菌群相关新药物、新疗法、新靶点
文章数:24篇
药物开发
Nature Reviews:肠道菌群是药物新靶标(贾伟、赵立平等撰)
这是2008年发表在Nature Reviews Drug Discovery的经典文献:① 肠道菌群与人类疾病和健康密切相关,综合运用抗生素、益生菌和益生元以调节肠道微生物构成可望成为一种全新的治疗手段;② 为此,我们需要系统、全面地了解宿主/细菌之间复杂的相互作用及其与病理、生理表性之间的关联;③ 本综述陈述了靶向肠道菌群这一理念和潜在的应用前景,讨论了需要采取的策略和技术。
药物开发
靶向药物
艰难梭菌
Nature:利用CRISPR–Cas9,鉴定艰难梭菌毒素B的受体
① 艰难梭菌毒素B(TcdB)是艰难梭菌感染后的致病关键毒素因子;② 利用CRISPR–Cas9介导的全基因组筛选,鉴定出Wnt受体中的卷曲蛋白家族成员(FZDs)是TcdB受体;③ TcdB结合其保守的Wnt结合位点——半胱氨酸富集区域(CRD);④ TcdB与FZD1、FZD2及FZD7的亲和力最高;⑤ TcdB与Wnt竞争性结合FZDs,TcdB与FZDs的结合抑制Wnt信号通路。
艰难梭菌
卷曲蛋白
艰难梭菌毒素B
结肠上皮受体
甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌
Nature子刊:利用微生物组序列分析,合成新抗生素
① 对人体微生物组基因组进行分析,以一级序列为基础预测产物结构,通过化学合成(而不是细菌培养,也不是基因表达)得到产物;② 将上述步骤应用于非核糖体肽合成酶基因簇,鉴定出新型抗生素huminmycin A;③ 它可抑制脂质II翻转酶并加强β-内酰胺活性以对抗小鼠体内的甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA);④ 联合使用huminmycin A及双氯青霉素,感染MRSA的小鼠在48小时后均存活,而分别单独使用两种抗生素,至少一半小鼠死亡;⑤ 这开辟了一种结合生物信息学分析及化学合成的抗生素研发新方法。
甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌
humimycin
抗生素
人体微生物组
二代测序
PNAS:新测序方法,帮助发现药物靶点及耐药基因
① 本文开发了一种基于功能性克隆及下一代测序的粘粒(Cosmid)测序方法——Cos-seq; ② Cos-seq在利什曼虫基因组中通过抗利什曼虫药物选择鉴定出超过60个基因座; ③ 功能验证确定了其中的一些已知及新发现的药物靶点及耐药性基因。
二代测序
利什曼虫
药物靶标
耐药性
粘粒测序
病原体
Cell:靶向肠道菌群的疗法,有挑战但更可为!
① 肠道菌群的一个最明确的功能是阻止肠内病原菌的定殖;② 重建菌群是激动人心的新疗法,这能挤出使坏的病原微生物,重建系统平衡和预防疾病;③ 这仍有巨大的挑战需要克服,但通过重建菌群以治疗艰难梭菌感染的早期临床试验取得了很大的成功,带来了巨大的希望;④ 本文以艰难梭菌为基础,纵览已知的肠道菌群在防御肠内传染性疾病中的功能,并列示靶向肠道菌群的疗法面临的主要挑战。
病原体
病原菌
菌群靶向调节
艰难梭菌
肠道传染病
Asthma
Nature Reviews:肠肺相连,靶向肠道菌群治疗肺部疾病(必读综述)
① 菌群对免疫系统发育和体内稳态至关重要;② 呼吸道和肠道微生物组成和功能的改变(被称为“失调”),近来被认为与免疫响应的变化和肺部疾病的发生和发展有联系;③ 本文综述总结了:在健康的胃肠道和呼吸道中常见的微生物物种,它们在疾病中的失调以及与肠-肺轴的相互作用;④ 虽然肠-肺轴才刚刚开始被认识和理解,新的证据表明存在靶向操控肠道菌群以治疗肺部疾病的潜力。
Asthma
Bacterial host response
Microbiome
microbiota
Respiratory tract diseases
肠脑轴
Nature Medicine:如何靶向肠脑轴治疗疾病?
① 大脑与肠道之间,既通过神经系统,也通过激素等生物化学信号产生连接;② 研究者尝试靶向肠脑通讯以治疗代谢性疾病;③ 靶向大脑的药物要谨慎,但尽管有经验教训,人们还是在继续尝试减肥手术模拟器械、益生菌和鼻饲药物等新方法;④ 对GLP-1、PYY、OEA、FGF1等分子相关机制研究和转化在持续进行。
肠脑轴
代谢性疾病
肥胖
减肥手术
靶向药物
Nature Reviews:彻底理解粪菌移植的机制(综述)
① 粪菌移植治疗艰难梭菌感染的可能机制有:移植的细菌直接与艰难梭菌进行竞争;结肠次级胆汁酸代谢的恢复;通过促进粘膜免疫系统而对肠道屏障进行修复;② 粪菌移植也对其他疾病有潜在的应用前景,比如对抗在抗生素治疗的选择压力下其他难治的病原体;③ 在一些特定的失衡条件下,粪菌移植也可以考虑用于多种慢性疾病;④ 仍需大量研究以证明粪菌移植的方法和效果。
粪菌移植
JAMA:粪菌移植,冷冻或新鲜,效果基本无差别
① 232位艰难梭状芽胞杆菌感染病人接受随机双盲实验; ② 114人接受冰冻粪菌,118人接受新鲜粪菌; ③ 13周内未复发腹泻为临床缓解指标; ④ 符合方案集分析,冰冻粪菌缓解率83.5%,新鲜粪菌85.1%; ⑤ 意向治疗分析,冰冻粪菌缓解率75%,新鲜粪菌70.3%。
粪菌移植
艰难梭状芽胞杆菌感染
路邓葡萄球菌
Nature:新型抗生素就在我们鼻子底下
① 介绍“人类共生微生物产生的一种能抑制病原体定殖的新型抗生素”一文;② 列示了一张非常简洁明了的图,充分说明了研究者的创新;③ 强调一些病原体已经对多种抗生素产生了耐药,人类迫切需要新型抗生素的研究;④ 人体自身菌群中的微生物产生的抑制病原体的物质,是良好的,也可能是安全的抗生素来源。
路邓葡萄球菌
葡萄球菌
金黄色葡萄球菌
四氢噻唑
环肽类抗生素
葡萄球菌
Nature:Lugdunin,人鼻子里找到的新型抗生素
①路邓葡萄球菌产生一种含四氢噻唑的环肽类新型抗生素——Lugdunin(路邓宁),它能抑制金黄色葡萄球菌的定殖;②它是人体相关细菌中,比较罕见的非核糖体合成的生物活性物质的例子;③它在动物模型中能杀灭主要病原菌,且不易诱发金黄色葡萄球菌的抗性;④路邓葡萄球菌在人体鼻腔的定殖,使金黄色葡萄球菌携带率显著降低,意味着Lugdunin和相关细菌对预防葡萄球菌感染是有价值的;⑤人类菌群会是新抗体的可靠来源。
葡萄球菌
金黄色葡萄球菌
四氢噻唑
环肽类抗生素
共生
抗生素佐剂
【耐药专题】TM:利用抗生素佐剂避免耐药(综述)
① 抗生素耐药性已21世纪人类面临的主要健康威胁之一;② 临床对新抗生素的需求和新药研发之间存在越来越大差距,发现新抗生素并引入市场越来越有挑战;③ 尽可能保护既有抗生素,如研发抗生素佐剂,为减少这样的矛盾提供了新路径;④ 抗生素佐剂是能提高抗生素活性的化合物,它们要么阻止耐药性,要么促进宿主对感染的响应;⑤ 本综述对此进行专门介绍,特别介绍已经用于临床的能抑制 β-内酰胺酶以避免β-内酰胺类抗生素耐药的化合物。
抗生素佐剂
antibacterial
drug combinations
drug discovery
inhibitor
岩藻糖
Nature子刊:肠道上皮细胞糖基化,新药物靶点?(综述)
① 肠上皮细胞顶端表达多糖,尤以α1,2-岩藻糖基的连接在宿主-微生物互作中作为生物界面,微生物和3型天然淋巴细胞(ILC3)调控α1,2-岩藻糖基化;② FUT2基因编码岩藻糖基转移酶2,并与多种人类疾病有关;③ 本综述系统描述上皮细胞糖基化是如何受免疫细胞和肠腔微生物控制的;④ 并介绍针对病原和共生微生物的α1,2-岩藻糖基化的病理生理学贡献,探讨α1,2-岩藻糖及其调控通路作为开发人类疾病新疗法靶点的潜力。
岩藻糖
上皮细胞
糖基化
肠道稳态
肠道炎症
非致命抑制
Cell:抑制菌群代谢产物合成,应对动脉粥样硬化
研究抑制肠道菌群合成TMA对动脉粥样硬化的作用:① 微生物研究表明胆碱类似物DMB可抑制TMA合成并抑制高胆碱和L-肉毒碱饮食的小鼠内TMAO水平;② 敲除载脂蛋白e小鼠内DMB可抑制胆碱饮食提高的内源巨噬泡沫细胞形成及动脉粥样硬化;③ 非致命菌群抑制物可作为心脏代谢疾病潜在治疗方法。
非致命抑制
肠道菌群
动脉粥样硬化
氧化三甲胺
心血管疾病
益生菌
JACI:抗过敏/哮喘,来自益生菌的D-色氨酸或大有可为
① 现有的治疗慢性免疫疾病(如哮喘等)的药物只能缓解而无法治愈疾病;② 越来越多的研究开始关注益生菌用于预防变应性疾病的可能,但临床试验结果常常不一致;③ 选择37种益生菌,测试其对人霍奇金淋巴瘤细胞系的CCL17分泌及LPS刺激的人树突细胞的共刺激分子的影响;④ 13种益生菌的上清显示出免疫活性,其中D-色氨酸被鉴定出是具有免疫活性的物质;⑤ 小鼠喂食D-色氨酸后,肺部及肠道Treg增加,肺部Th2反应降低,呼吸道炎症缓解。
益生菌
D-Tryptophan
allergic airway disease
bacterial substance
Gut microbiota
CARD9
Nature子刊:CARD9基因缺失,菌群代谢色氨酸受阻,结肠炎加重
① CARD9是对抗微生物的敏感基因,它促生成IL-22和结肠炎恢复;② 敲除它,小鼠更易得结肠炎,变化的肠道菌群移植到野生型无菌鼠,也更易得结肠炎;③ 敲除鼠不能将色氨酸代谢成作为芳香烃受体(AHR)配体的代谢产物;④ 移植三株代谢色氨酸的乳杆菌,服用AHR激动剂,均可缓解肠道炎症;⑤ IBD人,菌群中AHR配体生成少,尤以存CARD9风险等位基因者为甚。
CARD9
IL-22
结肠炎
芳香烃受体配体
IBD
星形胶质细胞
Nature子刊:色氨酸代谢产物,降低中枢神经系统炎症
星细胞对中枢神经系统CNS健康和疾病至关重要:① I型干扰素通过AHR和SOCS2降低炎症和实验性自身免疫性脑脊髓炎EAE评分;② 食物中色氨酸被肠道菌群代谢成AHR激动剂,影响星细胞并抑制CNS炎症;③ 氨苄青霉素处理小鼠后,EAE评分增加,后补充色氨酸的三种代谢产物或细菌色氨酸酶,会降低CNS炎症;④ 在多发性硬化个体中,外周循环的AHR激动剂减少。
星形胶质细胞
I型干扰素
细胞因子信号抑制因子
自身免疫性脑脊髓炎
色氨酸
肠道菌群
Nature:减肥新靶点,抑制菌群产生的乙酸盐?
① 肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征与肠道菌群有关,但机制未知;② 啮齿动物肠道菌群改变使乙酸盐含量增加,这激活副交感神经系统;③ 菌群改变促进:胰岛素和胃促生长素分泌增加,食欲过盛,肥胖及相关症状产生;④ 肠道营养菌群互作引起的乙酸盐含量增加、副交感神经激活可能是治疗肥胖的靶点。
肠道菌群
乙酸盐
副交感神经
肥胖
海氏肠球菌
Immunity:两种帮助环磷酰胺抗癌的细菌被鉴定
① 环磷酰胺(CTX)的抗癌效果有赖于肠道细菌,海氏肠球菌和Barnesiella intestinihominis对此至关重要;② 前者从小肠移位至次级淋巴器官并增加瘤内CD8/Treg比例,后者富集于结肠并促进癌灶中产 IFN-γ的γδT细胞的渗透;③ NOD2限制CTX诱导的肿瘤免疫监视和这两种菌的生物活性;④ 二菌的特异记忆性Th1细胞免疫响应,可预测接受了化学-免疫治疗的进展期肺癌和卵巢癌患者的更长无进展生存期;⑤ 它们是加强烷基化免疫调节药物效果的“肿瘤微生态制剂”的代表。
海氏肠球菌
Barnesiella intestinihominis
环磷酰胺
肿瘤免疫治疗
抗癌药物
肿瘤
Science:肠道脆弱拟杆菌,帮助抗CTLA-4抑制剂抗癌
① 靶向CTLA-4分子的抗体在临床肿瘤免疫疗法中效果显著,但依然有很大部分病人并不响应;② 之前已有动物实验证明,响应多形或脆弱拟杆菌的T细胞与抗CTLA-4抑制剂抗癌效率有关;③ 在经过抗生素处理或无菌小鼠体内的肿瘤,并不会对抗CTLA-4抑制剂产生响应;④ 但通过填喂脆弱拟杆菌、用脆弱拟杆菌的多糖免疫或移植脆弱拟杆菌特异性T细胞,响应均可恢复;⑤ 将黑色素瘤病人的粪菌移植给小鼠,证明抗CTLA-4抑制剂促进有抗肿瘤特性的脆弱拟杆菌生长。
肿瘤
癌症
免疫治疗
CTLA-4
拟杆菌
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