魅力之粪,救命治病
张发明 2017-07-27
时长:22:11
张发明,博士,副主任医师、副教授、博士生导师;南京医科大学第二附属医院肠病中心主任;南京医科大学整合肠病学重点实验室主任;江苏省“十三·五”强卫工程领军人才;中华粪菌库-紧急救援计划fmtBank共同发起人;中国菌群移植平台创办人。
张发明
南京医科大学第二附属医院教授
中国肠道大会创始发起人&执行主席
医学博士,主任医师,教授,博士生导师。致力于菌群移植系列技术的标准化研究,发起中华粪菌库-紧急救援计划向全国提供粪菌移植救援。发明智能粪菌分离系统用于粪菌移植、经内镜肠道植管术用全结肠重复给药、透明帽辅助内镜下硬化术用于痔疮无痛苦治疗。
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由G30资助
本演讲由G30企业提供资助,并受到民福社会福利基金会的大力支持和协助。
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图文实录

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2012年,我在美国约翰霍普金斯医院参加了一场特殊的研究小组会,一共就六七个人,大家边吃披萨边听一名医生讲述“医生是如何用人的粪便给人治病” 。

所治疗的疾病就是照片中所显示的——由于难辨梭状芽孢杆菌感染所导致的伪膜性肠炎。所采用的方法简单、粗狂、直接,但是疗效却立竿见影。

当时我的那块披萨是没有能够吃完,但是这次吃披萨的机会却让我非常非常地难忘。我认为,这样的治疗技术如果去研究它,将会大有可为。由于它的基本原理,就是用健康人粪便中的菌群,去重建病人的肠道微生态来以此实现对疾病的治疗。

而且它不仅仅是可以来治疗难辨梭状芽孢杆菌感染,对于其他一些疾病也具有非常重要的治疗价值。

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我们所说的难辨梭状芽孢杆菌感染主要是由于抗生素使用所导致的。在最近几年,每年全世界大约有100万人感染,其中,有大约20万人对抗生素耐药。

在这所有反复、复发感染的病人里面,90%的病人却可以通过粪菌移植一次即可治愈。

这种治疗技术在2013年的时候被写入美国医学指南。同一年,还被评为世界十大医学突破之一。说它是医学突破,其实它既不是理论,也不是技术的突破,而是人们认识的突破。

你想想,医生所使用来治病的这个物质成分非常复杂,以至于现在根本回答不清楚里面含有哪些成分。它之所以得到认可,我认为是因为人们认可了“救命为先”的伦理原则,认可了“疗效为王”的医学事实。

然而这样的医术至少在当时被全世界认知和理解的程度还非常的低。

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其实,这样治病救命的方法在中国古时候就有。古人用这种方法来挽救严重的食物中毒、一些严重的瘟病、一些特殊的瘟疫流行等等。

但是,人类文明在发展,美学标准在变,我们的这项治病救命的技术却几乎没有变化。以至于在中国的近现代时期,一些中国医生的前辈用了这种方法挽救了病人生命之后,还不好意思将它分享给别人。

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所以当我决定要进入这个领域的时候,我第一个梦想就是要将标准化粪菌移植推向医学主流。

那要做的第一件事情,就是希望研制出一套智能化的系统,希望它在实验室里面能够代替人从事对粪便的处理工作。比较理想的状态,是希望它像一台咖啡机,左边进去咖啡豆,右边就可以出来我们想要喝的奶香味儿的咖啡。

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最终,经过我们整个团队的集体努力,这套系统成功地研发出来了。当然它比咖啡机要高级得多。

我们希望通过这个系统以及相关的一些程序,来实现获得其中的菌群。我们希望将粪便当中可能存在的寄生虫虫卵绝对地去除,尽可能地将里面混有的真菌去除。

同时还要将这些微生物的代谢产物,以及我们宿主自身的一些代谢物质,比如说一些小分子洗涤出局。现在已经有证据证明,一些微生物的代谢物质也可能对疾病的治疗发挥积极的作用,我们应该将它们保留吗?

我们想想,如果在这么一个体系设计里头,我们将这些微生物的代谢物质和菌群同时保留下来,这样一种成分含混复杂的微生态制品,它和我们纯化的菌群制品,两者在美学、实验室方法学、质量控制以及未来的发展方向上,将是两条不同的道路。

当然这个领域还有很多很多需要做、值得做的工作。事实证明,当我们将这样的菌群纯化的工作做得越来越好的时候,我们发现我们治疗的病人,他在治疗之后不良事件发生率大幅度下降。

比如说治疗之后出现的发热、腹痛、出血,和当时早期那个时候相比,现在已经大幅度减少。

也就是说,当时我们所定的标准化粪菌移植之路,最重要的一步就是纯化菌群的话,那我们这个淘菌之路是对的。

当然,作为粪菌移植的风险管理而言,它还绝不仅仅是这些,它还有很多很多更加系统严格的要求。只有做好了这些,它才是一个很安全的,很有效的治疗技术。

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如果说挑战美学标准是一大困难的话,那我认为更困难的是挑战我们研究的疾病。

我非常幸运,所治疗的第一例疾病是克罗恩病,它的主要表现就是以难以控制、难以忍受的腹痛为主。我们给病人进行了治疗,他的腹部疼痛在治疗之后的3-6小时的时间里面就大幅度降低,而且这种疗效还可以比较长时间地维持下去。

有很多人不相信这样的现象。病人在离开医院的时候感谢我,而我告诉他说:是应该我感谢你,而且我还应该代表将来接受这种治疗的病人感谢你。如果没有你勇敢地迈出来这一步,也许其他病人接受这种治疗的时间还会推迟。

我们还通过这样的治疗发现,它对于克罗恩病所出现的肠内瘘合并感染的病人的治疗有重要价值。而且对于溃疡性结肠炎而言,由于长时间的炎症使得结肠的形态已经发生了变化,当他接受这种治疗之后,他的结肠形态结构可以实现重塑。

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在治疗这些炎症性肠病病人当中,我印象非常深刻的是我们治疗的第一例克罗恩病合并严重肠内瘘感染的病人。

他在从外院转到我这里来的时候,已经有2个多月的持续高热,枯瘦如柴,腹部有一个巨大的包块,直径长达14厘米。传统的内科治疗已经几乎是走投无路,而外科医生又考虑到风险因素,拒绝给他做手术。

在这种情况下,我们能否考虑粪菌移植治疗?至少在过去,在除了肠腔感染之外的腹腔里面还有感染,就是我们所说的“瘘”,在这种情况下,是从来没有过先例的报道。

他跟我说:张主任,如果说你不给我治疗,我就没有要活下去的希望和愿望。如果说你愿意给我治疗,我愿意做你的小白鼠,无论是什么结果,哪怕是付出生命的代价,我也毫无怨言。

有了他的信任,我们经过充分的准备,最终给他治了。治疗的当天晚上,我多次从睡梦当中醒过来,给病房的护士打电话,问这个病人的情况怎么样,怎么样?每一次得到的答案就是他安然无恙。

更有意思的是,在治疗后的3天,他的腹部巨大的包块消失了一半,3个月复查的时候全部消失。在往后的4年多的随访时间里面,我们给他进行了4次巩固治疗。他的肠道的病变几乎痊愈,整个人过上了健康人的生活。

后来我经常想起这样一个案例,如果说不是他对我们给予足够的信任的话,可能他早就合情合理地离开了这个世界。

但是,就是因为这份信任,我们共同努力了。他不仅挽救了他自己,而且由于这一个适应症状态得到了更多探索,他还挽救了其他具有类似疾病的病人。

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还有一例病人让我非常难忘,这是一例克罗恩病的病人,同时还合并有17年癫痫病的病史。

在我们给她做粪菌移植治疗之前,我们就推测也有可能她的癫痫病经过这次治疗也会改善。果然,在治疗之后长达2年多的随访里面,我们发现她再也没有发生过癫痫,且从来没有服用过一粒抗癫痫病的药物。

有些人可能会问,为什么这么一种脑部的疾病居然通过肠道的治疗能够找到答案。其实,那是因为一些脑部的疾病,我们在传统的观点里认为它是在脑部,其实有些疾病它发生的原因在肠道,比如说肠道菌群的异常。

如果我们能够通过这种肠道菌群的重建,来给他治疗的话,或许真正解决这种疾病的方向就在这里。

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目前,在全世界所注册的关于粪菌移植的临床试验已经超过170项。

所治疗的疾病已经超过20种。比如难辨梭状芽孢杆菌感染、溃疡性结肠炎、克罗恩病、便秘、自闭症、癫痫、还有器官移植之后的排斥反应、还有多种肝病等等。

当然,我们所说只有20多种,并非大众当中所存在的一种误解:它是万金油,包治百病。而且也可以期待,在不久的将来,随着研究更加明确,到底哪些疾病受益最大,我想大众到时候会有更加清楚的答案。

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然而在整个研究历程当中,也存在一些研究让我们大众变得更加糊涂。

比如说在2015年的时候,《胃肠病学》杂志就同时发表了2篇文章——是关于粪菌移植治疗溃疡性结肠炎,一篇文章说它还有点价值,另一篇文章说没用。

但是在2017年的时候,《柳叶刀》杂志发表了来自澳大利亚的一项研究,提供了更好的证据,就是粪菌移植对于溃疡性结肠炎的治疗是有明确作用的。

不仅仅是这些,来自于中国、日本、韩国以及其他国家和地区关于这方面的报道,结果也是五花八门。

为什么来自不同的中心会产生这么大的数据差别呢?其实答案不难得出,那就是影响临床结果的不是菌群移植的原理,而是它的方法学。

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如果说,去治疗疾病,去研究疾病非常非常困难。那我认为更困难,或者说是最困难的则是挑战我们疾病研究者本身。

今天我们已经算是比较轻松地能够在这里,在医学专家面前,在大众科学面前去讨论粪菌移植了。

但在5年以前,如果我们来讨论这个事儿,更多的情况下我是在背负着巨大的压力。因为会有很多非常负面的评论,甚至讨论它的时候,多数是茶余饭后的一种笑柄。也曾经有很好的老师给我提醒说,你一定要珍惜自己的学术生命。也曾经有匿名者跟我发来邮件告诉我不要胡说八道。

但是作为医生,我们每天需要面对很多病人,他们带着那一双双期盼的眼睛看着我们,希望我们能像过去救助其他的病人那样,现在能够救助他们。

我们这个时候是愿意相信自己眼前所发生的医学现象,还是愿意被外面的质疑或者其它的声音所改变呢?最终,我们决定继续走下去。

在当时,其实我们还有一大困难,就是研究经费的紧缺。所以我在回国之后做的一件事情就是发起了公益捐助的肠病研究基金,希望得到很多爱心人士的帮助,把这些经费捐进来(帮助)我们做研究。

有一位中国大型药企的老总,提出希望能见证我们所报道的医学现象。当我带他参观完病房之后,他跟我说,你几乎改变了我的人生观,我决定出资100万元用于你团队的研究,至于你研究什么和得到什么结果,我不做任何要求。

所以,我后来经常告诉我自己和我的团队成员,只要我们所做的工作的出发点是对的,我们就应该尽可能地去坚持,迟早有一天会有人站出来理解、支持,甚至帮助我们。

只做到了这些,对于粪菌移植体系而言还是不够的,我们还需要解决病人更多的实际需求。比如说,如何才可以让病人能够反复接受粪菌移植,很方便地接受,而且是任何时候都接受到新鲜的粪菌移植,因为有时候新鲜的状态比冻存的状态治疗效果更好。

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我们最终发明了一种方法,那就是用一根小的软管,在肠镜的辅助之下,将它送到肠道中我们想要送去的地方,把它固定在那里。

然后这根管子的另一端再通过肛门拖出来贴到臀部,这样这根软管的固定可以长时间地保留,它就可以方便我们的病人能够在任何时候随时接受我们的治疗。

做这些的目的只有一个,就是希望我们的医生和病人更愿意、更方便地去实施这样的一个治疗技术。

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如果说一项技术只能在少数的医院能完成,可以想象它的社会价值是有限的。

2015年的时候,山东一名研究生因为脑出血住进了青岛一家医院,之后是气管切开,肺部感染,消化道大出血,严重的腹泻,很长时间昏迷不醒。

在他们治疗特别困难的时候,病人的医生和他的父母亲联系到我们,希望我们能提供粪菌移植的救助。我们将一箱制备好的菌液通过干冰保存起来,然后通过空运送到青岛的医院。

他的治疗非常顺利,很快他也康复得很好。后来每年大年三十的时候,他的妈妈都给我们发来祝福的短信,感激我们对她儿子的救命之恩。

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但是,在我们所有的救治流程里面,我们从来没有见过这位病人本人。为了让类似的病人在全国都能够拥有平等被救治的机会,我们发起了中华粪菌库紧急救援计划。还在2015年,2016年先后建立了2个高级别的净化实验室。

然而,通过我们的统计发现,实际得到救助的病人的数量,和预计应该得到救助的病人数量还存在不小的差距。因为有太多的人还不相信,还不知道这种治疗技术,他们不得不遭受巨大的经济、身体、甚至生命的代价。

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目前在全世界提供粪菌移植救助服务,特别是救援服务的主要是非营利性机构。比如说美国的 OpenBiome,它提供了超过20000人次的治疗。中华粪菌库也提供了超过2000人次的治疗。

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大家都知道,我们在实验室里面是不可能做到在两个不同的时间,能够制备出2份一模一样的制品。那么这就为制药企业带来了一个难题,他们不愿意投入进来。因此整个这个领域向临床大面积推广,就遇到了根本的困难。

同时,尽管我们能在实验室里面将这些技术努力地做好。但是,如果我们治疗的病人是一个洁癖病人,等于我们挑战极限失败。

因此在这样的背景之下,一种目的在于模拟粪菌移植的配方菌群移植这个领域,就成了肠道微生态治疗里面非常重要的一个方向。

在去年的时候,我在门诊遇到了一个病人,他来看我的时候,打开他的手机,翻阅着他所了解到的、所读到的关于微生态的一些研究进展,尤其是特别针对脑肠轴疾病的一些研究进展。

他给我分析他的抽动秽语综合征,症状的出现与他的肠道症状的出现是多么地一致。而且他也判断如果给他进行菌群移植治疗,有可能他能获得很好的疗效。尽管他不是一名医生,但是他对这个领域的认识已经很深刻了。

最终,我们将他纳入我们正在开展的利用配方菌群移植治疗脑肠轴疾病的一个临床试验。非常幸运,在之后4个月的随访时间里面,他再也没有发生过之前的症状。

可能有的人不太明白这种病是什么,它过去主要的表现就是不停地、不自主地抽动,而同时还喃喃自语。

粪菌移植和这种配方菌群移植,它是菌群移植体系里头两大核心的内容。所以我们可以推测,未来这两种治疗技术将会在不同层面和不同的临床应用范围发挥出重要的贡献。

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现在我们可以说,菌群移植不是万能的,但是没有菌群移植是万万不能的。一种新的治疗学革命刚刚开始,菌群移植的黄金时代也即将来临。

我们可以预测在那个时代,会发现有两大突出的特征,那就是菌群移植技术极致发展,大众知识结构实现重建。

今天,我们有足够的理由可以期待,菌群移植在不久的将来,将会对健康中国和健康世界带来重要的贡献。

谢谢!

(全文结束)


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