七分饱+高纤维,或改善菌群并延年益寿!
张晨虹2019-03-23


各位晚上好,谢谢热心肠先生的邀请。我是上海交通大学生命科学技术学院微生物代谢国家重点实验室的张晨虹。

我从读博士期间开始,就跟赵立平老师一起开展肠道菌群和慢性代谢性疾病,比如肥胖、Ⅱ型糖尿病的关系的一些研究。

不过今天呢,我想给大家分享的是菌群与衰老以及寿命。

永葆青春,长生不老,这大概是全人类的一个梦想。

比如说,在北欧神话里面,伊顿女神是有一个青春金苹果的,它可以帮助北欧的诸神们保持他们的青春。而中国也有神话传说,徐福东渡去给秦始皇寻找长生不老药。

在科学的发展过程中,我们对于自己的寿命、衰老等等过程中,都牵扯到了哪些通路,与什么有关系,也做出了很多的研究。

比如说,在人、小鼠、线虫等等的研究中,就发现过衰老是跟什么有关系呢?

是跟基因组的稳定性下降、端粒长度的减少、表观遗传的改变、蛋白组稳定性的改变、对于营养感知的失控、线粒体功能的丧失、细胞的老化以及干细胞的减少,还有细胞和细胞之间的对话的信号的改变等等有关。

但是,这些都是宿主自身的一些改变。我们都知道,在肠道里有大量与我们共生的微生物。那么,这些小伙伴在我们的衰老和寿命中,到底有什么样的作用呢?

早在1907年,诺贝尔奖获得者梅契尼科夫就曾经提出过一个假说。他认为,肠道菌群所产生的一些有毒有害物质,进入到宿主的循环系统之后,会导致我们的衰老。

但这仅仅是一个假说,因为当时的研究条件还不允许对其进行验证。

随着科学技术的发展,我们对于菌群的认识越来越深入。

从出生之后,我们就建立起了肠道菌群,在成年之后保持相对稳定,伴随我们一生。但是在进入衰老状况下,由于我们生活方式、生理和免疫系统以及肠道特征的种种改变,我们的菌群也发生相应的变化。

有很多研究都比较了老年时候和健康年轻人的菌群到底有什么差别。其中有一个很大的特征,就是在衰老的过程中,放线菌门的菌是减少的,而变形菌门这类菌是增加的。当然,在不同的人群的研究中,得到了很多不同的结论。

我们的菌群随着衰老到底是怎么改变的?微生物在宿主衰老过程和寿命中的影响,其分子机制又是怎样的?这些还需要进一步的研究。

科学家用一些简单的模式生物来研究,比如说秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇。

为什么呢?因为它们的基因遗传背景是非常清楚的,而且它们的生命周期非常短。如果我们想用小鼠或者猴子这样的模式生物来研究寿命和衰老,可能需要非常长的时间。

而线虫和果蝇的生命周期,只有几周的时间,甚至更短,是很好的模式动物。而且,它们的共生微生物也比较简单,所以是衰老研究中常用的模型。

比如说,在线虫的研究中,我们在实验室里给线虫饲喂大肠杆菌OP50作为它的营养物质,因而这种菌也就成为它的共生微生物。

科学家发现,不同于哺乳动物,线虫自身不能够产生一种非常重要的信号分子一氧化氮(NO),而要靠OP50来产生。一氧化氮能够调控线虫跟寿命相关的基因表达,所以在线虫寿命中是有作用的。

另一方面,大肠杆菌OP50的一个非编码DNA序列,跟线虫相关的寿命调控的一个基因非常的像,可以对这个基因进行一定的调控,也会影响线虫的寿命。

此外,细菌所产生的代谢物是能够影响线虫的寿命的。比如说,我们知道一个“神药”二甲双胍,它除了是Ⅱ型糖尿病的一线治疗药物之外,在很多的动物研究中都发现它能延长寿命。

而通过线虫的研究就发现,二甲双胍不是直接影响线虫的通路的,而是影响了大肠杆菌OP50对于叶酸的合成,减少了甲硫氨酸的形成,从而影响了线虫的AMPK途径,延长了线虫的寿命。

再一个方面,微生物会影响它的宿主的营养状况。比如说,在寡营养状态下,给果蝇添加乳杆菌能改善果蝇的生长发育。

另外,不同的菌株和菌种,对于宿主寿命的影响是不同的。线虫原来是生活在土里的虫子,在实验室里我们给它饲喂的是大肠杆菌OP50,但是它在土壤里吃的是另外的细菌。

线虫在吃那种细菌的时候,寿命是比吃OP50的时候要短的,即便是在OP50里加入1%的这种土壤来源的细菌,线虫的寿命都会缩短。


最近的一项研究中,科学家把大肠杆菌将近4000个基因进行分别的突变,得到了将近4000个突变株,发现其中有29个基因都跟线虫的寿命有关系。

这29个基因中有12个不仅跟寿命的长短有关,还跟衰老过程中肿瘤的发生、β-淀粉样蛋白的沉积等等是有关的。

其中5个基因的作用的分子机制,是增加大肠杆菌产生的一种酸(荚膜多糖可拉酸),从而影响了线虫的线粒体功能,以及非折叠蛋白的响应等等,进而影响了线虫的寿命。

这些都是在简单的模式生物中得到的一些结论。而我们知道,哺乳动物的肠道是非常非常复杂的,它里面的菌群是非常非常多的。那么菌群影响哺乳动物衰老和寿命的机制又是怎么样的呢?

最近的一项小鼠研究发现,衰老的小鼠菌群是会发生变化的,它会破坏宿主的肠屏障功能,从而导致宿主系统性炎症的增加。

如果把系统性炎症相关的一个非常重要的基因TNF-α敲除掉,老年小鼠的菌群引起系统性炎症的影响就不存在了。

所以在哺乳动物里,肠道菌群在衰老和寿命中,也同样有很重要的作用。但是到底其中的什么菌起到了这样的作用,还需要进一步的研究。而这些菌跟宿主之间的分子对话具体又是怎样的,也需要进一步的揭示。

菌群既然在衰老和寿命中这么重要,通过调控改善我们的菌群,比如用膳食干预、益生元、益生菌,或者现在非常流行的粪菌移植,把年轻的健康的菌群移植给衰老的个体等等,通过这些干预是不是可以延长寿命、改善衰老呢?

最得到大家公认的一种能够延长寿命的膳食干预手段,就是节食——不引起营养不良的节食。大概减少进食量40%到20%这个程度,是不会引起营养不良的。

这种方式在线虫、蜘蛛、猴子、鱼、小鼠、兔子等等非常非常多的生物中,都得到了证实,确实能够延长寿命。

当然,要注意的是不能够引起营养不良,不能够过度节食。

那么节食在人的衰老和寿命中有没有作用呢?当然,做全生命周期的人的节食实验,恐怕不太现实。

但是,科学家进行了短期的两个月的节食研究,发现确实是能够改善人跟衰老相关的很多通路的表达。也就是说,是可以影响人的衰老和寿命的。

通过狗和猴子的一个全生命周期的研究发现,节食所改变的宿主的代谢物,是一些含有苯环的芳香族化合物。

这些化合物都是肠道菌群跟宿主的共代谢产物,也就是说,节食是能够显著改变菌群,而菌群在节食的作用中可能很重要。

幻灯片14.jpg

所以,我们就跟营养所的刘勇教授合作,做了一个全生命周期的小鼠节食实验。在小鼠断奶之后,给它减少进食量30%,一直到它自然死亡。

我们发现,节食组相对于自由取食(吃饱)的小鼠,确实延缓了衰老,寿命增加了20%。C57这种小鼠的平均寿命大概是1000天,节食组的小鼠的寿命可以达到1300天左右。

我们还发现,节食显著改变了小鼠的肠道菌群。

这个小鼠拥有一个非常特殊的菌群结构,而其中发生变化的细菌,跟小鼠的寿命以及它的一些代谢指标都显著相关。

那么节食造成了一个什么样的菌群呢?是一个以乳杆菌占绝对丰度的菌群。乳杆菌能占到多少呢?能够占到小鼠肠道细菌的20%。

大家都知道,一种类型的菌在肠道里占到20%以上,是一个很高很高的比例了。小鼠只需要节食14天,就可以形成这么一个特殊的菌群结构,伴随节食小鼠一生。

另外一方面,这样一个菌群结构会使得菌群产生的一些抗原物质进入宿主循环系统减少,所以小鼠的系统性炎症也是降低的。

不仅如此,我们给节食小鼠注射化疗药物,发现化疗药物所导致的肠粘膜损伤和肠道干细胞减少,也有好转。也就是说,我用节食塑造一个比较优化的菌群之后,可以减少化疗药物所带来的肠道副作用。

既然这样一个以乳杆菌为主的菌群结构这么重要,那么,占丰度非常高的乳杆菌到底是不是真正起到了延长寿命、改善衰老的作用呢?

我们从节食小鼠中把这个乳杆菌分离了出来,得到了两株乳杆菌,发现它们是鼠乳杆菌,分别命名为CR141和CR147。

我们对这两株菌进行全基因组测序,发现它们的基因组非常非常的像,相似度有99.6%。当然,它们还是有一些功能和基因是不一样的。

在体外试验中,我们就发现,只有其中一株菌CR147是有显著的抗炎作用的,能够减少Caco-2细胞由TNF-α诱导所产生的白介素8。只有CR147有这个作用,而CR141没有。

我们把CR147和CR141添加到大肠杆菌OP50里喂给线虫,发现只有CR147能够显著延长线虫的寿命,而CR141没有这样的作用。那么像的两株菌,只有一个有这样的作用。

然后,我们采了老年小鼠的粪便,18个月的小鼠已经进入老年期了,它们的肠道菌群发生了很显著的变化。

我们收集了这些老年小鼠的粪便后,把这个CR147以高丰度比例掺进去,然后移植给无菌动物,发现CR147确实能够改善老年小鼠菌群所导致的肠屏障功能破坏和小鼠的系统性炎症。

也就是说,CR147确实对于老年小鼠具有保护作用。

我们的这些研究说明,节食能够显著改变小鼠菌群,能塑造一个非常特异的以乳杆菌为主的菌群,减少了菌群抗原进入宿主的循环系统,从而使得宿主能够改善衰老、延长寿命。

而这种作用具有菌株特异性,只有其中的CR147有减轻衰老相关系统性炎症的作用。

那么,这个研究对人到底有什么意义?很多人都在问,我能不能把这个鼠乳杆菌CR147作为益生菌吃进去来延长寿命、延缓衰老呢?

我是这么想的,首先,我们要研究清楚CR147这株菌,为什么能有保护肠屏障和抗炎的作用。我们找到它对应的代谢物,或者是相关的一些蛋白,可以开发一些小分子的物质,也许能用到临床。

另外一方面,我们需要在人体里去寻找类似功能的菌,用来作为人的益生菌可能更为合适。

针对菌群的干预,可以帮助我们建立一个优化的肠道菌群结构,来帮助我们延长寿命、延缓衰老。

而且针对菌群的干预,可能相对于针对人的干预来说,要容易得多。因为我们可以改变菌的培养基,也就是我们的饮食和营养等等,这样的方式可能更为安全和简单。

到底怎么吃可以抗衰老,可以延长寿命呢?

刚才那个小鼠实验中,我们减少了小鼠进食量的30%,也就是说它其实是吃了七分饱。这个就与我们中国人的古老智慧——七分饱可以延长寿命,不谋而合。从动物研究看来确实是这样。

那么大家就会问,到底什么是七成饱?对于小鼠,我们可以严格控制进食量,人怎么办?

我可以告诉大家,七成饱的感觉大概是什么样子的:就是胃并没有感觉到满,但是你进食的欲望已经下降了,主动进食的速度也会降低,但是因为习惯你还会继续吃。

所以这个时候就要转移自己的注意力,你转移了注意力就不会再继续进食了。这样就可以维持一个七分饱的状态。这可能是一个很好的方式,有利于大家的健康。

而另外一种针对菌群的干预方式,就是增加我们摄入的膳食纤维的量。

高膳食纤维饮食对于菌群的改善,在慢性代谢性疾病以及衰老相关的一些其他疾病中,都是有很好的作用。关于这个方面的工作,在我们课题组已经有很多研究被报道了。

所以,作为科学家,作为研究菌群的人来说,我们会继续去解读菌群在宿主寿命和衰老中的作用,以及它的分子机制,去找到真正关键的功能菌。

而对于在座的各位,希望大家能够采用合理的膳食、七分饱、高膳食纤维等等,维持一个健康的肠道菌群结构,来帮助大家延年益寿。

谢谢!

(全文结束)