蜜蜂会自闭也得三高?对,它是肠道研究好模型!
郑浩 2019-10-10
时长:18:04 字幕:李琳 审校:蓝灿辉
蜜蜂肠道微生物有何特征,无菌蜂怎么获得,它为何是肠脑轴/代谢/免疫等研究的良好模型。
郑浩
中国农业大学食品科学与营养工程学院教授
美国德克萨斯大学奥斯汀分校Nancy Moran院士实验室博士后,现任中国农业大学食品科学与营养工程学学院教授。近五年累计发表SCI论文10余篇。
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由G30资助
本演讲由G30企业提供资助,并受到民福社会福利基金会的大力支持和协助。
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图文实录

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各位观众,大家好!

我是郑浩,来自中国农业大学食品科学与营养工程学院。非常感谢热心肠研究院和蓝先生的邀请。我今天演讲的主题是“拯救蜜蜂,拯救我们自己”。

当初,我们利用肠道微生物试图去拯救蜜蜂的时候,发现蜜蜂的肠道微生物具有非常多的优点,反而能够告诉我们很多在肠道微生物当中发生的一些故事。

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这是一幅亚里士多德的作品,展示的是我们人类所认为的自然的等级——我们人类高高在上,下面簇拥着其他的哺乳动物,包括灵长类动物还有鸟类。我们在选用实验动物的时候,通常有这样一个趋势,我们非常想利用一些和人类非常相似的动物,比如说小鼠、猪,甚至灵长类的一些实验动物。

但是大家有没有想过,当我们想去发现,到底哪种普适性的规律让我们成为一个生物的时候,其实可以更多地关注一些离人类进化关系比较远的这样一类生物。

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其实在模式动物的选取上,也有很多的简单的动物模型被广泛的利用,因为它们的通量、可行性以及经济性比较有优势,比如说水螅、线虫、墨鱼、斑马鱼还有来自昆虫的果蝇。

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说到昆虫,它其实是我们这个地球上进化历史最为悠久、进化最为成功、物种最为丰富的生物类群,经历了很多次的生物灭绝之后,昆虫一直存活在我们这个地球上。

地球上已知的昆虫有90万种之多,占据了所有已知的动物多样性的60%以上,从这样一种物种多样性这么高,并且进化这么成功的一类生物身上,我们能够学到些什么? 

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今天,我就跟大家分享一下我们的课题组以及其他的研究者们,通过研究蜜蜂的肠道微生物,获得了哪些非常有启发的规律。

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说到蜜蜂,大家肯定都会想到我们喝过蜂蜜,特别是在我们国家,我们有利用蜂蜜、蜂胶、蜂王浆甚至蜂蜡作为营养物质甚至中药材这样的一个悠久的历史。

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其实在另一方面,蜜蜂作为一个非常重要的传粉媒介,对整个生态以及对农业都是非常重要的。有数据显示,我们全球每个人所吃的食物当中,有1/3依靠蜜蜂的传粉作用而生长、产出。

所以,如果蜜蜂发生了某些问题,会给我们的农业经济带来非常严重的打击,如果没有蜜蜂,我们只能用人工的方法来代替传粉的这样一个行为。

然而不幸的是,我们的蜜蜂现在确实出现了很多的问题,特别是在北美洲以及欧洲,我们的蜂群就经受着蜂群崩溃失调病,也叫CCD的侵扰。这是一个我们不知确切缘由,却导致大量蜂群消失的疾病。

在2018年,美国因为CCD这样一个原因消失的蜜蜂大概有8万群,有几亿只蜜蜂消失,相当于整个蜂群的30%以上,这是非常可怕的一个现象,也给农业经济带来非常严重的打击。

在我国,CCD还没有呈现为一个特别严重的问题,但是有研究数据表明,中国蜜蜂传粉的贡献值高达500个亿,我们不可不防。

特别是很多的经济作物,比如棉花,比如果蔬类里的苹果,还有设施作物,比如我们大棚里的番茄、茄子,由于它们和自然界隔绝,更多地要依赖于其他的传粉的媒介。

所以大概在十年前,有一些研究者开始研究蜜蜂的肠道微生物,看它到底起着什么样的作用,以及它会不会对蜜蜂的健康有着非常重要的影响。 

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通过一系列的研究,研究者发现蜜蜂的肠道微生物有很多的特点,第一个特点就是蜜蜂的肠道微生物的组成非常的简单。

我们人类的肠道微生物大概有上千种,而在蜜蜂的肠道当中,仅仅存在5到8个核心的菌种。

比如现在罗列出来的这几种,有β变形菌、Snodgrassella、γ变形菌、Gilliamella,还有一种双歧杆菌、两种乳酸菌还有一种α变形菌。这5到8种核心菌种,就占到整个蜜蜂肠道微生物组成的95%以上。 

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不光蜜蜂的肠道微生物组成非常简单,而且蜜蜂的肠道微生物是它独有的肠道微环境所特有的物种。

这是其中的一个例子,当我们去探索蜜蜂肠道微生物的时候,发现它所有的菌种都是新型的。

这是我们今年的一个工作,我们从我国特有的蜂种——来源于我国的四川省的中华蜜蜂肠道当中,分离出来一个全新的菌属,我们把它命名为Entomomonas moraniae。

如此命名,是因为我想对我的博士后导师,也是美国科学院院士 Nancy Moran 致敬。她在近十几年来,对蜜蜂肠道微生物研究做出了巨大贡献。

后来我们也很惊奇的发现,虽然这个微生物特属于蜜蜂,但是在进化位置上,我们又发现很多其他的昆虫,也存在类似的这个物种,比如说蝴蝶、蟑螂、一些瓢虫还有蚂蚁,它们的肠道微生物和我们这个新的物种是非常相似的。

这就说明,这样一个物种可能很早的时候,就已经和昆虫这样一类生物体一起存在,有共同进化以及共同生存的这样一个历史。

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蜜蜂的肠道微生物不仅简单、特异,而且它在肠道当中的分布是非常有规律的。

蜜蜂的肠道分成三段,包括中肠、回肠以及直肠。我们可以看到中肠虽然占比较大的体积,但是里边含有微生物的量并不是特别多,而随着往后端的移动,它的肠道微生物的含量是逐渐的增加的。

所以,蜜蜂肠道微生物主要存在于它的消化道的远端这样一个特点,其实和我们人的消化道是非常近似的,另外它的肠道微生物在肠道内的分布是非常有规律的。 

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上面这幅图展示的是蜜蜂的回肠,它非常的细。我们可以看到,里边所带有的微生物——正是它独特的Gilliamella以及Snodgrassella这两种菌,形成一层独特的生物膜,紧紧贴附在肠道的内壁上。 

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我们大家可能会问,蜜蜂体内这样一个简单特异又这么有规律的微生物,到底是那儿来的呢?

蜜蜂是一个真社会性昆虫,意味着它有非常严格的社会分工,也有非常多的社会性的接触。通过研究发现,蜜蜂的肠道微生物主要是通过它的社会性的接触,即它的一些社会行为而获得的。

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与蜜蜂共生的肠道微生物,在时间的变化上也是很有规律的。

蜜蜂的发育进程,主要包括卵、幼虫、蛹以及成虫。在蜜蜂幼虫的这个阶段,相当于我们小孩子阶段的时候,它带有肠道微生物的量并不是很多,并且幼虫体内共生微生物的种类和成虫不太一样。

而到了蛹的这个时期,因为它要在封盖的巢房当中,所以它是与外界隔绝的,并且在这个里边进行着变态发育。我们可以发现,在蛹期的时候,它不带有任何共生的肠道微生物,所以所谓存在一个真空期。

而当这个蛹变态发育为成虫,当它长出翅膀,羽化、出房的时候,在它接下来的1周到2周的时间内,它通过和巢内的其他蜜蜂的社会性接触,就获得了自己的肠道微生物,最后会达到一个平台期。

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在蜜蜂的蛹期,刚才我说到,它存在一个真空期,所以在蜜蜂蛹的后期,如果我们做一些实验室的处理——就像我们的剖腹产一样——因为它是在封盖的巢房里,我们把它的封盖给打开,人为的打开。

然后,把这个后期的蜂蛹拿到实验室当中进行无菌的培养,经过24个小时左右的时间,它会成熟、羽化成为成虫。这个时候的成虫,就会天然地成为一个无菌的动物个体。

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所以可以通过这样一个处理,把发育后期成熟的蛹,从蜂巢的巢房当中取出来,经过无菌的培养而获得无菌的个体。

接下来,可以通过单菌的移植以及像人一样的粪菌的移植,来获得无菌的蜜蜂、单菌的蜜蜂以及混菌的蜜蜂个体,可以成为我们很多研究非常好的实验工具。

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这个就是我们基于无菌的蜜蜂以及正常蜜蜂的研究,发现带有正常肠道菌的蜜蜂,其菌群可以促进蜜蜂的生长,让蜜蜂获得更高的体重,它的生长速率也要更快。

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另外一个方面,我们知道肠道微生物最重要的一个功能,就是帮助我们进行食物的消化、营养的代谢。我们人类会有乳糖不耐受,之前也有研究者发现,人的乳糖不耐受的基因和我们的肠道微生物也是有很大的关系。

蜜蜂最主要的食物来源就是蜂蜜,蜂蜜是它最主要的能量来源和碳水化合物的来源,而蜂蜜当中最重要的组分就是葡萄糖、果糖以及蔗糖。

我们发现并不是所有的花蜜对蜜蜂都是安全的,蜜蜂也会有乳糖不耐受现象,也就是说,某些的单糖会对蜜蜂有很强的毒性,比如说半乳糖以及甘露糖。

如果蜜蜂取食这样一些单糖,它们很快会让蜜蜂有一个致死的现象。而在我们之前的研究当中发现,蜜蜂的肠道微生物是可以帮助宿主去代谢这些有毒的单糖的,比如说像木糖、阿拉伯糖、甘露糖以及鼠李糖等等。

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但是,并不是说所有蜜蜂肠道的菌种都可以完成这个工作,我们也发现了很多在菌株水平上的多样性。刚才说到蜜蜂的肠道微生物虽然在菌种的水平上,组成是非常简单的,但是在菌株水平上,具有很大的多样性。

这是其中一个例子,我们发现并不是一个菌种它所有的菌株,都可以帮助宿主去进行甘露糖的代谢,其中一个关键的酶只在某些菌株当中存在。

而当我们再去看这些菌株的时候,用一些其他的标记基因,发现它们是完全相似的,但是它们的基因组上存在很大的差异。

也有研究者们通过一些深度测序——高通量的宏基因组测序,发现在不同的蜜蜂个体当中,菌株水平的组成也是不太一样的,这个是和它们的年龄还有分工是有关系的。

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同时,蜜蜂的肠道微生物也受着非常大的威胁,比如大量的农业农药、杀虫剂,还有一些抗生素的滥用。

再比如除草剂草甘膦,我们可以说它对蜜蜂是安全的,因为并不会导致其死亡,但是我们发现,草甘膦会严重影响到蜜蜂肠道微生物的组成。

当我们再去用其他的一些致病微生物去处理这样的蜜蜂的时候,它们的免疫力是大大的下降的,它们的致死率会提高。所以说,蜜蜂的肠道微生物对它们的免疫力的维持是具有非常重要的作用的。

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这个是其中的一个例子,就是蜜蜂的肠道微生物在免疫调节上的作用。当我们用其中一种蜜蜂的肠道微生物对无菌蜜蜂进行定植的时候,人们发现它会产生一个典型的黑化的免疫的反应。

而蜜蜂的肠道微生物也会在它的免疫通路上的调节,产生一系列的基因的转录水平上的调节。

当然,细心的观众会发现在这整个通路上的调节,其中有个化合物非常的重要,就是多巴胺,它是一个非常重要的神经递质。这说明肠道微生物可能在很多神经病递质水平,以及它的大脑功能上有着非常重要的影响。

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蜜蜂的大脑组成的通量非常小,它的神经元的个数也没法跟人相比。但是它的这样一个小通量的大脑,其实完成着很复杂的一些生物学的功能,比如说它的一些社会性的行为、社会上的分工。

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另外人们也发现,其实通过简单的训练,蜜蜂是会做一些简单的算术题的。在2018年,人们发现经过训练的蜜蜂,居然对0会产生一个概念,它在辨识0和1的时候,它的视觉的反应是不大一样的。

另外,蜜蜂是一个社会性的动物,它有很严密的社会性分工,所以可能也会产生一些社会行为失调的蜜蜂,这个就和我们人类的自闭症和阿尔兹海默症等等非常的相似。

2017年,研究者们发现一些社会行为失调的蜜蜂,比如不去做看护、不去做保卫工作的这样的蜜蜂,属于社会性行为缺陷的蜜蜂,它们的大脑基因的表达,居然和我们人类自闭症患者的大脑基因缺陷表达是非常相似的。

这说明,蜜蜂未来可以作为一个非常好的脑肠轴的模式生物,来帮助我们回答很多肠道微生物在大脑功能上面的问题。我们之前的工作也发现,蜜蜂的肠道微生物在蜜蜂很多行为上具有非常明显的调节作用。

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这是一个非常典型的蜜蜂的喙伸反应,也就是测试它们对不同浓度糖水的一个灵敏度。

我们发现,相对于无菌蜜蜂来说,当有肠道微生物存在的时候,蜜蜂对糖水其实是更加敏感,蜜蜂的肠道微生物确实会影响到蜜蜂的很多行为。

而这样一个喙伸反应其实和它的很多社会行为,以及其大脑功能是有紧密的联系的,所以未来我们也会利用蜜蜂这样一个模式生物,来研究一些脑肠轴上面的问题。

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除了脑肠轴方面,其实蜜蜂也可以作为非常好的一个疾病模型,来给我们提供一个很好的研究模型。

比如说像肥胖、糖尿病,我们可以追踪蜜蜂的体重、血糖、血脂,我们也可以造出“三高”的蜜蜂,还有像一些神经退行性疾病,另外还有免疫类的疾病,我们都有可能利用蜜蜂造模。

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除了疾病模型以外,其实蜜蜂也是很好的一个研究衰老、研究长寿的模型。正常蜜蜂的个体大概有30到40天的寿命,但是天然的蜜蜂存在一个特殊的时期,就是越冬时期。

在北京的话,大概过了十一之后蜜蜂就会逐渐的进入越冬时期,在整个冬天,越冬蜜蜂的寿命可能可以达到三个月、四个月。

在东北的话,蜜蜂的寿命有可能会达到六个月以上;另外,对蜂王来说,它的寿命可以达到一年甚至到两年。

越冬蜂、正常蜜蜂以及蜂王,它们的基因型是完全相同的,但是之前有研究发现,它们的肠道微生物的变化却和不同的时期有着很紧密的联系。

比如说,我们就发现,一些α变形菌在越冬蜂当中的丰度非常高。

而在蜂王当中,特别是年龄比较老的一些蜂王当中,我们发现一些乳酸菌、双歧杆菌是呈现增加的趋势,而一些变形菌,如α变形菌是有一个降低的趋势。

那么因此,我们未来也可以利用蜜蜂做一些长寿方面的研究。

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与其他的模式生物来比,蜜蜂作为一个肠道微生物组的研究模型具有很多的优势。比如它的组成非常简单,它的组成比较稳定,而且个体差异比较小,另外在操作上要简便,通量很大,而且成本又很低。

所以,未来蜜蜂可以作为一个非常良好的模式生物,来帮助我们回答很多微生物组方面的问题。

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总结来说,通过近十几年的研究,我们发现,蜜蜂肠道微生物的特点非常利于我们把它作为一个模式生物,并且它的肠道微生物在很多特点上和人的肠道微生物有近似的地方。

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这就是我今天想和大家分享的内容。

之前我们一直以为是人类在拯救着蜜蜂,我们想通过肠道微生物要去拯救蜜蜂,但做完研究之后发现,反而是蜜蜂在拯救我们。

谢谢大家!


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