我们到底为什么还生病?
王军 2018-01-25
时长:16:32
从进化生物学角度看,为何环境变化会让有益基因变成致病基因?为何致病菌把你搞死并不是它的最优选择?
王军
中国科学院微生物研究所研究员
教授,中国科学院微生物研究所研究员,博士生导师。2017年入选中组部“千人计划”青年项目。主要进行生物数据的深度挖掘和分析工作,工作中利用统计学和生物信息学结合的方法,研究肠道菌群在动物和人类生态、基因组进化和疾病中的作用。至今,在Science,Nature,Nature Genetics等国际一流科技刊物上发表SCI论文23篇,承担重大基金项目2项,申请专利1项。
了解更多
由G30资助
本演讲由G30企业提供资助,并受到民福社会福利基金会的大力支持和协助。
了解更多
图文实录

幻灯片1_ys.PNG

各位老师、同学大家晚上好。

非常荣幸能站在这个舞台,跟大家分享一下我对过去几年主要的研究工作的一些感想。

我是一名85后,2017年9月份刚刚回到中科院微生物所做一名独立的研究员,带领一个比较小的研究组,主要是做生物信息和计算生物学方向的分析。

因为研究资历比较浅,我不想深入地去讲太多专业的知识,今天选择给大家讲一个比较小的领域,一个生物学的概念,以及我们怎么用这些东西去理解我们现在的健康和疾病问题。

我是本科毕业之后就直接去了欧洲,然后在那边完成了硕士和博士的学习,并且在之后做了大约三年半的博士后工作。

我的博士工作主要是在德国马普学会的进化生物所完成的,这个研究所主要的研究工作就是进化生物学的方向。

幻灯片2.PNG

提起进化生物学大家可能第一想到的就是这句话:“物竞天择,适者生存。”,这个是我们的先辈严复老师翻译自赫胥黎的《天演论》。

赫胥黎是达尔文这个进化生物学界或者说进化生物思想创始人的好朋友,他写了这本书之后,严复把里面的一个最主要的一个故事主线或者说一个理论主线翻译成了“物竞天择,适者生存”。

这个翻译非常好,他把进化的两个过程都给说出来了,就是不同的生物之间存在一些性别、个性,或者一些其他指标的差异,然后在不同的环境之下,它会产生不同的适应性的效果。

自然环境会去挑选一些生物让它存活下来,然后会淘汰一些其他的一些性状,或者一些其他的个体,因为它们不适应环境。

就像这个图里面,最经典的是达尔文的一系列的鸟,他在这个群岛上去研究这些鸟兽。他发现它们虽然是同一种鸟,但是它们的嘴——学名叫做喙,因岛上食物的不同发生了特别明显的变化,然后这种变化又正好和那边不同岛上坚果的个性或者特性是直接对应的,也就是说在某一个岛上生活的鸟,它的嘴就正好可以去吃这个岛上最常见的坚果。

所以,我们能看到自然选择变化这种突变,导致了这一系列的生物多样性,也导致了人与人之间,还有动物与动物之间,植物与植物之间的不同,这就是进化到底是干什么的,或者进化到底是怎么一回事儿。

但是,因为进化论不作为一个主要的生物科学分支,它在我们国内一般是放在遗传学或者生态学的一部分去教的。

我们经常有这样一个误解,认为进化好像是一个主动的过程,就是说好像我明天想进化出一个什么样的性状或者特性,我明天就可以把它进化出来一样。

但是,我可以请大家试想一下,假设回家之后,男生明天进化得更高一点,女生明天进化得更漂亮一点。但是你明天起床之后,可能就会失望,因为进化这些过程,它是一个被动的、一个随机的一个过程。

幻灯片3_ys.PNG

最简单的例子,或者说最有名的例子是长颈鹿的脖子是怎么变长的?是因为长颈鹿妈妈觉得,哎呀,这个树越长越高了,我的儿子或者我的女儿如果脖子不长一点,它可能就会饿死,所以我一定要生一个脖子更长的长颈鹿吗?

其实并不是这样的,每一代的长颈鹿都会有长脖子的或者短脖子的,长脖子的就更容易生存下来,因为它吃的树叶更多一点,短脖子的就很有可能被淘汰,这样经过多少代的选择,长颈鹿的脖子就越来越长了。

大家可以看到,这里有一个随机性的过程,随机突变之后,这个环境才发生选择。

在分子生物学上或者医学上,我们现在知道这个进化和突变的基础是什么,我们的基因组相对是非常稳定的,但是,每一代之间仍然有10到100个基因位点的突变,然后有些突变就会导致每一代之间一些性状的差别,这些性状的差别接下来在不同的环境里面就能够被选择。

这个突变是没有预见性的,选择也是在不断变化的,这两个作用在一起就导致了我们现在很多一下子不能理解的现象。

幻灯片4.PNG

接下来,我就举几个例子,让大家看一下我们怎样从一个进化的角度,在这样一个范畴里,去了解一下我们现在一些疾病是怎样产生的,我们为什么还会感染不同的病毒或者是细菌。

就像我们认为人类是进化到最高等的生物了,我们免疫系统应该是在几百年来、几千年来就已经是无懈可击,但是我们冬天仍然会得流感,夏天仍然会拉肚子,我们的免疫系统没有完美呀!

确切地说我们的免疫系统永远不能完美,因为我们免疫系统在不断地进化,致病菌、病毒它们想要侵染我们,它也需要不停地进化。

只有能侵染我们的病毒或者致病菌,才能够繁殖下去,同时,只有能够抵抗这些细菌和病毒的人,才能够存活下去。

幻灯片5_ys.PNG

这个地方,就出现了一个 Arms Race,就是一个军备竞赛。我们的免疫系统在以一个速度进化,这些细菌和病毒也要有差不多速度进化。

借用《爱丽丝梦游仙境》里面的一个桥段,我们就可以形象地比喻这件事情。爱丽丝碰到一个人物叫红皇后,然后就开始追赶她,她们的速度越追越快,但因为她们跑步的速度是一模一样的,她们相对位置从来没有发生过改变。

细菌、病毒与我们的免疫系统也是这样一个互相追赶,但同时保持相对位置不变的这样一个过程。

幻灯片6_ys.PNG

以上说了致病菌或病毒,但是我们仍然有其它一些基因,即使在没有外来侵染的情况下,也能让我们生病,比如有的人有一些基因会使我们发胖,得肥胖症,另一些基因会让我们得2型糖尿病。

我们为什么会得病,或者我们为什么还得病,为什么这些年的进化选择没有把这些疾病完全给筛掉呢?

在这本书里面 Randolph M. Nesse 博士给了一个非常好的解释,就是说这些基因其实不是一直以来就是致病基因的,我们的环境在发生不停的变化,然后这些以前的致病基因很有可能现在变成有益的了,然后现在的这些致病基因,之前反而是有用的。

用2型糖尿病和肥胖的一些基因来举例,它们导致疾病是因为携带它们的人对能量代谢率要比其他人要高一些,这些人在冰川时代,在吃不饱的时代,他们是有一些生存上的优势的,他们吃很少的食物,就可以获得同样能量或者更高能量。

过去几十年,我们中国生活发生了翻天覆地的变化,我们不仅能吃饱了,我们还吃得很好、吃得太多,然后这个时候,相同能量在这些人里面就更容易转化成脂肪,转化成脂肪之后我们就发生代谢性的病变,就开始出现2型糖尿病等等。

再就是,有些病它的致病基因一直以来是导致一个疾病的,但是,你如果得一种病,很有可能是对另外一种疾病的代偿。

怎么理解呢?举一个特别有名的例子:在地中海地区、北非、南欧以及土耳其地区,这些地方的人有一种特别高发的病,叫作镰刀型血细胞病,它是一种贫血症状,它的血细胞是不完美的或者是有病变的,但是这个病并不特别的致命。

为什么导致疾病的这样一个基因还一直被保留下来,并且频率还很高呢?是因为这种疾病它对当地的另外一种疾病有很好的抗性,这个疾病叫作疟疾。

在地中海地区,疟疾每年会杀死几十万人或者几百万人,但是有贫血病的人他们能够存活下来,原因是他们用得一种病去拮抗或者去抵消另一种病对人体的作用,最终实现了一个平衡,所以这种基因就一直被保存下来了。

幻灯片7.PNG

其他一些例子,大家可以去找一下这本书,它的中文名字叫作《病者生存》。也就是说,再也不是“适者生存”了,而是你有一些病也能够生存下来,当然是要在特定的环境之下。

幻灯片8_ys.PNG

然后,我隆重推出 Martin J. Blaser 教授已经给你们签了字的书(编者注:Martin J. Blaser 教授也是本期“肠·道”演讲的嘉宾),这本书对我的影响也非常大,跟大家稍微地简介一下。

我们的肠道菌群以及其他地方的菌群和我们人类一样,也是一直在进化,而且大部分都是一些有益的细菌,并且维持我们正常的免疫系统和代谢等作用。

过去几十年,随着工业化的进步,随着生活水平的提高,我们生活越来越干净了,我们用的抗生素也越来越多,这个时候很多我们的好朋友就开始缺失了,缺失完之后我们的免疫系统没事干了,它开始攻击自己的细胞,开始出现食物过敏、哮喘等等一系列的问题。

我在过去的研究中,也涉及到抗生素的作用,我们能发现在大的人群样本中,如果一个人在过去的12个月里曾经吃过一次口服的抗生素,即一个疗程的抗生素,它的作用在12个月之内都能够被检测到,大家可以想象到这个作用多么深远。

同时,抗生素杀了很多有害的菌,也杀掉了很多有益的菌,但往往那些有害的菌,它繁殖速度特别快,它不怕抗生素。

幻灯片9_ys.PNG

幻灯片10_ys.PNG

幻灯片11_ys.PNG

幻灯片12_ys.PNG

幻灯片13_ys.PNG

幻灯片14_ys.PNG

幻灯片15.PNG

幻灯片16_ys.PNG

这是哈佛在2014年至2015年做的一个特别好的实验,在这个实验里面,他们在培养基的两边放上正常的细菌,然后只放一点抗生素,然后再往里面依次放上10倍、100倍、1000倍、10000倍的抗生素。

细菌当然是先从外面长,把它长全了,但是因为它的数量特别庞大总会积累那么一两个合适突变的菌株,然后就突然有一两个菌株就可以适应这10倍的抗生素了。

这是几天之后的事情,然后再过几天,适应10倍抗生素的细菌越来越多,开始有适应100倍抗生素的细菌了,接下来在差不多两周的时间里面这些细菌能够长满或者是长到它原来不能抵抗的抗生素1000倍的剂量或者10000倍的剂量。

因为这个细菌繁殖太快了,它能积累的突变太多了,总有那么一两个突变是能够保证有这抗性的,它们在几天里面所繁殖代数比我们人类从历史上到现在的繁殖代数都多,你说,我们这个抗生素,我们发现抗生素、应用抗生素的速率,能赶上它繁殖速度吗?

当然,说这些事情并不是说进化生物学我们只能了解而不能应用它。

我们了解的只是比如说疾病是怎么产生的,或者是抗性是怎么产生的,看起来好像都是负面的。

其实,我们理解进化生物学,也能进一步应用进化生物学,我们能够诱导一些我们想要的变化。

我列举的第一个特别有名的例子,不是我们特别想要的,反而是我们不想要的一个结果。

幻灯片17.PNG

当澳大利亚被欧洲人发现之后,他们就引入了各种各样的生物,其中有一个就是家兔,家兔跑丢之后呢就成了野兔,然后就泛滥成灾。

他们为了控制它,就引入了一种肉瘤毒的病毒。一开始这种肉瘤病毒是特别致命的,可以迅速地杀死一只兔子,但是过一段时间之后,他们发现这种高毒株基本上都不存在了,剩下的还存活的这些毒株呢,它的毒力越来越弱。

因为如果一个毒菌株迅速杀死它的宿主,它是不容易继续往下传播的,它传播能力是会打折扣的,反而是那些毒力稍微弱一点的菌株,在感染之后,它们能够跟着宿主蹦到另一个宿主,这些毒菌株或者菌株反而更好传播。

然后,同样的道理,在志贺菌还有霍乱弧菌爆发流行的时候,有人就已经利用这种原理进行了干预,或者是进行了低毒菌株的这种诱导,诱导性的进化在爆发志贺性的痢疾或者是霍乱弧菌的地区,我们只要切断它最主要的传播途径——饮水,通过净化饮水,隔离不同的人,就能够有效地阻止、阻断这些高毒株的传播。因为它迅速杀死人类这个宿主之后,没有办法继续去传到下一个,它的有效传播途径就被切断了。

这个时候,一些低毒力的毒株反而是能够传播得更好或者是取代原来高毒力的菌株。为什么?如果它的毒力不是那么强,它不表现出什么特别明显的症状,它能够随着它的宿主进一步地经过接触去传播,从一个人到另一个人,因为它不限制宿主的活动能力,人还可以通过正常的接触去传播。

所以,我们如果阻断一些病毒或者是有害菌的传播途径,我们可以进行低毒力的菌株的选择,实现感染的抑制或者这种流行性的抑制。

幻灯片18.PNG

好,非常感谢大家听我讲了关于进化生物学的事情,我希望大家能够感觉进化是一门特别有趣同时又有用的一个学科。

即便大家可能对它的了解还不算太深,但是我们用进化生物学能够了解很多基因的一些问题和缺陷。为什么它们还存在,我们的免疫系统为什么还有这样一些缺陷,我们的菌群为什么会对抗生素以及环境的变化等等有这么多的反应?同时也能更好的去理解我们现在高发的一些慢病。

最后,我想跟在座的青年科研工作者说一下,如果你们感兴趣,欢迎去学习进化生物学,欢迎去利用进化生物学,为我们整个人类的健康,为我们治疗、预防疾病进行服务,最终实现我们天下无病这样一个梦想。

好的,非常感谢大家。

幻灯片19_ys.PNG

(全文结束)


往期视频
评论