生命可设计可合成,21分钟详解合成生物学!
戴俊彪 2019-10-24
时长:21:32 字幕:张宇微 审校:蓝灿辉
合成生物学是什么,它有什么精彩历史故事,生命真的可设计可合成吗,生命科学会如何发展?
戴俊彪
中国科学院深圳先进技术研究院研究员
合成基因组学研究中心主任
合成生物学研究所副所长
广东省合成基因组学重点实验室主任
深圳市合成基因组学重点实验室主任
戴俊彪研究员的主要研究方向是开发基因和基因组的合成、组装及转移技术,通过基因组的设计构建解析基因组功能,并进行合成生物的改造和优化等,主要成果发表在《Cell》、《Science》、《Molecular Cell》、《Nature Communications》、《Developmental Cell》、《Cell Research》等国际顶级刊物。戴俊彪研究员是人工合成酵母基因组国际计划(Sc2.0)和基因组编写计划(GP-write)的中方主要参与者,牵头发起了“国际基因组编写计划·中国(GP-write China)”国际合作项目。2017年3月与Sc2.0合作团队在《科学》杂志上以封面和专刊的形式发表了五篇染色体合成相关文章,其中1篇为唯一通讯作者,该成果入选2017中国科学十大进展。
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由G30资助
本演讲由G30企业提供资助,并受到民福社会福利基金会的大力支持和协助。
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图文实录

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谢谢灿辉的介绍,今天也非常激动能够来到这个舞台。真的是十分感谢热心肠蓝灿辉先生能够邀请我来到这里,给大家介绍一下合成生物学。

这个领域实际上是一个比较新兴的领域,其实在最近十几年内才得到了一个非常蓬勃的发展。

其实合成生物学最重要的一个功能,或者说研究的一个目标,就是去帮助我们了解生命系统是怎么工作的。

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第一个问题其实非常关键。我们都是生物,那么困扰了我们多年的一个问题就是“生命到底是什么”?

大家如果非常熟知的话,上面这个视频实际上是我们所看见的生命的一个现象。从一粒种子种进去,到它的生根,到它发芽,到它长出第一片叶子,这都是生命的形式。

因为这样的形式,它是自主的去发生的。那么对于每一个对生命科学感兴趣的人来说,非常想要知道的一个东西是——它为什么会是这样?它为什么能够把根扎下去,能够把芽生出来?它这个中间是怎么样去控制的?

所以我们也正希望通过对生命的设计、合成,来帮助我们更好的了解这样的一个过程。

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除了我们熟知的植物的生长之外,其实我们的世间万物都是生命。从上面这张图上可以看到,从最简单的单细胞生物,到后面非常复杂的形式各异的哺乳动物,它们都是生命。

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那什么东西把它们联系在一起呢?其实大家要感谢他——罗伯特 ∙ 胡克,他最早发明了显微镜。

显微镜告诉我们什么?我们原本只能从宏观的角度去看生命,看它长的什么样子,它的眼睛在哪里,鼻子在哪里。正是因为显微镜的发现,使得我们可以看到更微观世界的生命。

那么我们就可以看到,一个树叶是由不同的细胞组成的。而实际上我们所看到的各种的多细胞的真核生物,它们都是由不同的细胞所组成的。

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那在这张图里面展示的,实际上是我们的一个血液样品。这里面展示了两种细胞——不动的,那是我们的红细胞;动的,是我们的白细胞;白细胞在不断的追踪的,是进入了我们血液的一个细菌。

这是我们的生命非常非常有意思的一个东西,其实在我们体内就有这样的生物一直在运动着。

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不同的细胞,它为什么可以造成这样不一样的表型?

进一步的研究也表明,决定了我们细胞所有这些行为的信息,都来自于我们的DNA。我们的生命密码存在于我们DNA里面。

而DNA是什么呢?DNA就主要是由A、T、G、C这四种脱氧核糖核苷酸组成一个双螺旋的结构,形成在我们的体内,在我的细胞内。

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那这么一个DNA,它又是怎么样去决定我们所看到的不同生物的呢?比如说,它是怎么样去区分这是个人还是一只猿猴?那它中间的确定是如何发展的?

这是一个非常非常令人好奇的问题!

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这个也实际上是被Science(《科学》杂志)列为了众多的“我们尚不知道的生命科学的问题”之一。在这个问题里面,不光包括生命科学问题,其实包括各个学科的问题。

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那怎么样去研究它呢?

我们知道,DNA是我们存储信息的主要物质。其实我们的DNA跟计算机软件上面写的0和1是没什么太大差别的。

如果把我们的ATGC分别转换成一个二进制的这样的码,那么你再去读DNA里ATGC这样一个长序列的话,你就可以把它很好的编码成0、1这样的结构。

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既然是信息,就可以被改变,怎么样去改变它呢?

比如说,这是我们常见的一个野生型的植株,它是不耐抗病虫害的。那怎么样使得它能够耐病虫害呢?

我们就在它的DNA信息里面增加了一条,使它能够合成一个蛋白。它可以抑制病虫侵害,这样使得我们的这个植株就不会受到侵害。

我讲得这么复杂,其实很简单,这就是我们熟知的基因工程。

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那合成生物学是什么呢?

简而言之就是说,我们能够更系统化地对我们的这些信息进行处理。基于合成生物学的目标,我们可以把合成生物学定为两个主要的研究方向。

一个就是所谓的“造物致知”。什么意思呢?就是说我们想要知道这个生物它是怎么样形成的。

比如说这个斑马,它的斑纹是怎么样形成的?那么我们就在一个生物里面去构建一套系统,使得它可以自发的也能形成这样的一个规律的纹状的结构。那通过这样的一个构建,就可以帮助我们了解斑马身上的斑纹是怎么样去形成的。

所以这是其中的一个大的方向。

另外一个方向是什么呢?这就是第二个,所谓的“造物致用”。就是说,我们希望让我们造出来的东西能够实现一个特殊的用途。

在这个图里面举例的,是我们利用大肠杆菌作为一个细胞工厂,通过系统性的改造,使得大肠杆菌可以高量、大量的产生可降解塑料的原材料。这实际上是清华大学陈国强老师他们做的工作。

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那接下来呢,我就给大家举一些案例。

其实合成生物学最大的乐趣,就是让大家从比较无聊、一点点做研究的过程,变得是一个很有乐趣的这样一个过程,去研究生命现象。

那第一个给大家举的例子是这个。

是我们前面的科学家们,通过在大肠杆菌基因组里面增加了一些调控的原件,把这些基因塞到大肠杆菌里面。

那使得大肠杆菌能干什么呢?它就可以周期性的发光,你可以看到一会绿了,一会又变成灰色的了。所以说你可以看到它的这样的一个震荡的发生过程。

这个是我们通过合成生物学改造,可以让我们的细胞去做的。

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这是另外一个实验。是干什么呢?是通过对大肠杆菌这个细菌的改造,使得它能够感受到光线。

感受到光线以后能干什么呢?那如果有一张纸在前面遮住了,有些能透光,有些不能透光,那大肠杆菌就可以把像我们图片上能够看到的这样一些字显示出来。

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那当然,你可以用更复杂的——用照片,然后能够显示出来这样的一个图片。

我的学生也一直觉得这张照片是我有生以来拍的最帅的一张。所以今年教师节,他们也用这些DNA,用PCR的办法给我构建了一个跟这个比较类似的照片。

每一个DNA都是他们用PCR P出来的,然后通过琼脂糖电泳,就形成了我的这张照片。

非常感谢他们,这也是我们的学生展示出来他们能够有很多创造性。

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那前面所说的是一部分的改造,那我们的改造能够用来干些什么呢?在这边我给大家举几个例子。

一个例子呢,就是非常经典的大家可能都听说过的青蒿素。屠呦呦因为在青蒿里面发现了青蒿素,从而获得了诺贝尔奖。而青蒿素是治疗疟疾的最有效的药物。

那现在你要获得青蒿素,需要去种青蒿。等待了多少个月以后,你才能够把青蒿收集起来,然后再把青蒿素提取出来。这个过程是很漫长的,也是很花时间很花钱的。

那有没有办法让微生物产生它呢?

图片下方这是伯克利大学的Jay D. Keasling教授,他们就把青蒿素合成这条途径搬到了酿酒酵母细胞里面去,这样就使得酿酒酵母可以通过发酵而产生出来这样的一个有用的物质,从而帮助我们很快的实现这个药物的生产。

所以这是合成生物学能够做的事情。

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那除此之外呢,再给大家举几个很有意思的例子。

我们这是“肠·道”演讲,大家说了很多的肠道菌群。菌群里面有有益菌,有有害菌。那我们都希望能够保留着我们的有益菌,但是把我们的有害菌杀掉。

那我们有没有办法实现这样的一个目标呢?我在这边给大家举一个例子。

就是我们通过对这个细菌的改造,使得它在有益菌存在情况下不做任何事情;但是在有害菌存在的情况下,它可以感知到有害菌的存在,从而产生出来一些有毒的物质。

而这些毒物可以特异性地把这些有害菌给杀死,从而保护我们整个这样的一个菌群。

所以这是通过细胞的改造,通过合成生物学的办法也是可以去做的事情。

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除此之外呢,我们的肠道会有肠炎,会有各种不同的健康状态。我们现在要去做肠镜,那是一个很痛苦的过程。

有没有简单一点的?比如说,今天喝的酸奶,一下喝下去,后面去检查一下我们的粪便,就可以通过不同的颜色,告诉我们体内是不是健康的,有没有问题。

这其实是一群本科生形成的一个Group(团队),他们做了一个工作。

我们确实是可以用不同的细菌组合,通过对这些细菌的改造,使得它可以感受出来我们的健康状态。正常的,绿色;不健康的,可能就变成了红色。

那这样使得我们对生命的改造就很有意义。

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所以这就是为什么现在有一大群的本科生甚至高中生,他们慢慢的都进入合成生物学领域,一起去参加这个国际基因工程机器大赛,或者简称iGEM。

然后,正是这些人给了前面我刚刚给大家举的这些例子。

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通过工程的办法去改造我们的生物,去让这些生物能够更好地为我们的健康服务,那这些是合成生物学一个大的范畴。

不过我们只是做了一些改造,那下面一个问题是说,我们能不能创造一个生命呢?我们能不能做一个人造生命?

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那怎么做呢?我给大家一个Protocol(方法),回头大家都可以去Follow(跟随)这个方法,那你就可以在家里创造人造生命了。

首先呢,我们先要去找我们的天然生物。找出来干什么呢?我们先把它的基因组测序出来。测序得到了什么?一串的ATGC这样的组合。

那下面呢,我们可以对ATGC在计算机上面做一些设计,然后再用第二个技术,也就是基因合成或者基因组组装的办法,把这些基因组组装起来,放到一个新的细胞里面去,这样就可以得到一个合成生物。

简单吧?所以这个其实有很多人在做,他们叫DIYBio,可以在家里去做的。

当然,要创造整个的生命可能会有点困难,需要一些的时间。

那接下来呢,我就想用这剩下的一些时间,给大家介绍在实验室、在科研单位,我们是怎么样去用这样的一个办法,慢慢把从简单的生命到复杂的生命创造出来的。

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在这里呢,第一个需要提及的人物是这个,这是美国的John Craig Venter,他是我们这个领域主要的代表人物之一。

他做了几件事,在这边我列两个作为例子。

第一个例子就是噬菌体,它的基因组很小,所以它被选为第一个用来做测试合成的对象。

他们第一次就做了大概5000个碱基对,也就是5000个“字”左右的基因组的重新设计以及书写。他们能够在两个礼拜之内把它的基因组合成出来,用蛋白组装成具有活性的这样的一个噬菌体。

所以他们做了第一步,这个实际上是在2003年完成的。

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过了几年以后呢,他们觉得5000个“字”写的太小了,那能不能写更大一点的?所以他们就选了支原体。

那其实有很多不同的支原体,他们怎么做的呢?

他们是选择了其中叫M. mycoides或者叫M菌株的一种,然后把它的基因组给测序了,给合成了,合成完了以后放到了另外一个菌株里面——我们把它叫C菌株,Capricolum。

把它的基因组放到C菌株里面,最后得到了一个这样的菌株——它的表型长出来,跟M菌株非常类似的,他们把它叫做Synthia。

那这个过程说起来很简单,但是这个“字”呢,实际上比我们前面的5000个又涨了100倍,变成了50万个碱基对。

所以这个是对原核细胞的合成,那我们能不能再往前走一步?

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再往前走一步,我们希望能够做一个真核细胞的合成。那什么样的真核细胞是比较简单的呢?所以我们就看上了这个——酿酒酵母。

关于酿酒酵母,其实大家都非常熟悉,尤其是在家里烤过面包的人。而且我们也可以去超市、去淘宝,轻而易举就可以买到一袋袋的干粉。所以这个是跟我们生活密切相关的。

那它的基因组是什么样呢?它有16条染色体,其中有1200万个碱基对。所以我们怎么样去设计以及合成这么大的一个基因组呢?

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所以这件事情就由现在在NYU,也就是美国纽约大学的Jef Boeke教授,他也是我博士后的导师,最早在约翰霍普金斯大学工作的时候提出。

当时我还是在实验室的一个博士后,我们就希望能够去重新把我们的酵母菌株的基因组重新设计一遍,合成出来。

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那怎么样去做?首先第一步,你要想去设计,我们就要有软件,所以开发了第一套软件。

在我们的计算机上,先把我们的ATGC按照我们设计的需求,把它重新的整理了一遍,组织了一遍,得到了一个我们认为设计好的这样的一条染色体,甚至到后面是整个基因组,最后16条染色体。

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有了这个设计,很好。那下面开始,怎么样测试?

所以第一部分呢,我们选了两条染色体的两个臂。也就是说在6号染色体和9号染色体的一端选了最小的两个染色体臂。

这是一个设计的这样的图案,那通过基因合成的办法,我们把一个个小片段的DNA合成出来,再组装出来。然后我们把它放到酿酒酵母的体内,取代掉天然的染色体,就得到了染色体臂被取代的这样的酿酒酵母。

所以这是在2011年我们这个项目发表的第一篇Nature paper(《自然》论文)。

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那此之后呢,能不能做整条染色体呢?其实这边有个很有意思的故事。

因为当时我们在做基因合成的时候,价格还是很高的。那怎么样能够又便宜又能够帮助我们完成一条染色体的合成呢?我们就去看了我们具有创造力,而且热情也能干的本科生。

所以我们就设计了一门课程,然后让这些本科生们去实验室学习怎么样去设计基因组,怎么样去合成基因。最后他们可以在这个酵母里面,被赋予一个他们合成的这段DNA的命名权。

所以说他们就非常高兴,工作得非常努力,最后就得到了整条染色体的合成。所以这个是一个办法——第一,可以训练我们的本科生;第二呢,我们也可以达到一定的目的。

但是整个速度还是很慢,这个实际上是在2014年完成的。

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那16条染色体,我们怎么样能把它合成掉?最后实际上我们设计了一个全世界的合作组。而在这个合作组里面,最主要的参与者其实就是来自于我们中国的科学家。

这也是大家能够看到的,在2017年我们在Science(《科学》杂志)上发表了一期专刊,有七篇文章。

我们中国科学家参与这个团队,完成了其中的四条染色体的设计。其中包括我自己的团队,以及天津大学元英进校长的团队和华大基因杨焕明院士的团队。

这个是整个酿酒酵母的合成。

到2017年为止,我们实际上一共才完成了6条染色体。那我们希望今年(2019年)能够完成整个所有16条染色体的设计与合成。

所以大家期待着,可能11月份我们可以看到一个新闻,是我们这个酿酒酵母的基因组合成完了。

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那接下来,就要回答一个问题——就是为什么我们要去花这么大的力气去合成它,做一个这样的合成酵母呢?在这边我就非常简单地给大家介绍一下,我们利用合成酵母能干些什么。

第一件事情,大家知道酿酒酵母除了发面之外,最重要的功能是酿酒。这是它在乙醇生产工业中最重要的一个特性。

怎么样使得酵母能够更好地酿酒呢?那通过我们这个合成酵母,可以更好的产生更多的乙醇,这样使得我们能够有更好的能源。

除此之外呢,我们实际上可以利用合成的酵母,更好的优化酿酒酵母的功能。比如说,前面提到拿酿酒酵母生产青蒿素,我们能不能把它产量提得更高呢?这也是我们可以去干的。

除此之外呢,我们实际上还可以给我们酿酒酵母设置很多其它的好玩的东西,比如说,使得它可以实现对环境污染物的检测以及消除。

所以这些都是我们合成酵母,以及合成不同的微生物可以去做的一些事情。

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那在我们先进院,我们很多的老师其实一起组建了一个团队,发起了一个项目。我们把它叫做GP-Write China,就是中国的基因组合成计划。

在这个计划里面,我们希望我们不仅仅对酵母进行更深层次的基因组的设计和合成,也可以对噬菌体,对细菌,甚至对高等生物,如动物——像在这里列的果蝇、线虫甚至老鼠,以及植物的整个系统进行一个重新的设计。

通过这样的设计合成,以及在这个过程中发现的问题,可以帮助我们更好地理解生命是怎么样去形成的。然后我们又怎么样能够通过我们的设计,可以更好的让这些天然的生物为我们人类所服务。

所以这就是我们所做的。

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那最后呢,我希望能够用这样一个跟半导体工业整个发展的技术史做类比,来把生命科学看一下,未来它会是一个什么样的状态。

大家知道,1948年贝尔实验室发明了第一个晶体管。那花了十年的时间,在德州仪器(Texas Instruments)他们构建了第一个集成电路,这个是计算器的前身。

又过了差不多20年的时间,苹果公司在1976年设计了第一台计算机。那大家现在手上都拿着不同的手机,尤其是我们有今年刚刚Publish(发布)的iphone11。

那我们现在这个iphone,它所能实现的功能已经远远的超过了一九七几年我们能做的任何的计算能力。这个才短短的多少时间?40年!

我们合成生物学或者我们生命科学的发展,现在在什么状态呢?其实我们现在差不多能够在1958年——能够利用不同的DNA组件,在我们的生命系统给它设计一个小的线路,使得我们能够对细胞有一定的掌控这样的一个阶段。

那大家可以想象,再过60年,我们对整个生命系统的了解,以及对它的应用的掌握,将会是一个什么样的情况?

所以我希望在座的大家,能够听到这个报告的人,能够去好好的去想一想,因为这是生命科学最值得期待的未来。

我也非常相信,在接下来的五六十年内——可能我看不到,但是我想大部分的人都能够看得到——生命科学会一步步,从我们最简单的、最原始的计算器的原型,发展到我们今天的iphone。

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最后,谢谢大家!


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