩大平台中的潜力 MMT 候选库，并进一步筛选可开发的产品。
据该公司10月30日发布的第三季度报告，目前 MMT 平台中已有超过1500个候选。
（图片来源：Kaleido 官网）
公司初期的 MMT 候选是口服的靶向聚糖。这类靶向聚糖在肠道内只能被特定细菌利用，因此可以“精准”调节特定微生物的生长，最终起到调节肠道菌群构成，治疗疾病的作用。
Kaleido 的产品逻辑中，肠道菌群被认为是人体内一个重要的器官。通过导向性食物调节，能够促进这个器官更好地发挥功能，从而治疗一些现今临床上难以治愈的疾病。
导向性食物调节，或者叫以食为药，其好处是显而易见的。食物本身就可以食用，安全性方面没有问题，这非常有利于 Kaleido 开展临床实验。
（图片来源：Kaleido 官网）
在 Kaleido 的产品线中，已经进行的临床实验基本都是在食品安全监管法律的框架下实施的。公司可以先进行初步的非实验性新药（non-IND）临床研究，在此基础上再进一步地开展实验性新药（IND）的临床研究。这大大降低了实验的门槛，便于快速的产品研发。
靶向聚糖本身来源于人们日常食用的各种食物，它们之所以能够调节肠道菌群的构成，是因为细菌本身对不同的食物具有偏好性和选择性。
一些研究支持了靶向聚糖的这种功效。2018年发表在 Nature 上的一篇论文就证实了使用改造后的菌株+配套的营养支持，可以精细化地调控小鼠肠道内菌株的定殖。这里的配套营养支持中使用的紫菜聚糖就可以被视为一种靶向聚糖。
热心肠日报相关解读：Nature—改造菌株+配套营养支持=可精细调控的菌株定殖
除此之外，发表在 Nature 子刊的两篇高水平研究中，发现肠道中的产丁酸有益菌 Roseburia intestinalis 在 β-甘露聚糖、阿拉伯木聚糖的分解中起主导作用，因此，使用 β-甘露聚糖、阿拉伯木聚糖有望靶向性地调节肠道有益菌的生长。
热心肠日报相关解读：
Nature子刊：β-甘露聚糖的主力分解者Roseburia intestinalis
Kaleido 目前已有针对六种疾病的候选配方。这六种疾病包括尿素循环代谢障碍（UCD）、肝性脑病（HE）、多耐药性细菌引起的感染（MRD）、心血管动脉粥样硬化、免疫肿瘤学和慢性肾病等，并有四项正在进行的临床研究。
Kaleido 的临床研究项目（图片来源：Kaleido官网）
KB195是 Kaleido 开发治疗 UCD 的主要 MMT 候选配方。
UCD 是一种严重的遗传性罕见病，由尿素循环的六种酶或两种氨基酸转运蛋白中的功能缺陷引起。UCD 可导致高血氨症，严重时可致命。
KB195已经分别在健康志愿者和 UCD 患者中进行了非实验性临床研究，实验性临床研究也已进入2期临床，研究数据将于2020年下半年公布。
KB195和 KB174是治疗 HE 的两种 MMT 候选配方。
HE 指的是肝衰竭患者中常见的一系列可逆性神经和精神异常症状，而且是所有形式肝硬化的常见并发症，多达80％的肝硬化患者患有某种形式的 HE。据估计，仅在美国就有超过500,000名 HE 患者。
Kaleido 正在开展这两个 MMT 候选配方的非实验性临床研究，据最新公告披露，KB174的非实验性研究数据将于2019年第四季度公布，实验性临床研究也将于2020年下半年开展。
KB109是治疗 MDR 的 MMT 候选配方。
MRD 是一种威胁全球健康的严重感染性疾病，仅在美国每年至少有200万人感染。
KB109可以通过选择性提高肠道中特定细菌的丰度，从而解决耐药性细菌引起的感染。 目前 KB109已经开始在 MDR 患者中进行的非实验性临床研究，预计研究数据将于2020年中期发布。
Kaleido 关注的领域还包括心血管动脉粥样硬化、癌症和慢性肾病的治疗。这些疾病都被认为与肠道菌群的代谢密切相关。
研究表明，肠道菌群通过代谢膳食中的胆碱等组分生成三甲胺（TMA），经肝脏酶转化成 TMAO，可促进心衰、动脉粥样硬化和血栓的形成。
热心肠日报解读:饮食的菌群代谢物如何影响心血管健康（一图读懂）
Kaleido 想通过 MMT 降低菌群 TMA 的产量，从而达到治疗心血管动脉粥样硬化的效果。
成立于2015年的 Kaleido 于今年2月28日登陆纳斯达克（NASDAQ:KLDO）。
IPO 之前，该公司分别于2015年8月完成 A 轮融资450万美元，2017年9月完成 B 轮融资6000万美元，2018年6月完成 C 轮融资1.01亿美元。融资总额达1.655亿美元。
与 Gordon 教授的合作发布后，Kaleido 股价涨幅近20%。
除了与 Gordon 教授开展合作研究，此前该公司于9月9日宣布与欧洲最大的癌症治疗中心 Gustave Roussy 开展合作研究，以找到具有提高癌症免疫治疗疗效的潜力 MMT 候选。
9月3日，在国际遗传性代谢病研究学会（SSIEM）举办的国际遗传性代谢病大会上，Kaleido 展示了 KB195的 UCD 临床研究数据。
10月3日，在美国感染性疾病周（IDWeek 2019）上，Kaleido 展示了 KB109的体外研究数据，KB109降低了来自两个高危耐药性细菌感染者的菌群样本中的多耐药病原体的相对丰度，其中包括重症监护病房中使用广谱抗生素的患者和晚期肝病患者。
IDWeek 2019期间，Kaleido 还在微生物组学核心专题研讨会上着重介绍了Kaleido 的平台在开发 MMT 方面的潜力。通过体外和体内数据显示，MMT 可通过多种机制减少化疗的毒副作用，包括短链脂肪酸的产生和微生物组的重构。
