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WeiFei Zhu
文章数:8篇
中风
Cell子刊:肠道菌群通过TMAO途径影响中风
肠道菌群可通过CutC酶将膳食胆碱转化为三甲胺(TMA),后者进一步在宿主体内衍生代谢为氧化三甲胺(TMAO)。研究显示TMAO与中风风险存在关联,但其因果性尚未得到证实。Cell Host and Microbe最新发表的一项研究表明,肠道菌群可通过胆碱-TMA/TMAO途径,影响宿主的中风严重程度。这些发现为预防和治疗中风提供了新的潜在干预靶点。
中风
肠道菌群
TMAO
心血管疾病
防治动脉粥样硬化的菌群分子靶点
人体肠道菌可通过胆碱三甲胺(TMA)裂解酶途径,将饮食中的胆碱代谢为TMA,在肝脏进一步转化为氧化三甲胺(TMAO)。Circulation Research近期发表的一项研究,通过一系列菌群移植实验证实,菌群的胆碱TMA裂解酶途径中的CutC基因的存在和表达,足以增强宿主的血小板反应性和血栓形成潜力,可作为治疗动脉粥样硬化的分子靶点。事实上,此前不久Nature Medicine上的一项研究就是按照这个思路进行了临床前药物研发(http://www.mr-gut.cn/papers/read/1070811500),有兴趣的读者不妨两篇文章对照阅读。
心血管疾病
cardiovascular diseases
Gastrointestinal microbiome
humans
Metabolism
药物研发
Nature子刊:肠道菌群靶向药,有望防治心血管疾病
氧化三甲胺(TMAO)是肠道菌群衍生的代谢物,能促进血小板聚集和血栓形成,是防治动脉粥样硬化的新靶点。Nature Medicine刚刚上线的一项来自美国克利夫兰医学中心的研究,以菌群产生TMA的能力为靶,开发了一类新型药物,能在小鼠中显著降低TMA和TMAO水平、减少血栓形成。这些发现有望造福心血管疾病患者和高危群体,该研究还是以菌群特定功能为靶的药物研究的一个范例,其研发思路也可用于其它菌群相关疾病。
药物研发
心血管
动脉粥样硬化
血栓形成
肠道菌群
氧化三甲胺
Cell:菌群代谢产物增强血小板活性并促进血栓
① 血浆中氧化三甲胺(TMAO)水平的升高预示血栓形成的风险增加;② TMAO增强血小板对多个受体激动剂的响应强度,增加血小板胞内钙库的刺激依赖性释放。增加体内血栓形成;③ 饮食中添加胆碱在肠道菌群的作用下可以升高体内TMAO水平,增强血小板的高敏性和体内血栓形成;④ 特定的肠道菌群可能存在胆碱裂解酶,粪菌移植实验发现体内TMAO水平和血栓形成风险可随肠道菌群转移;⑤ 特定的膳食、肠道菌群、血小板功能和血栓形成风险之间有机制联系。
氧化三甲胺
胆碱
血小板
血栓
心血管疾病
动脉粥样硬化
氧化三甲胺可通过MAPK和细胞核因子kapaB通路促进血管炎症
胆碱源代谢物氧化三甲胺TMAO会诱发患动脉粥样硬化及冠状动脉病。①给敲除LDLR的小鼠喂含胆碱的食物或向小鼠体内注入TMAO会增加炎症基因表达并激活MAPK。②人主动脉内皮细胞和血管平滑肌细胞内发现相同变化。③激活胞核因子B是这一过程的关键。④TMAO可以促进内皮细胞招募白细胞。
动脉粥样硬化
心血管疾病
内皮细胞
炎症
白细胞附着
非致命抑制
Cell:抑制菌群代谢产物合成,应对动脉粥样硬化
① 胆碱类似物3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)可抑制微生物生成三甲胺TMA,减弱胆碱引起的动脉粥样硬化;② DMB的治疗靶点为TMA裂解酶,但不抑制微生物的生长;③ DMB抑制载脂蛋白E基因敲除小鼠内源巨噬泡沫细胞形成,降低血浆TMAO水平,减轻动脉粥样硬化;④ 补充DMB会降低与动脉粥样硬化斑块和血浆TMA/TMAO水平正相关的菌群丰度,升高负相关的菌群丰度;⑤ 非致死性抑制肠道微生物三甲胺裂解酶是动脉粥样硬化的新型治疗手段,可影响宿主心脏代谢表型。
非致命抑制
肠道菌群
动脉粥样硬化
氧化三甲胺
心血管疾病
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化易感性的传播与肠道菌群移植
①将动脉粥样硬化倾向和抵抗的小鼠盲肠微生物移植给无载脂蛋白e且肠道菌群被抗生素抑制的小鼠②接受动脉粥样硬化倾向小鼠菌群的受体显示出更高的依赖胆碱饮食的动脉粥样硬化③供体和受体中均发现与TMAO水平相关的特定菌群④易感性可通过肠道菌群移植传播⑤肠道菌群可作为新靶向治疗目标。
动脉粥样硬化
胆碱
血脂异常
肠道菌群
脂质
晚期糖基化终末产物
晚期糖基化终产物通过与血小板CD36的相互作用诱导小鼠血栓形成
① 体外实验和小鼠体内实验显示,B型清道夫受体CD36与晚期糖基化终产物AGEs具有直接和特异性的相互作用;② AGEs与CD36的结合具有特异性和依赖剂量性,并被CD36的高亲和配体NO2LDL所抑制,CD36缺乏的血小板不能结合AGEs;③ 糖尿病小鼠在颈动脉受伤时,CD36敲除小鼠形成闭塞性血栓的时间比野生型更长;④ 野生型和CD36敲除小鼠的血糖与血浆中AGEs水平相似,但野生型小鼠中有更多的AGEs参与血栓形成,且通过CD36依赖的JNK2活化途径实现。
晚期糖基化终末产物
B型清道夫受体
CD36
血栓形成