Science:菌群-肠-脑轴与社会行为(综述+一图读懂)

Science [IF:41.037]
① 肠道菌群和中枢神经系统之间的双向交流,即菌群-肠-脑轴,可影响动物的神经发育和功能,从而影响社会行为;② 其机制包括激活迷走神经、产生短链脂肪酸和神经递质等菌群代谢物、影响免疫系统和嗅觉系统等;③ 性别和遗传等内部因素,以及饮食、药物、压力和环境等外部因素,可影响菌群组成,进而影响社会行为(社交性、气味交流、社会免疫等),社会行为也会反过来影响菌群(菌群传播等);④ 靶向菌群的干预方法有望治疗自闭症等社交障碍。
【主编推荐语】越来越多的研究表明,菌群可影响动物的社会行为。因而除了遗传因素,动物与共生菌群的共演化,可能是促进动物“社会脑”演化的另一重要因素。Science近期发表的长综述介绍了菌群-肠-脑轴中的双向互作机制,及其与社会行为在多方面的相互影响,并探讨了菌群在自闭症等疾病中的作用和相关干预疗法的前景。我们将其中的插图编译为一图读懂,希望能助你涨知识。(@mildbreeze)
Microbiota and the social brain
2019-11-01, doi:10.1126/science.aar2016
延伸阅读: 【逻辑神经科学】

Nature子刊:新线索!为啥节食减的体重无法长期维持(新闻)

Nature Medicine [IF:30.641]
① 节食减重效果显著却无法保持,节食者在两年内平均恢复一半以上的体重;② 饱腹感激素分泌减少、肠道菌群的适应性和脂肪组织的变化是是体重反弹的主因,而节食后的低基础代谢率并非反弹的主因;③ 饱腹感激素水平在减肥期可下降近2/3,其后不控制饮食一年激素水平仍低于之前1/3以上;④ 热量限制导致脂肪细胞收缩产生压力刺激,触发一系列反应,从而抑制脂肪释放并优先补充收缩细胞;⑤ 体重反弹并不会抵消节食的所有好处,死亡风险或因此降低。
【主编推荐语】作为一种温和且安全系数高的减重方式,节食(限制卡路里)减肥是肥胖届最常见的手段,然而节食减肥一段时期后的成果通常无法长久维持。现科学家提出饱腹感激素(如瘦素)在节食减肥后迅速降低,食欲会因此大增,甚至可以延续到节食期后数月。脂肪细胞在节食期的收缩导致细胞间隙产生压力刺激,从而身体补充这些收缩细胞,并可能导致减重后持续性的炎症。基因检测虽可鉴定出相应位点,但仍因人而异。最后作者提到,即使节食减重会反弹,小鼠实验证明其对减少小鼠死亡率有积极作用。(@潇洒小姐陈)
Unexpected clues emerge about why diets fail
2019-11-07, doi:10.1038/s41591-019-0632-y

NEJM:哪些饮食和生活方式因素与长期体重增加相关?

New England Journal of Medicine [IF:70.67]
① 纳入来自三个队列的约12万名无慢性疾病、非肥胖的受试者,随访20年;② 受试者每4年平均增重3.35磅,与体重增加密切相关的饮食为薯片、土豆、含糖饮料、未加工红肉和加工肉类,而蔬菜、全谷物、水果、坚果和酸奶与体重增长呈负相关;③ 体力活动与体重增加呈负相关,饮酒、吸烟、过多或过少睡眠及看电视与体重增加呈正相关;④ 特定饮食和生活方式与长期体重增加独立相关,这对肥胖预防策略具有一定指导意义。
【主编推荐语】“少吃多动”是预防肥胖的经典策略。但体重增加往往呈现一种缓慢的方式(约每年1磅),人们很难感知是哪一个因素导致了体重增加。许多干预试验研究纳入的是超重或肥胖群体,且关注的是短期体重变化,其结果不具有外推性。2011年New England Journal of Medicine上发表的一项前瞻性队列研究,研究了特定饮食和生活方式与长期体重增加的关系。研究发现薯片、土豆、含糖饮料、未加工红肉和加工肉类、饮酒、吸烟、过多或过少睡眠及看电视均与体重增加呈正相关,而蔬菜、全谷物、水果、坚果、酸奶和体力活动与体重增长呈负相关。(@flying dutchman)
Changes in Diet and Lifestyle and Long-Term Weight Gain in Women and Men
2011-06-23, doi:10.1056/NEJMoa1014296
延伸阅读: 【BioWorld】

食物中的FODMAP为何会加剧IBS症状

Gastroenterology [IF:19.233]
① 灌胃乳糖或低聚果糖使小鼠腹部敏感性增加,与肠粘膜上肥大细胞数量以及近端结肠上皮细胞中的晚期糖基化终产物(AGE)特异性受体的增加有关;② 而同时摄入抗糖化的吡哆胺,能减轻肠易激症状;③ 乳糖和/或吡哆胺并不能显著改变小鼠的粪菌组成,但摄入乳糖或低聚果糖可改变粪便中的羰基化合物组成;④ 菌群发酵乳糖和低聚果糖产生的高反应性羰基化合物,可能增加肠道内AGE生成从而引起腹部症状,减少糖化反应或可缓解肠易激综合征症状。
【主编推荐语】FODMAP是指食物中的可发酵的低聚糖、二糖、单糖和多元醇,对于部分肠易激综合征(IBS)患者,低FODMAP饮食可改善腹部症状,可能与相应的菌群发酵产物的减少有关。本研究通过小鼠实验发现,FODMAP中的乳糖和低聚果糖,可能通过增加特定的肠道菌群产物(如:与蛋白质有高反应性的羟基化合物),引起肠道内糖基化终末产物增多,从而诱导肠道生理变化和肠易激症状,这些症状可通过摄入有抗糖化作用的吡哆胺来缓解。这些发现表明,对膳食FODMAP敏感的IBS患者,减少肠道内的糖化反应或许是潜在的治疗策略。(@兵兵)
Lactose and Fructo-oligosaccharides Increase Visceral Sensitivity in Mice via Glycation Processes, Increasing Mast Cell Density in Colonic Mucosa
2019-11-08, doi:10.1053/j.gastro.2019.10.037

Nature:促酒精性肝病关键细菌和毒素被锁定!

Nature [IF:43.07]
① 与健康人或酗酒者相比,酒精性肝炎患者粪便中含有更多的粪肠球菌,约80%的患者携带这种菌;② 30%的酒精性肝炎患者中存在产细胞溶素的粪肠球菌,与疾病严重度和死亡率高度相关;③ 小鼠模型中,酗酒破坏肠道屏障,促进粪肠球菌进入肝脏,产生的细胞溶素可引起肝细胞死亡,加剧酒精诱导的肝脏疾病;④ 从污水中分离出产细胞溶素粪肠球菌菌株特异性的噬菌体,用于治疗定植患者菌群的小鼠,可降低其肝脏细胞溶素水平,显著减轻酒精诱导的肝病。
【主编推荐语】酒精性肝炎是一种可威胁生命的疾病,除了进行早期肝移植,目前尚无有效疗法,约75%的严重患者会在90天内死亡。小鼠研究和临床数据分析均显示,肠道菌群与酒精性肝病相关,但菌群中的“元凶”仍需确认。来自加州大学圣地亚哥分校Bernd Schnabl团队的研究,按照“相关性-因果性-干预治疗”三步走的思路,首先鉴定出粪肠球菌产生的细胞溶素(一种可导致细胞裂解的细菌外毒素),可作为酒精性肝炎不良预后的菌群标志物,之后通过小鼠的细菌定植和人源化菌群移植试验,明确了产细胞溶素的粪肠球菌在酒精性肝炎发生发展中的作用,并进一步表明靶向这种细菌的噬菌体疗法,可明显减轻酒精诱导的小鼠肝病,为治疗酒精性肝病提供了具有可行性的新疗法。(@mildbreeze)
Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease
2019-11-13, doi:10.1038/s41586-019-1742-x

香港大学徐爱民等:肠道菌群及其代谢物,决定了锻炼能否有效预防糖尿病

Cell Metabolism [IF:22.415]
① 运动干预对前驱糖尿病患者的糖稳态和胰岛素敏感性的改善作用,与肠道菌群的变化和对蛋白质及碳水化合物的代谢发酵能力密切相关;② 从运动中获益的应答者,其肠道菌群在干预后,合成短链脂肪酸和GABA及分解支链氨基酸的能力增强;③ 不应答者的肠道菌群则产生更多有害代谢物;④ 小鼠粪菌移植试验证实,肠道菌群介导了锻炼对胰岛素抵抗的改善作用;⑤ 患者的基线菌群特征(如某些拟杆菌和GABA的丰度)可准确预测对运动干预的应答情况。
【主编推荐语】运动是管理糖尿病的重要手段,但不同患者对运动的反应存在差异,有些人无法从中获益。Cell Metabolism最新发表了来自香港大学徐爱民、Gianni Panagiotou、Michael Andrew Tse与团队的一项研究,揭示了前驱糖尿病患者对运动的差异性应答与肠道菌群的关系,表明肠道菌群及其代谢物介导了运动对胰岛素敏感性和糖稳态的改善作用,说明肠道菌群干预或许有助于将运动的健康益处最大化。(@mildbreeze)
Gut Microbiome Fermentation Determines the Efficacy of Exercise for Diabetes Prevention
2019-11-27, doi:10.1016/j.cmet.2019.11.001

中科院动物所等:粪肠球菌及其代谢物或为减肥带来新思路

Gut [IF:17.943]
① 人参提取物(GE)具有抗肥胖作用,给肥胖小鼠灌胃GE,可改变肠道菌群组成,使粪肠球菌增多;② 粪肠球菌及其代谢物肉豆蔻油酸(MA,一种不饱和长链脂肪酸),可通过增加能量代谢、活化褐色脂肪组织、促进米色脂肪形成,来减少小鼠肥胖和脂肪肝;③ 粪肠球菌编码的酰基辅酶A硫酯酶(ACOT)可能介导了MA的生物合成,敲低ACOT基因可显著减少粪肠球菌的MA生成,从而使其丧失上述对代谢的有益效果。
【主编推荐语】人参提取物被报道有抗肥胖的作用,Gut最新发表了中科院动物所金万洙与团队的研究,揭示了这一现象背后的肠道菌群机制,表明人参提取物可富集肠道内的粪肠球菌,这种菌通过酰基辅酶A硫酯酶产生的肉豆蔻油酸(一种不饱和长链脂肪酸)激活褐色脂肪组织,从而帮小鼠抵抗肥胖。这些发现说明,除了短链脂肪酸,菌群产生的特定长链脂肪酸也有益于代谢健康,这为研发新型抗肥胖药物提供了新思路。(@mildbreeze)
Myristoleic acid produced by enterococci reduces obesity through brown adipose tissue activation
2019-11-19, doi:10.1136/gutjnl-2019-319114

贾伟等:普洱茶如何作用于肠道菌群来降胆固醇?

Nature Communications [IF:11.878]
① 小鼠和人类中,普洱茶可降血脂和胆固醇,该作用由肠道菌群介导;② 普洱茶中的茶褐素可重塑肠道菌群,抑制胆盐水解酶活性及相关微生物;③ 这使得肠道中的TCDCA和TUDCA等结合胆酸水平升高,进而抑制肠道FXR-FGF15信号通路,促进肝脏生成胆汁酸(BA);④ 同时肝脏FXR-SHP信号通路活化,激活BA替代合成通路的酶CYP7B1表达,促进鹅去氧胆酸合成,激活肝FXR,促进脂解;⑤ 肝脏BA合成使胆固醇消耗增加,伴随粪便排出BA增多,导致血液胆固醇降低。
【主编推荐语】普洱茶具有降脂功效,Nature Communications本周发表了来自贾伟团队的研究,揭示了背后的生物学机制。上海交大黄凤杰博士为第一作者,上海交大附属第六人民医院贾伟、赵爱华和上海中医药大学李后开为论文共同通讯作者。这项研究发现,普洱茶富含的多酚物质茶褐素,可通过调节肠道菌群、抑制菌群水解初级胆汁酸,来调控肠肝对话,促进肝脏消耗胆固醇生成胆汁酸,并增加胆汁酸的粪便排出。这些发现阐释了普洱茶降低胆固醇的机制,表明抑制肠道中表达胆盐水解酶的微生物,或者减少肠道FXR-FGF15/19信号,是治疗高胆固醇血症和高血脂症的潜在疗法。(@mildbreeze)
Theabrownin from Pu-erh tea attenuates hypercholesterolemia via modulation of gut microbiota and bile acid metabolism
2019-10-31, doi:10.1038/s41467-019-12896-x

mmvec神经元网络算法评估微生物-代谢物的互作

Nature Methods [IF:28.467]
① 神经元网络‘mmvec’(https://github.com/biocore/mmvec)能在已知特定微生物序列量的情况下评估某种代谢物出现的概率,并通过降维界面使将大量多组学数据可读,优于Spearman's等常用方法;② 以肺部囊肿纤维化和炎症性肠病为例的临床数据显示,mmvec对微生物-互作分析的特异性和准确度最佳,且能检测出已知的微生物-代谢物互作;③ mmvec能合理化环境研究中微生物-代谢物互作的异常差异,且能确定小鼠体内特定代谢物的微生物来源,
【主编推荐语】Nature Methods的这篇文章介绍了神经元网络mmvec在多组学研究中的使用。传统的统计学方法过度简化数据,容易造成大量假阳性结果,而微生物组和代谢组数据均为成分性数据,更加剧了分析误差的可能性。作者Rob Knight团队提出的mmvec神经元网络能够通过学习代谢物和微生物同时出现的概率,对代谢物与微生物互作进行评级,并可视化显示分析结果。作者随后对mmvec进行使用验证,证明mmvec在分析效用上显著优于目前常用方法。推荐需要多组学分析研究的读者尝试(https://github.com/biocore/mmvec)!!(@潇洒小姐陈)
Learning representations of microbe–metabolite interactions
2019-11-04, doi:10.1038/s41592-019-0616-3

Science:靶向肠道菌或能防治致命的炎症性心肌病

Science [IF:41.037]
① 自发自身免疫性心肌炎小鼠(TCRM)中,肠道菌群的存在促进发病和死亡,肌球蛋白重链6(MYH6)特异性CD4+ T细胞可与肠道菌群互作;② 肠道共生的多形拟杆菌(Bt)等产生的β-半乳糖苷酶是MYH6类似物,将这种菌定植于TCRM无菌小鼠中,可诱导识别心肌肌球蛋白的交叉反应性TH17细胞;③ 用抗生素处理TCRM小鼠可减轻炎症反应,预防心脏病死亡;④ 在急性心肌炎患者血液中,抗Bt的IgG水平升高,MYH6和β-半乳糖苷酶交叉反应性T细胞活化。
【主编推荐语】慢性心肌炎是一种自身免疫疾病,可发展为致命的炎症性心肌病。这种疾病中,识别肌球蛋白重链6(MYH6)的辅助性T细胞(TH),可引发心脏的炎症反应,但为什么患者体内会存在这类自身免疫性T细胞尚不清楚。Science最新发表的一项研究使用小鼠模型发现,肠道内的特定共生菌可产生MYH6模拟肽,能诱导这种攻击心脏的T细胞,从而驱动遗传易感个体发病;而抗生素治疗能预防模型小鼠发病。研究者在急性心肌炎患者体内,也检测到这种交叉反应性T细胞的活化,可能与患者的特定抗原呈递分子变异(HLA-DQB1)有关。这些发现有助于加深理解自身免疫疾病中的菌群-免疫互作机制,也为炎症性心肌炎的防治提供了新思路。(@mildbreeze)
Microbiota-derived peptide mimics drive lethal inflammatory cardiomyopathy
2019-11-15, doi:10.1126/science.aav3487

Science:限制饮食中的乳糖,抑制移植物抗宿主病的肠菌推手

Science [IF:41.037]
① 分析1325名同种异体造血干细胞移植患者的粪菌,发现患者在治疗期间普遍存在肠球菌扩张成为优势菌的现象;② 术后早期的肠球菌过度生长,与较高的移植物抗宿主病(GVHD)和死亡风险相关;③ 在小鼠模型中验证了上述发现,并证实肠球菌可恶化GVHD;④ 宏基因组学分析和体外培养试验表明,乳糖促进肠球菌生长,对小鼠进行无乳糖喂养可限制肠球菌生长,减轻GVHD;⑤ 携带乳糖吸收障碍基因变异的患者,无法有效清除抗生素干预后的肠球菌过度生长。
【主编推荐语】同种异体造血干细胞移植(allo-HCT)是治疗一些血液癌症的有效手段,但有引起移植物抗宿主病(GVHD)的风险。Science发表的一项最新研究,通过临床样本分析和小鼠试验表明,肠球菌过度生长可增加allo-HCT治疗后发生GVHD的风险。这些细菌的生长依赖于乳糖,因此,无乳糖饮食或是减少患者发生GVHD和耐万古霉素肠球菌感染的潜在方法。Science同期配发了解读评论文章(查看文章),不妨搭配阅读。(@mildbreeze)
Lactose drives Enterococcus expansion to promote graft-versus-host disease
2019-11-29, doi:10.1126/science.aax3760
延伸阅读: 【Science】

昆明动物所:深挖人体菌群的男女性别差异

Advanced Science [IF:15.804]
① 纳入HMP数据集中242名健康成人(129男113女)的数据,分析15个身体位点的菌群的性别差异;② 不同部位的菌群多样性存在性别差异,菌群整体多样性的性别差异在皮肤菌群(而非肠道菌群)中较普遍;③ 性别之间存在共享和特异性的菌群组成,但个体间菌群异质性以及人群中的菌群多样性,无性别特异性;④ 网络分析发现菌群互作、共现关系、核心菌群等存在性别特异性,性别对微生物适应性有很强的选择效应。
【主编推荐语】男女在很多生理层面都有明显差异,Advanced Science近期发表了来自昆明动物所马占山团队的研究,则揭示了人体菌群的性别差异。该研究从7个方面对人类微生物组计划的数据进行了重新分析,剖析了肠道、呼吸道、口腔和皮肤的15个人体位点的菌群,在多样性、物种组成、互作等方面的两性差异/相似性,为进一步开展两性菌群差异对健康和疾病的影响提供了重要的参考。(@mildbreeze)
How and Why Men and Women Differ in Their Microbiomes: Medical Ecology and Network Analyses of the Microgenderome
2019-10-23, doi:10.1002/advs.201902054

Science子刊:健康老年肠道菌群对年轻小鼠更有益?

Science Translational Medicine [IF:17.161]
① 将健康的老年(24月龄)或年轻(5~6周龄)小鼠的肠道菌群移植给年轻无菌小鼠;② 对比两组受体小鼠发现,接受老年菌群移植(OMT)的小鼠中,海马神经发生增多,肠道生长和表面积增加,肝脏FGF21-AMPK-SIRT1促长寿通路活化、mTOR通路下调,肠道屏障和炎症水平无差异;③ OMT小鼠中,厚壁菌和毛螺菌等产丁酸菌富集,菌群生成的丁酸增多;④ 单独给无菌小鼠补充丁酸盐,也有上述健康益处;⑤ 该保护效应依赖于受体小鼠年龄。
【主编推荐语】肠道菌群随年龄增长而变化,但是这些变化对宿主生理的影响尚不清晰。Science Translational Medicine近期发表一项研究发现,相较于移植年轻小鼠的肠道菌群,给无菌小鼠移植健康老年小鼠肠道菌群,反而在神经元生成和激活长寿信号通路方面更有益处。进一步分析表明这些益处是由菌群产生的丁酸所介导的,而且与受体小鼠的年龄有关——在老年受体小鼠中没有观察到产丁酸菌富集和相关健康益处。(@mildbreeze)
Neurogenesis and prolongevity signaling in young germ-free mice transplanted with the gut microbiota of old mice
2019-11-13, doi:10.1126/scitranslmed.aau4760

Cell子刊:多发性硬化患者的便便中,竟藏着有治疗作用的保护性分子和细菌

Cell Host and Microbe [IF:15.753]
① 多发性硬化(MS)模型(EAE)小鼠肠道菌群的整体结构无显著变化,但少数细菌类群丰度改变,如Akk菌增多;② 粪菌移植表明,EAE疾病发作期间的小鼠粪便可减轻疾病;③ 这种保护性作用是由miR-30d介导,EAE小鼠和未经治疗的MS患者的粪便中,都富含这种微RNA;④ 小鼠口服miR-30d可上调β-半乳糖苷酶AMUC_RS06985在Akk菌中的表达,使Akk菌增多;⑤ Akk菌通过使树突细胞产生更多的TGF-β和更少的IL-6及IL-1β,来诱导调节性T细胞,从而缓解EAE。
【主编推荐语】移植健康人的粪便菌群是多种疾病的潜在疗法,不过Cell Host and Microbe最新发表的一项研究却意外的发现,在多发性硬化(MS)的模型小鼠中,移植发病期小鼠的粪菌可减轻受体小鼠的疾病。进一步分析表明,MS模型小鼠和患者粪便中富含的一种miRNA,可通过促进Akk菌增殖来诱导Treg,从而缓解症状。这些发现说明,在一些有一定自愈性的疾病中,患者的肠道微生物组中可能蕴含着促进疾病恢复的保护性分子和微生物,比如这项研究中发现的miR-30d和在患者中增多的Akk菌。这些发现不仅为相关疾病的疗法研发提供了新视角,也再次提示要谨慎解读菌群与疾病的相关性数据,同时也是miRNA调节肠道菌群的又一力证。(@mildbreeze)
Oral Administration of miR-30d from Feces of MS Patients Suppresses MS-like Symptoms in Mice by Expanding Akkermansia muciniphila
2019-11-26, doi:10.1016/j.chom.2019.10.008

Lancet:全方位剖析大肠癌

Lancet [IF:59.102]
① 结直肠癌风险因素包括遗传、种族、性别、Ⅱ型糖尿病、炎症性肠病、药物使用等;② 主要发展途径为腺瘤-癌(70-90%)和锯齿状瘤(10-20%)途径,各代表不同的多重遗传和表观遗传事件;③ 诊断方式包括临床症状、内窥镜、影像、检测癌胚抗原、组织病理分析等;④ 治疗方式包括内镜治疗、手术切除、放疗、局部治疗、系统化疗、生物制品治疗、免疫治疗等;⑤ 预防方式包括健康饮食、规律锻炼、定期服用阿司匹林和非甾体类消炎药、定期筛查等。
【主编推荐语】全球每年确诊的癌症和癌症相关死亡病例中,约有10%是结直肠癌(CRC),且女性的发病率和死亡率比男性低约25%。发达国家CRC发病率高于发展中国家,但其主要归功于发达国家全国性筛查项目(结肠镜检查、乙状结肠镜检查、粪便免疫化学测试等)的普及。CRC风险因素包括遗传、种族、性别、Ⅱ型糖尿病、炎症性肠病、他汀类药物、阿司匹林或非甾体抗炎药使用、停经后荷尔蒙治疗等。CRC直接或间接影响生活质量,如腹痛、贫血性疲惫等,尤其是转移性疾病可引起一系列其他症状,对生活质量产生负面影响。目前CRC手术前后护理已经得到优化,尽可能维持患者健康的生理和日常功能。结直肠癌治疗后,保持健康生活方式可改善预后并降低结直肠癌相关死亡风险。而定期服用阿司匹林和非甾体类消炎药虽与改善生存相关,但应该权衡其增加胃肠道出血的风险和其他潜在的危害。(@楂小夭)
Colorectal cancer
2019-10-19, doi:10.1016/S0140-6736(19)32319-0

Nature:结直肠癌变之前的体细胞突变

Nature [IF:43.07]
① 对从42名健康参与者正常上皮组织中分离出的2035个结肠隐窝进行基因组测序;② 85%以上隐窝中检测到11种普遍存在的突变特征,其变异过程贯穿整个生命;③ 9个零星突变特征只在某些个体或隐窝中发现;④ 18%的可评估隐窝中发现基因拷贝数改变和/或结构变异,约1%正常结直肠隐窝中存在可能的肿瘤驱动突变;⑤ 通过比较隐窝的遗传和空间亲缘关系,推测隐窝平均每27年分裂一次;⑥ 正常结直肠干细胞与结直肠癌细胞基因组的差异主要在于突变负担不同。
【主编推荐语】目前对结直肠腺瘤-癌的测序为理解连续性的体细胞遗传改变及致癌克隆扩增提供了一个较为全面的框架。然而,对于结直肠细胞以及其他组织细胞最初新生改变的理解还比较模糊,这些改变可能发生在形态正常的组织中。最新发表在Nature杂志的一项研究,从42名年龄在11-78岁参与者的正常上皮组织中分离出2035个结肠隐窝,并对其基因组测序。该发现揭示了多个突变过程的特征,其中一些是普遍存在且和连续的,而另一些只出现在某些个体的某些隐窝中或出现在生命的某个时期。在中年人中,大约1%正常结直肠隐窝中存在可能的肿瘤驱动突变,这表明腺瘤和癌是正常结直肠上皮中普遍存在的致瘤改变过程的罕见结果。与正常细胞相比,结直肠癌的突变负担明显增加。正常结直肠细胞测序为肿瘤的基因组和克隆进化提供了定量分析。(@楂小夭)
The landscape of somatic mutation in normal colorectal epithelial cells
2019-10-23, doi:10.1038/s41586-019-1672-7
延伸阅读: 【medicalxpress】

Science:靶向治疗诱导结直肠癌耐药突变

Science [IF:41.037]
① 抗EGFR的西妥昔单抗靶向治疗可诱导结直肠癌(CRC)细胞系DNA错配修复(MMR)和同源重组(HR)修复水平下调;② 靶向治疗后,患者肿瘤组织中MMR相关蛋白(如MLH1和MSH2)表达水平降低;③ 靶向治疗诱导DNA聚合酶从高保真转换为低保真,使DNA修复易于出错而增加突变几率,从而使肿瘤细胞获得耐药性;④ 靶向治疗导致CRC细胞的应激反应,并增加CRC细胞的适应性突变;⑤ 经靶向治疗后的CRC细胞系和PDX模型均丧失核苷酸重复区域的复制保真度。
【主编推荐语】肿瘤可对靶向治疗产生耐药性,传统观点认为这是由于在开始治疗时就已存在某些基因的耐药突变,也就是说,肿瘤细胞对靶向治疗的耐药性是一个既定事实,而复发的时间仅仅是已存在的耐药突变细胞重新填充病灶所需的时间间隔。然而,近期发表于Science的一项研究发现,在针对结直肠癌的靶向治疗过程中,基因组不稳定性的短暂增加也可促进对靶向治疗的耐药性,并导致新的突变发生。该研究发现对表皮生长因子受体(EGFR)/BRAF的抑制可下调DNA错配修复(MMR)和同源重组(HR)修复基因,同时上调耐药细胞中有出错倾向的聚合酶。在治疗期间,患者来源的异种移植和肿瘤标本中的MMR蛋白也被下调。EGFR/BRAF抑制可诱导DNA损伤、增加突变几率并导致微卫星不稳定性。因此,肿瘤细胞也可像单细胞生物一样,通过增强突变来逃避治疗压力。该研究结果具有重要临床意义。癌细胞在治疗压力下下调DNA修复机制暴露了一个可以被临床利用的弱点。例如,可评估下调的HR蛋白是否使癌细胞获得对多聚ADP核酸糖聚合酶(PARP)抑制剂的敏感性。此外,可利用药物或遗传干扰来抑制癌细胞发生药物驱动的适应性诱变,以减少治疗期间产生的新突变。(@楂小夭)
Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies
2019-11-07, doi:10.1126/science.aav4474
延伸阅读: 【奇点网】 【BioArt】

Nature子刊:ICU患者吃益生菌,可能增加菌血症风险

Nature Medicine [IF:30.641]
① 一项回顾性研究,纳入2.2万名重症监护室患者,按治疗期间是否进行含鼠李糖乳杆菌GG(LGG)的益生菌干预,将患者分为两类;② 522名接受LGG干预的患者中,1.1%发生乳杆菌菌血症,而在21652名未接受LGG干预的患者中,这一比例为0.009%;③ 对血液中的细菌进行基因组测序和SNP分析,确认了LGG干预患者的乳杆菌菌血症来源为所服用的益生菌产品,且LGG在患者体内发生了适应性演化(如产生特定抗生素耐药性)。
【主编推荐语】使用益生菌在特定风险人群中可能会有健康隐患。Nature Medicine最新发表了来自美国波士顿儿童医院的研究,对该院过去5年多以来的2.2万名ICU患者进行了回顾性分析,从流行病学和细菌基因组两个方面证实,ICU患者服用含LGG的益生菌产品,会增加这种细菌相关的菌血症风险,再次提示益生菌在特定人群中的潜在安全性问题。(@mildbreeze)
Genomic and epidemiological evidence of bacterial transmission from probiotic capsule to blood in ICU patients
2019-11-07, doi:10.1038/s41591-019-0626-9

NEJM:粪菌移植需要防范耐药性细菌带来的风险

New England Journal of Medicine [IF:70.67]
① 两人在粪菌移植后感染了具有超广谱β-内酰胺类药物抗性的大肠杆菌,导致严重的菌血症;② 一名患者是69岁的男性,患有肝硬化,参与一项通过粪菌移植治疗疑难肝性脑病的临床研究,其菌血症被治愈,后出院;③ 另一名是73岁的男性,患有骨髓增生异常综合征,在实施异体干细胞移植前服用了两次粪菌胶囊,后因重度菌血症死亡;④ 两人和粪菌供体中含有的大肠杆菌经鉴定为血清型O25:H4,两两之间无或者仅有1个SNP位点差异,故应为同一来源。
【主编推荐语】2019年6月13日,由于发生两起由粪菌移植引起的耐药性细菌菌血症病例,FDA发出安全警示(查看文章)并开始强制性的审查相关临床实验,引起大家对粪菌移植这一新生治疗手段的巨大争论。三个多月过去了,NEJM杂志今天刊发了3篇论文,其中一篇来自于这两个患者的医生团队,披露了事件的一些细节。此外,他们还进一步讨论粪菌移植的安全措施,并特别指出了供体筛选的重要性。同期刊发的另两篇评论文章的解读见此(查看文章)(查看文章)(@gaoch)
Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant
2019-10-30, doi:10.1056/NEJMoa1910437

广医+北大:单细胞RNA测序揭示小儿IBD的“罪魁祸首”

Cell [IF:36.216]
① 对5名小儿IBD、6名小儿结肠炎及6名健康儿童的结肠活检样本进行单细胞RNA测序;② 在CD45+ 免疫细胞及CD45- 非免疫细胞中鉴定出多种疾病特异性的基因表达变化;③ 共同特征是cAMP信号受损,具体表现为表达PDE4B及TNF的巨噬细胞浸润增加、表达CD39的上皮内T细胞丰度降低、血小板聚集及5羟色胺释放;④ 双嘧达莫可抑制巨噬细胞的浸润并降低其TNF-α的表达,增加上皮内T细胞的CD39表达,在8名小儿结肠炎患者及1名小儿IBD患者中可改善临床症状。
【主编推荐语】来自广州医科大学的张玉霞、杨敏、龚四堂团队与北京大学白凡团队在Cell上发表的一项最新研究,对小儿IBD(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎及未分类IBD)、小儿结肠炎患者及健康儿童的结肠样本进行单细胞RNA测序,对65367个CD45+ 免疫细胞(包括B细胞、T细胞、髓系细胞等)和7798个CD45- 非免疫细胞(包括上皮细胞、成纤维细胞等)的转录组数据进行分析,鉴定出多种疾病特异性的基因表达变化,并发现多种疾病特异性特征的背后都存在cAMP信号通路的受损。使用一种可升高cAMP水平的抗血小板药物对8名小儿结肠炎及1名小儿IBD患者进行初步治疗,可有效缓解临床症状,并逆转cAMP信号受损的相关表型。(@szx)
Mucosal Profiling of Pediatric-Onset Colitis and IBD Reveals Common Pathogenics and Therapeutic Pathways
2019-11-14, doi:10.1016/j.cell.2019.10.027
延伸阅读: 【iNature】 【BioArt】
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