无视口腔菌群,不谈肠道和全身健康!
陈峰 2019-03-23
时长:19:37 字幕:张宇微 审校:蓝灿辉
为什么在关注肠道健康的时候也需要关注口腔菌群?它们与什么疾病有关,可以作为疾病标志物吗?口腔细菌进入肠道是好是坏?我们应该如何确保口腔健康?
陈峰
北京大学口腔医学院副研究员
2006年毕业于清华大学生命科学学院并获得理学博士学位,期间师从陈晔光院士从事细胞信号转导研究。2007-2010年在美国加州大学洛杉矶分校牙医学院从事博士后工作,合作导师为该院正畸科主任Eric Kang Ting教授,研究内容是颅颌面发育异常相关疾病的分子机制。2011年至今在北京大学工作,负责北大口腔医学院中心实验室微生物平台,同时担任中华口腔医学会口腔生物医学专委会委员,及口腔科研管理专委会青年委员。迄今在国内外已发表学术论文66篇(SCI收录53篇),其中作为第一作者或通讯作者在J Dent Res、JBMR、Ebiomedicine、Frontiers in Microbiology等国际权威杂志发表文章46篇(SCI收录35篇,累计影响因子过百),并受邀作为Scientific Reports、Ebiomedicine等SCI杂志审稿人。
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本演讲由G30企业提供资助,并受到民福社会福利基金会的大力支持和协助。
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图文实录

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我是来自北京大学口腔医院的陈峰。今天,我要和大家分享的演讲题目是,口腔和肠道细菌共同守护人类健康。

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首先,要和大家分享一个节日,是刚刚过去的周三,也就是3月20号,是全世界第13个世界口腔健康日。今年的世界口腔健康日的口号是:健康饮食,有效刷牙,口腔检查。

现任的中华口腔医学会的会长,也是北京大学口腔医院的教授——俞光岩教授,给我们分享了八个有效的维护口腔健康的建议。

其中包括:每天有效刷牙两次,倡导使用含氟牙膏,养成健康饮食习惯,定期进行口腔检查,不要带着口腔疾病怀孕,孩子口腔健康是家长的责任,为适龄儿童进行窝沟封闭,牙齿缺失应该及时进行修复。

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其实,我们国家从1989年开始,就有了我们自己的全国爱牙日。去年的9月20号,是第30个全国爱牙日,提出的口号是:口腔健康,全身健康。

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我们做口腔研究的研究者们,慢慢的也把口腔的健康和全身系统疾病联系在一起。

口腔作为消化道的起始,连接着呼吸系统、消化系统,以及外界环境。这样重要的一个场所,也是病原细菌和有毒物质进入人体的一个门户。

经过过去几十年的研究,我们已经发现,在口腔当中定植着超过700种的不同微生物,是人体当中,仅次于消化道的第二大微生物群落栖息地。

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就在我们准备本次演讲的同时,特别应景的,热心肠日报发表了一组“菌从口入,口腔菌群如何塑造肠道菌群”的系列文章。

其中包括,eLife(杂志)上发表的文章,提示口腔健康别忽视,大多数口腔菌群能够在肠道进行定植。

Gut(肠道)杂志上发表文章说,口腔细菌能够作为胰腺性肿瘤的恶性程度相关标志物。

美国科学院院报发表文章说,T细胞与口腔菌群的相互作用对于维持口腔黏膜的稳态十分重要。

另外一篇Frontiers in Microbiology(微生物学前沿)上的文章,是我国学者周学东教授和魏泓教授合作,建立了人源性的口腔菌群相关小鼠模型。

这一组最新的研究成果,恰恰代表了目前口腔微生物学研究当中的几个热门方向。

一个是,口腔菌群的异位定植,是怎么样影响人的全身健康的。第二个是,口腔微生物菌群是否可以作为全身性系统疾病的生物标记物。

另外,口腔菌群怎么样与宿主细胞进行直接的相互作用。最后一点,我们如何利用人源性口腔细菌所建立的动物模型,来进行疾病研究。

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其实早在2014年,浙江大学医学院李兰娟院士课题组,在进行肝硬化患者肠道菌群研究的时候,就发现在肝硬化患者的肠道菌群当中,有了口腔细菌的异位定植。

这些口腔菌群的异位定植,到底是肝硬化患者致病的原因还是结果?这其实一直是大家研究的热点。

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2015年,北京协和医院张烜教授,在Nature Medicine(自然医学)上发表有关类风湿关节炎患者肠道及口腔菌群研究的成果,发现肠道菌群和口腔菌群有着非常密切的关联。

同时,口腔菌群也可以作为类风湿性关节炎患者的一个非常有效的指标。

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我们和北京大学人民医院消化科的陈宁教授一起合作,也对炎症性肠病UC(溃疡性结肠炎)和CD(克罗恩病)患者的口腔菌群进行了研究,发现了一系列能够指示UC和CD的口腔菌群指示物种。

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另外,口腔菌群也可以在UC患者的亚类分型当中,发挥非常重要的作用。

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另外一篇非常重量级的研究,发表在2017年的Science(科学)杂志,是日本学者利用从IBD(炎症性肠病)患者唾液当中分离得到的克雷伯氏菌,直接接入到无菌小鼠的口腔,发现这种菌可以通过吞咽作用,加重炎症性肠病的反应。

这是一个非常直接有效的证据,说明口腔细菌有可能直接导致IBD患者的疾病发生。

在同期的Science(科学)杂志上,曹雪涛院士对此进行了评价,他说口腔细菌实际上作为全身菌群的一部分,是和肠道以及全身其他部位的菌群,密切相关的,有可能在人类的全身健康当中,发挥着更重要、不为人知的作用。

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我们再稍微的拉远一下时间轴,来回顾一下历史。

其实,最早在列文虎克的时代,他利用自己所研制的显微镜,在观察微生物的时候,采用的样本中就包括了他自己的口腔牙垢,也就是口腔菌斑,里面的细菌有可能是最早被发现的微生物之一。

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被认为是口腔微生物学界之父的William Miller,早在1891年就提出过口腔病灶感染学说。

他认为,口腔作为微生物的一个巨大的存储库,有可能口腔微生物可以通过各种方式,进入到人体近端或远端的部位,从而造成口腔及全身系统性疾病。

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现任哈佛大学Forsyth牙学院院长的施文元教授,在前几年和刘双江教授以及赵国屏院士,一起推动和提出了中国微生物组计划。

四川大学口腔医学院周学东教授,作为口腔疾病国家重点实验室的主任,也在口腔微生物研究领域做出了非常突出的贡献。

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过去上百年,对口腔细菌的研究仍然主要依靠分离和培养的方法。

在HOMD(人类口腔微生物组)数据库当中,已经报道了超过700种的口腔微生物。

但是随着近十年间高通量测序技术的飞速发展,我们发现了越来越多的非培养的口腔微生物。

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2012年的Nature(自然)杂志上,针对肠道和口腔微生物的测序研究发现,口腔里面的唾液、龈上菌斑、龈下菌斑,是多样性仅次于肠道的微生物贮存场所。

在口腔当中,链球菌属(Streptococcus)、韦荣菌菌属(Veillonella)以及普氏菌属(Prevotella),是占最大比例的微生物菌属。

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我们去年发表在Protein & Cell(蛋白质与细胞)上的文章,综述了一下之前的研究成果。

由于口腔特殊的构造,里面又可以分为牙龈上、牙龈下、角化黏膜、硬腭、喉咙、扁桃体、舌苔、唾液,这些不同的微生物栖息的生境,造成了不同的微生物菌群。

口腔里面这些不同的构造,以及口腔所处的特殊的位置,造成了口腔微生物研究的特殊地位。

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我们目前已知和口腔微生物相关的口腔疾病,包括了龋病、牙周病、种植体周围炎、口腔黏膜病,以及口腔癌。

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和口腔微生物相关的全身系统性疾病,已被报道的有消化系统疾病、神经系统疾病、内分泌系统疾病、免疫系统疾病,以及心血管疾病。

但遗憾的是,大多数的报道还只是相关性的研究。未来希望能有更多的研究者,能够对口腔微生物在全身疾病中的作用,进行更深入的机制研究。

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人们常说的“病从口入”,随着这些研究的深入,我们希望能够变成“菌从口入”。

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再和大家分享另外一个小数据。

北京大学口腔医院教授、全国政协委员——林野教授,在去年(2018年)的全国政协会议上提出,我们想要追求健康的生活状态,但如果你没有20颗牙的话,八成你可能是活不到80岁的。

他援引了一项欧洲的大规模人群流调研究,在排除掉致死性的特殊疾病原因之外,发现在超过70岁的人群当中,如果全口无牙,那么七年之内的死亡率达到了70%。

如果口中有1-9颗牙,那么七年之内的死亡率是50%,如果口中有10~19颗牙的话,那么七年之内的死亡率是35%,但是如果口中有超过20颗牙,那么七年之内的死亡率就降低到了22%。

因此,世界卫生组织也提出了“8020”这样一个概念,也就是说,希望我们每一个人在80岁的时候,还能有20颗自己健康的牙齿。

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那么,怎么样能够让我们保持在80岁的时候还有20颗牙齿呢?

我们前面提到的口腔疾病当中,和微生物感染密切相关的牙周病以及龋病,其实就是人类牙齿缺失的最主要的病因。

由于口腔微生物的作用造成的牙周炎,造成的口腔牙槽骨的流失,可能造成牙齿的松动,进而造成缺牙。或者是口腔里面由于酸的作用产生的龋齿、龋病,对我们的口腔牙冠造成的腐蚀,也是造成缺牙的最主要的原因之一。

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在2007年的《柳叶刀》杂志上,以龋病为例,分析了环境因素和口腔健康的关联,提出龋病主要是由于宿主的原因、菌斑的原因、饮食的原因和时间因素的四联因素所引起的。

其中宿主的原因又包括了唾液的缓冲能力和唾液的流速,菌斑的原因最主要是菌斑的pH值以及潜在致龋的种类,时间的因素里面包含了糖类物质在口腔里面驻留的时间,以及产生酸类代谢的时间,它的清除率和龋病直接相关。

另外,社会人口的受教育情况,以及对于口腔医学的重视态度,也是人类龋病发生的一个不可忽视的影响因素。

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我们在过去的四五年间,利用微生物组学研究方法,和北京大学口腔医院各个科室的专家们一起合作,对于口腔微生物在疾病状态下和健康状态下的菌群结构,进行了一系列的深入研究。

其中就包括幼儿猖獗龋,以及龋病复发的患者,分析他们的口腔菌群结构发生哪样的变化。

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同时,我们也对种植体周围炎,以及口气患者、口腔癌患者、白斑患者的口腔微生物进行了细致的比较研究。

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得到一个基本的结论是,口腔菌群的物种、基因和代谢的多样性,可以反映口腔及全身的健康及疾病状态。

绝大多数口腔感染性疾病,其实是一个非特异性的感染,由口腔里面常驻的条件致病菌,以群体的方式引起或者促进疾病的进展。

对于口腔疾病和全身系统性疾病的病因学研究表明,口腔菌群可以通过血液循环或者是唾液、食物吞咽,进入与口腔接近以及较远的身体其他部位,引起全身和局部的免疫功能、代谢、营养摄入障碍,从而参与全身疾病的发生和发展。

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由于口腔微生物和口腔取样部位的多样性,取样的便捷性、菌群的多样性,以及与口腔疾病的关联、与全身系统性疾病的关联,这些诸多的优点,使得口腔越来越被大家所认识,同时也有越来越多的人参与到口腔研究当中来。

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这是我非常愿意跟大家分享的一幅图片,是美国哈佛大学Forsyth研究所的Borisy教授,也是资深的美国科学院院士,他利用采集得到的口腔牙菌斑和不同微生物菌属的特异性探针,对口腔菌斑进行了原位的表征。

我们可以看到屏幕上花花绿绿的微生物,实际上展现的是,口腔细菌以生物膜的形式,在原位状态下是怎样生存的。大家可能会发现,这些口腔微生物会形成各种不同姿态的固定的花样,这些花样实际上是口腔微生物以Biofilm(生物膜)的形式存在的。

之前的报道也有人说,世界上大多数的微生物,其实是以生物膜的形式存在的,而并不是以游离的菌群方式来存在。这些形成特殊结构的生物膜,实际上有利于微生物以群体的方式,抵御外界环境刺激,让它们更好的生长。

这也是为什么我们每天都刷牙,但牙菌斑还在不停生长的主要原因之一。

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利用“肠·道”这个平台,我们再和大家分享另外一个数据。

2017年发布的第四次全国流行病学调查里面显示,我们国家五岁儿童的龋病患龋率,已经超过了70%。也就是说,每10个小朋友里面,就有7名小朋友是有虫牙的。

虫牙不仅仅能够影响儿童的咀嚼,从而影响儿童的消化吸收功能,同时它也会影响恒牙的发生,引起恒牙的患龋,还会影响儿童的发音和美观,甚至影响全身的健康。

儿童龋病最主要的诱因是,口腔微生物在糖的作用下产生酸,而健康牙齿经受不了这些酸的腐蚀,从而造成虫牙。

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所以借这样的一个平台,跟大家再唠叨宣讲两句,有关口腔卫生预防习惯的一些忠告。

希望我们每一个人,每一个家长,从孩子开始长第一颗牙的时候,就为他们刷牙,从孩子开始有牙缝的时候,就使用牙线。

希望每一个孩子和健康成人都能够每天刷牙两次,每次刷牙两分钟,需要把每一个牙齿的正面、邻面,都进行细致的清洁。

希望每一个人都能够使用含氟的牙膏,三岁以下的小孩儿需要使用米粒大小的含氟牙膏,三岁以上的儿童需要使用豌豆大小的儿童含氟牙膏,六至七岁的小朋友需要由家长辅助来帮助刷牙和使用牙线。

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另外,需要每一个人都形成健康的饮食习惯。

在一岁的时候逐渐戒断夜奶,在刷牙后不再喂奶;每日三餐之外,尽量不要喂零食;减少糖及黏性物质的摄入;多吃水果蔬菜等富含纤维的物质。

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最后,也希望每一位朋友都能够定期进行口腔检查,及早发现,及早治疗。

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给大家分享一个我们北大口腔医院儿童口腔科的帅哥和美女牙医,告诉大家,牙医并不可怕,他们是来帮助我们战胜疾病的。

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最后,感谢我们的一系列专家和合作者。希望通过我们口腔和肠道微生物研究者的共同努力,来共同守护人类的健康。

 

谢谢大家!

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