热心肠研究院 肠 · 道
同吃不同胖?同药不同效?问题在你,也在菌群
傅静远 2019-05-04
时长:20:15 字幕:李琳 审校:蓝灿辉
摘要:代谢有多复杂,如何避免代谢“动力火车”翻车和脱轨,菌群在其中发挥什么作用,饮食和药物干预如何做到个体化?
傅静远
荷兰格罗宁根大学医学中心系统医学教授
简介:荷兰格罗宁根大学系统医学教授。研究领域包括宿主和肠道菌群在代谢及免疫的相互作用,以及对人体健康的影响。研究项目涉及大数据群体水平研究,例如荷兰LifeLines 项目,跟踪分析近17万个体30年,分析遗传,饮食,环境,肠道菌群及社会经济因素对疾病和性状的影响,以达到个体化、精准化医疗。至今共发表SCI论文70多篇,其中18篇论文发表Science, Cell, Nature及其子刊(8篇作为第一或通讯作者)。论文总引用数达6500以上 (H index 36)。
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由G30资助
本演讲由G30企业提供资助,并受到民福社会福利基金会的大力支持和协助。
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图文实录

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大家晚上好,我是来自荷兰格罗宁根大学医学研究中心的傅静远,现任系统医学教授。

今天非常感谢“肠·道”这个平台,让我有机会在这里与大家分享我的研究,以及对未来医疗的一些展望。

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关于系统医学,顾名思义,就是用系统的方法来研究人体的健康与疾病。

它涉及到大群体、大数据、基因组学的整合,基因与环境的相互作用,以及用动态和发展的方式来阐述疾病的起因和发展,以求达到最好的防治。

而我的研究重点在于,了解代谢的个体性差异,宿主与肠道菌群的相互作用,以及它们如何来影响我们的饮食和医疗。

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说起我们的代谢,它可能是人体中最复杂的系统之一。距今为止,我们已知的代谢反应是有19,000多种,其中包括5600多种不同的代谢化合物,而人体有3700多种的基因参与我们的代谢。

而我们的代谢反应是丝丝相连、环环相扣的,形成了一个非常复杂的系统。一旦这个系统出现了某种的失调,就会引起各种各样人类的疾病。

现如今,已知有200多种人体的疾病与代谢有关。其中包括影响大众健康最广最深的Ⅱ型糖尿病、肥胖症、冠心病、癌症等,都与我们的代谢有着或多或少的联系。

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那么如果要用一个比喻,来形容我们人体的代谢系统对健康的重要性,我往往喜欢把它比作一座城市的地铁。

就像北京的地铁一样,它四通八达,影响着这个城市活力。如果这个系统出现了问题,那么对这个城市的各个方向、各个方面,都会引起不同的影响。

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而如果我们的代谢系统就像我们的地铁系统,那我们的代谢的调控就像是我们的火车。如果要让我们的代谢的动力火车能够正常的运行,我们需要各种不同的因素。

首先,我们需要建立铁轨。那就是我们人体的DNA,这个DNA铁轨系统,当我们出生时就已经建立好了。

但是很不幸运的是,这个系统却不是十全十美的。DNA的片段总共有31亿DNA碱基组成,其中1% 的碱基片段是存在个体差异的。

通过全基因组的关联分析,发现大概有数千个这样的多态性的片段与代谢及代谢疾病相关。因此这些多态性的片段,也正是我们DNA铁轨上的一些易碎的片段,它可以造成我们代谢列车翻车、脱轨的风险。

然而,我们却又不能改善这个系统,如何才能够减少我们翻车和脱轨的风险呢?我们可能需要其他的因素。

首先,也许需要好的能源,那就是我们健康的饮食。健康的饮食可以为我们的动力火车,提供好的动力,然后使我们的火车能运行得更加的平稳、更加的长久。

当然,车速也是非常重要的。如果车速过慢,那么这个系统就会锈掉、老化;如果车速过快,也有可能造成机械的劳损。

而速度的遥式控杆就在于我们司机,就是我们自己的个人。通过选择不同生活的方式,我们可以决定我们代谢的速度。

当然,在这个系统里,也不光光是我们自己。我们肠道中有上百万亿的细菌来帮助、协调我们代谢的平衡,它们就是我们代谢的协作者。

它们可以帮助我们消化食物,提供营养及其他有生物活性的分子,从而影响我们宿主的健康。

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这些因素不是单个行动的,它们存在着非常复杂的相互作用。比如说,基因组和我们的肠道菌群就共同影响着我们饮食的代谢。

食物进入消化道以后,首先可能通过机械作用,比方说咀嚼,由大块变成小块;然后又在我们人体的自身的消化酶的化学作用下,分解成为小分子,而进入人体的吸收。

然而有一部分的食物却不能被人体直接吸收,而进入了我们的大肠,可能就由我们肠道的菌群来进行二次代谢。

肠道菌群中的细菌含有的基因总数,是我们人体基因总数的100倍以上。因此肠道细菌的代谢酶,可以极大的扩展我们人体的代谢能力,提供我们更多的活性因子,从而影响我们人体的健康。

举一个大家众所周知的例子,那就是高膳食纤维,对我们人体健康是有益的。然而膳食纤维的代谢主要是由细菌而完成的,它分解成为短链脂肪酸。

短链脂肪酸是肠上皮细胞的主要能量来源,它又可以维持肠道的酸碱平衡,抑制有害菌的生存。

短链脂肪酸也可以改善我们人体的免疫细胞因子,促进宿主的免疫反应;同时又可以通过脑肠轴的反应,影响我们的食欲而调节能量平衡,从而对肥胖以及代谢疾病都有着抑制作用。

肠道细菌不光光影响食物的代谢,而且也可以参与我们人体的代谢。我们举另外一个众所周知的例子,就是胆汁酸的肝肠循环。

胆汁酸主要是由肝脏代谢胆固醇而合成的初级胆汁酸,而初级胆汁酸可以进入我们的肠道,由肠道细菌进一步合成为次级胆汁酸。

然后次级胆汁酸又由门静脉回收到了肝脏,如此循环,一天内每个人大概能够完成6-10次这样的循环,我们称之为胆汁酸肝肠循环。

胆汁酸的肝肠循环可以影响脂类的吸收和消化、胆汁的分泌,减少结石的产生,因此增进各种各样的生物作用。

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既然我们肠道影响的短链脂肪酸和胆汁酸都可以影响脂肪代谢,那么一个有趣的问题就被提出来了,那么我们人体的血脂,有多少与我们的肠道菌群相关呢?

血脂是一个非常重要的生理指标,它主要是指血液中胆固醇和甘油三酯的含量。

血脂如果过高,尤其是指低密度脂肪酸和甘油三酯,那么个体发生动脉粥样硬化、冠心病的风险也就更高。而高密度脂蛋白脂肪酸就可以降低这样的风险,我们称之为好的胆固醇。

血脂的个体差异不仅与我们的饮食有关,与我们的遗传有关,我们的研究表明,它也与我们的肠道菌群存在着密切的关联。

通过荷兰群体水平上的队列性的分析,我们建立了一个模型,通过宿主的年龄、  性别、遗传多态性以及肠道菌群,我们可以解释12% BMI(身体质量指数)的个体差异,17% 甘油三酯的差异和26% 高密度脂蛋白、胆固醇的差异。

其中肠道菌群的贡献率大概是在4-6% 之间,与我们的宿主的基因组的贡献率相当甚至约高于后者。

虽然这只是个关联性的研究,我们还需要进一步的了解其中的因果关系,但是在临床上是有积极的意义的。

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我们进一步想,肠道菌群到底是通过什么样的方式来影响我们血液的代谢,因此我们进行了进一步的分析。

一方面我们进行了宏基因组的测序,对肠道菌群500多种肠道代谢通路,进行了定性和定量的分析。

另一方面,我们又采用核磁共振的技术,通过高精细的血脂及其它代谢物的分析,同时经过33种与冠心病相关的血液代谢物的水平,我们构建了每个人在未来10年或15年之间,发生冠心病的代谢风险值。

通过关联性研究,我们发现肠道48个代谢物的通路,与血液代谢及其冠心病的风险是相关的。相对于低风险组,高风险组的肠道菌群有更低的甘露糖、谷氨酸和精氨酸的代谢水平。

但是相反,他们的肠道菌群呈现着更高的蛋氨酸的代谢能力,和丙二醇的降解能力。

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蛋氨酸在人体内可以转化成同型半胱氨酸,从而导致血管内壁细胞的损失,引起炎症,从而增加心血管的疾病。

我们在群体水平上发现,蛋氨酸的代谢水平可以与许多冠心病的风险因子相关,比方说,不健康的血脂水平、低蔬菜水果的摄入以及高的血液炎症因子。

同时,通过与肥胖病人的比较,我们也发现在冠心病患者身上,他们的蛋氨酸的肠道水平,的确也高于非患病者的肥胖病人。因此进一步证明了它是与冠心病是有关联的。

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另外例子就说是牛奶,它是我们补充蛋白和钙的一个重要来源。荷兰是世界平均身高最高的国家,除了遗传的因素以外,他们的高质量的奶制品的摄取,也是重要的一个因素。

近几年,中国奶制品的消耗量也在逐年的增加,2016年已达到了4000亿的销售额。

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但是牛奶里,除了含有蛋白质、脂类和钙以外,还含有乳糖,而乳糖的降解需要乳糖降解酶。如果缺失乳糖降解酶,就会引起各种各样的乳糖不耐的反应,临床症状表现为腹痛、腹胀、腹泻、恶心、呕吐、便秘等。

而乳糖不耐实际上是一个全球性的健康问题,影响着全球65%的世界人口,其中尤其以亚洲和非洲人口为重。

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其实90%的中国人口是缺少乳糖降解酶的,也就是说,以遗传学的角度来说,90%的在座的各位是无法消耗牛奶的。

那么,我们还能不能够喝牛奶呢?我想我们喝牛奶的比例远远高过10%。

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我们研究发现一个很有趣的现象,在个体中,如果缺失乳糖降解酶,它们肠道中却具有更高的双歧杆菌的含量。双歧杆菌是一种益生菌,可以帮助降解乳糖,缓解乳糖不耐。

那我们就怀疑,那是不是如果我们个体缺少乳糖降解酶,那我们的肠道细菌会来帮忙呢?事实研究表明真是如此!

如果我们的个体在基因水平含有功能性的乳糖降解酶,那么我们并不需要依赖肠道的双歧杆菌来降解乳糖。

那么我们就不会发现,奶制品的摄取与我们肠道双歧杆菌具有什么相关显性,它们是没有关系的。

但是,如果我们的宿主的基因缺失了乳糖降解酶,那我们只能够依靠肠道的双歧杆菌,来进行降解我们的乳糖。

在这些人群里头,我们的确发现,如果双歧杆菌的含量更高,那么他们的奶制品的摄取量也相应的更高。说明我们的肠道菌群能够补充我们基因的缺陷,与我们基因组取长补短,共同影响我们的饮食代谢。

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事实上,我们很多的饮食,包括药物都与我们的肠道,与我们的基因组都有关联。

我们通过系统性的分析发现,有60多种食品与肠道菌群相关,不单是包括水果、蔬菜、脂类、蛋白、碳水化合物的摄取,也包括烟、酒、茶、糖、红酒、啤酒,以及与各种烹饪方式都有关系,以及与食物摄取的频率、总量都有关系。

同时我们也发现,除了饮食以外,药物也是影响肠道菌群的一个重要的因素。

我们发现了19种常用药与肠道菌群有关,除了抗生素以外,像一些抗血压、降血脂、抗抑郁、降胃酸的药,都与我们的肠道有关。药物可能影响着我们的肠道,也可能我们的肠道影响着药物。

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我们非常需要了解的一点,就是我们的肠道菌群就跟我们基因组一样,实际上是各不相同的,都是独一无二的。

正是因为这样的独特性,它们的相互作用也决定了我们代谢的差异性。充分认识到这种个体的差异性,是我们未来发展个性化饮食、个性化医疗的一个重点。

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比方说,现在我们越来越进入了健康饮食定制的时代。

以以色列的个性化饮食项目为例,它通过大数量的餐后血糖的分析,来研究个体对食物反应的差异。

餐后血糖是指摄入饮食以后,我们血糖会升高,然后胰岛素分泌增加,从而血糖又降低,形成了一个餐后的血糖的峰值,而这个峰值的面积和大小,与我们摄取的食物的种类有关。

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而以色列的研究表明,同样的食物,不同人的食用也会产生不同的峰值。比方说,比较饼干和香蕉,如果我们的血糖对它们是产生了比较低的反应(血糖峰值)的话,那就说明是更健康的食物。

那么,如果我想问在座各位,饼干和香蕉哪一个是更健康的食物?估计大家100% 都会选择香蕉,因为这是我们从小受到的教育。

然而,我们可以通过比较个体性的差异,发现有些人吃了香蕉以后,他的血糖反而升高得更高;而同样的人吃饼干,他的餐后的血糖却没有提高。那么对这个人而言,其实饼干是更健康的食物,而香蕉不是。

我们过去一直在追寻什么是最健康的饮食,也许这个问题不是一个正确的问题。也许我们应该问一问,什么对我而言、对你而言才是最健康的饮食?

这也说明着,我们经常在减肥人群中听到一个抱怨,为什么有些人又吃巧克力、又吃冰激凌,还那么瘦,而我就是喝水还长肉。这也许就是因为我们没有找到,对我而言最健康的饮食。

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同样,药物也是一样的道理。

目前在各个疾病的领域,常规的药物的有效率,其实只有在50-60% 之间。有些治病的药物其实更低,比方说癌症药物只有大概30%。

随着药物基因组学的发展,我们可以通过基因型来选择什么样的药物,判断什么样的剂量是最合适的。

而药物的微生物学也在逐渐的兴起,因为不单是药物可以影响肠道,而且肠道也有可能直接参与药物的代谢,影响药物的药力及其毒性。

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耶鲁大学最近有一篇文章,发表在Science《科学》杂志上面,就研究了肠道以及宿主对溴夫定的代谢的作用。

溴夫定是一种抗病毒药,主要是用于治疗急性带状疱疹,但是溴夫定的代谢可以产生一种肝毒性的代谢物,我们称之为BVU(乙烯基尿嘧啶)。

它这种肝毒性代谢物的转换,可能是由宿主完成,也可能是由肠道菌群来完成。

如果只有人体的基因组决定,那么也许我们要根据我们的基因组而避免使用溴夫定,因为它可能产生毒性。而如果是由肠道菌群产生的话,那么也许我们可以改变我们的肠道菌群,来减少药物的毒性。

他的研究表明,30% 的肝毒性是由我们的基因产生的,而70%的肝毒性是由拟杆菌的一种特定的酶而产生的。

通过基因调控改变这个酶,可以大大的降低药物的毒性。这也是提供了一个思路,如何来改变我们的肠道菌群,来提高药物的活性以及减少药物的毒性。

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另外一个例子就是免疫疗法,现在是癌症治疗中的一个明星疗法。但是免疫疗法虽然广泛的应用于各种癌症的治疗,它的治愈率、反应率大概是25%左右。

通过比较免疫疗法的反应者和非反应者的肠道菌群,就发现在反应者的肠道菌群中,他们的肠道多样性更高,而且具有更多的有益菌,比方说是粪便杆菌、Akkermansia(阿克曼)菌。

如果你在通过免疫治疗时,也同时服用了抗生素,那抗生素就可以降低这些有益菌在肠道中的含量,而大大减少药力的效率。

或者通过粪便移植、口服Akkermansia(阿克曼菌)或其它的干预方式,提高这些有益菌在肠道中的含量,又可以增强我们免疫反应的效率。

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因此,结合基因组学和宏基因组学,来实现个性化饮食和个性化医疗的呼声越来越高。

尤其在目前,全球范围内大数据的趋势越演越烈,医疗数据、医疗病历已经全面实行了数字化;同时智能手机、运动手环现在的普及,可以实时监测运动、心跳和各种身体因素;而各基因组学的数据收集,也被广泛的应用在了医学的预测上面。

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同时,人工智能技术、机器学习技术,也在助力我们的医学应用进行大数据的整合,进行个体化疾病的预测和预防,以及找到最佳的治疗预测方案。

因此,所有这些技术的加和,使我们个性化饮食、个性化医疗的未来可期。

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最后,我以国家地理杂志最新一期“未来医学”的封面作为结束。

那就是,我们每个人都是独特性的,认识到我们个体的差异性,这对于关注我们个体的健康、我们自身的健康,是一个非常重要的因素。

谢谢大家!

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