热心肠先生:161张PPT,再论菌群、药物和疗法(2019全新大课)
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本文作者:蓝灿辉(热心肠创始人)


2019年3月11日,我再次应中国药科大学研究生院副院长许风国教授的邀请,在南京给2018级硕士研究生讲了一堂《新药研发前沿概论》的课程。


在去年4月16日课程内容的基础上,我更新了近一年来微生物组相关药物和疗法研究的最近进展,并从自己的角度做了一些解读。




为便于你理解今年的内容,我强烈建议你先点击阅读去年我讲的内容:



2018中国肠道大会期间,我曾将这堂课录制成视频,欢迎点击观看:





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今年的内容有161张幻灯片,在本文中你可以看到图片版和我写的简介,如果你需要 .pdf或 .pptx版,请看以下说明:


pdf版会在“热心肠菌群”微信群发布,如你还未入群,请按下图所示方法申请入群:


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pptx版目前只面向2019中国肠道大会的已报名并付费观众开放,如你满足条件,可点击下面的图标在线下载:


2019中国肠道大会的已报名并付费观众

请点击图标以下载原始 .pptx文件

(若系统的自动判断错误,请联系热心肠小秘书解决)





关于2019中国肠道大会的正式日程通知,我在上周给大家做了介绍。请点击阅读:



这两天,我们又确定Noah Palm(耶鲁大学)、Lars Engstrand(卡罗林斯卡学院)这两位国际大咖到会。


我热忱地邀请并期待你在美丽的5月,到北京和4000多位热爱肠道的人一起暴涨知识:


点击进入2019中国肠道大会官方报名系统




下面正式向你介绍今年我在中国药科大学的讲课内容:


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去年题目是《微生物组研究新时代的药物和疗法研发》,今年题目略微修改,是《基于微生物组的药物和疗法研发》。




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首先,向你和你的共生微生物们问好。


这张幻灯片和后面8张幻灯片介绍人体共生微生物的基本知识,在去年讲过,并在很多其他需要介绍背景知识的讲座中提及,建议快速浏览即可。



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人体共生微生物的分布特征。



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如何计算一个正常成年人的人体自身细胞数(~30万亿)和共生的细菌数(~40万亿)。



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简介口腔微生物组。



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简介女性阴道微生物组。



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简介呼吸道微生物组。



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简介皮肤微生物组。



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简述肠道菌群与肠道外器官、慢性疾病的关系。



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简述肠道菌群收到基因、环境、行为等因素的影响。


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用益生菌引出“干预”肠道微生物组的话题,并紧接着给出下面幻灯片中观点:



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下面连续用9个故事来说明,很多疾病都可以利用微生物来干预或治疗:



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第一个故事,说的是刚刚被列入中国《第一批罕见病目录》的苯丙酮尿症。


美国Synlogic公司的科学家利用工程化的大肠杆菌,帮助患者代谢食物中的苯丙氨酸,避免苯丙酮尿症的发生。


人自己的基因有缺陷,利用细菌把这样的缺陷给弥补了,你说给力不给力?



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第二个故事,还是来自Synlogic公司的研发人员,他们希望利用细菌来帮助那些代谢功能有缺陷、血氨容易高启的人,研究论文在2019年1月登上了Science子刊。


人不给力,细菌来凑,真别小看这基于微生物的治疗新法,是不是?



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而利用粪菌移植来治疗/治愈艰难梭菌感染造成的致命性伪膜性肠炎的故事,去年讲过,在N多场合都必须会讲,但可能还有不少人第一次听说粪便可以治病救人的故事,于是大概讲了讲。


除了阅读上面幻灯片中的内容,我还推荐大家阅读以下文章:






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去年讲课,我就想请目前中国粪菌移植领域的领军人物张发明教授一起参加,但未能如愿。


今年我顺利请到他一起到中国药科大学,在讲课最后还回答了在场老师和同学的提问。



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第四个故事,我讲了去年讲过的关于败血症的故事。


利用廉价的植物乳杆菌(益生菌)和低聚果糖(益生元)的组合,可以有效预防印度婴儿的的败血症。


以细菌预防细菌引起的致命性威胁,不知道这样的故事给你什么启发?



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第五个故事,关于发热。


感冒发烧,如果持续时间长,可能免不了要吃对乙酰氨基酚相关药物(比如你可能给孩子吃过的泰诺林),但吃太多可能会造成肝损伤。


而这样的损伤,是在白天严重还是在夜晚严重?


南方医科大学陈鹏教授在老鼠上找到的初步答案是:白天,而对此起到重要作用的是肠道菌群。


那么,在身体发热很不舒服的时候,到底什么时候吃药最好?副作用最小?药物和菌群之间有什么不为人知的互作?


一切都值得学药的人去深思、体会和实践。



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第六个故事,关于伤口愈合。


说有些细菌能促进伤口愈合,有些人可能不太信,说往伤口里撒菌,能帮助伤口好得快一些,一些人的下巴是不是要掉下来?对不起,看看上面两项研究的介绍吧。


所以,微生物组里,到底有多少值得我们去挖的药物和疗法宝藏?



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第七个是个老故事,关于糖尿病的故事。


我们已经明确知道了糖尿病人具有特殊结构和功能的肠道微生物组,也知道了“神药”二甲双胍会通过调节肠道菌群,以改善糖尿病人的代谢。



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而在2018年,北京大学基础医学院研究员、热心肠智库专家姜长涛和团队结合胆汁酸代谢、FXR轴,又对此机制进行了深入阐述。


那么,还有多少“神药”的“神”需要微生物们的“神助攻”?你应该好好想想。



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第八个故事,必须关注一下心血管疾病。


关于食物中的卵磷脂、胆碱、肉碱被肠道微生物代谢成三甲胺(TMA),TMA入肝被氧化成氧化三甲胺(TMAO),TMAO在血管中促进血小板激活并诱发血栓的故事,是一个完整、完美、令人惊叹的科学发现。


这个发现给阻断微生物的代谢酶以干预心血管疾病提供了可能。



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第九个故事,好好讲讲肿瘤。



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2018年底,美国 MD Anderson 癌症中心的华人学者Yinghong Wang主导的研究发表在 Nature Medicine 上,她和团队成功用粪菌移植治疗了抗肿瘤免疫抑制剂造成的结肠炎。


虽然只有两个病例,但技惊四座,引发无数人关注如何利用微生物来辅助治疗肿瘤。



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虽然其中的机制不如上面所示的抗PD-1/PD-L1疗法的分子机制那么明确,但可以确信的是,这一切都跟免疫有关。


而在2018年开年的Science关于肠道微生物和肿瘤的专刊中,三篇创纪元的研究已经清楚表明了应对肿瘤,我们必须充分考虑微生物的关键性作用:



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上面三篇Science文章,看着标题都让人感到兴奋。


而更多关于肿瘤和微生物的故事正在被全面揭开:




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没有人可以在临床使用、研发、改进抗肿瘤新药和开发辅助疗法的过程中,忽视微生物的存在!



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而一些先行者,已经成功地利用一些既有药物,帮助到肿瘤病人。


其中的代表就是南昌大学转化医学院研究员、热心肠智库专家陈廷涛。他和团队利用培菲康来降低头颈部肿瘤患者放化疗后的口腔黏膜炎。


用微生物可以造福肿瘤病人,你想到了么?你会怎么做?


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让我们从药物本身的角度,了解5个故事。



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首先我们看看关于正在蓬勃发展的药物微生物组学(顾名思义:药物+微生物组学)的一些故事。



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北大第一医院临床试验中心主任、热心肠智库专家崔一民教授,之前在寄语热心肠智库的时候曾经发出一句感慨:“菌群,你在药物治疗中扮演什么样的角色?”


这一问问得好,问得到位,我都想取这一问叫“崔一民之问”了。


现在确实不再只是研究微生物组的人在关心这个问题,多少药学专家、临床医生、患者在关注这个问题?


而你,做好准备了吗?



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关于药物微生物组学,荷兰格罗宁根大学的傅静远教授和团队,曾在2018中国肠道大会的 Protein & Cell 专刊中,特别撰写了一篇综述来介绍。


除了上面三张幻灯所示的精华内容,我们之前将整篇综述翻译成了中文,推荐你一定要好好读读:




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这是去年讲过的故事,常见药物中,大概有四分之一会对肠道菌群造成类似于抗生素的破坏作用,以后对药物的安全性评价,或许需要加上针对肠道菌群的评估。



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而2019年2月发表在 Science 的新研究,则提供了一种可以量化你自己和你肚子里的微生物,分别对你吃进去的药有多大的代谢作用的方法。


这些都说明了“药物微生物组学”正在高速蓬勃发展,每个关注药物和疗法创新的人都不能忽视。



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第二个关于药物与微生物组的故事,讲讲抗生素。


这是去年讲过的故事,在微生物组里去找寻能对抗病原微生物的新抗生素,很靠谱,不需要展开讲对不对?



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第三个故事,我们要关注下噬菌体(药物)。


整整一百年前(1919年),人类就有利用噬菌体来治疗痢疾的记录;但是在1942年发现青霉素开创了抗生素药物时代后,相关研究和应用骤降。


2017年,终于又有了好消息,第一个个体化应用噬菌体治疗疾病的案例出现,为未来利用噬菌体特异性杀灭特定病原细菌提供了样板。



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第四个,我们必须好好说说中医药相关的故事。


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关于中医药与微生物组的研究和转化,相当相当受关注,海峡两岸暨香港、澳门的高校和其中的顶尖专家,都在关注。


上面所示四位热心肠智库的专家,就是在热切关注并促进着这方面的进展,建议你可以点开图片看看他们的Title。



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台湾长庚大学的赖信志教授和团队在灵芝、冬虫夏草多糖如何改变肠道菌群等方面的研究,走在世界前列。



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北京广安门医院的仝小林教授,则在利用中药复方治疗糖尿病方面取得重大进展,并结合肠道菌群做出了机制模型,将相关研究带到了很高的科学水平。



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中科院微生物所教授、热心肠智库专家刘宏伟和团队,则利用从灵芝中提取的物质,喂食给小鼠后分离出丰度增高的狄氏副拟杆菌,发现这样的细菌有利于改善代谢。


菌群给中医药带来的广阔新天地,值得你去开垦!



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上面说的N多故事,基本上都是关于人吃的药(人药)的故事,不过我必须要特别说第五个关于药物与微生物组的故事,提醒大家也可以关注一下兽药。



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比如,湖南农业大学教授、热心肠智库专家曾建国和团队就利用中药博落回提取物,成功进行了替代抗生素的诸多研究,并进行了产业化,这样的中兽药产品行销几十个国家。


动物一样有肠道,一样有肠道微生物组,为它们做点好药,造福于动物,也终将造福于人类。


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说完有关于疾病、药物与微生物组的14个故事,我们说点传统药学专业人士不一定会重点关注的领域——营养!


很多人会认为营养学离药学很远,可是那些在营养学中只关注有效成分的研究所用的方法,其实应该是药学专业人士最拿手的。


而药学专业人士如果能“降维”去思考、领悟、尝试一些结合微生物组的营养学研究和转化工作,或许会有意外收获。




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2018年11月,Science 杂志特别推出一期主题为“饮食和健康”的专刊,其中一篇文章明确提到“肠道菌群链起饮食和健康”。


利用食物来促进健康,不应该仅仅是普通老百姓、病人自己去关注和实践的问题,而应该成为学医学药的临床专家、药学家,在药物和疗法之外(而又结合药物和疗法相关研究方法)去密切关注和实践的问题。



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我个人很认同首都医科大学肿瘤学系系主任、热心肠智库专家石汉平教授的观点,要“还营养为一线治疗”。


每个人和微生物组成的生态系统,恰如不同的宏观生态系统,环境、物种、形态等可以完全不同,但都需要空气、阳光、雨露、土壤带来的“营养”。


从营养入手解决疾病和健康问题,特定情况下会有意想不到的效果。



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比如,利用生酮饮食治疗癫痫。



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比如,利用食物中的抗原,小剂量小剂量逐步刺激食物过敏患者的免疫系统,可能促进免疫耐受恢复。



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比如,良好的饮食+生活方式,可能对预防阿尔兹海默症等老年疾病大有裨益。



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比如,适当合理的禁食能重启一些代谢、免疫功能,促进慢病疾病的改善、生理机能的恢复。



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比如,良好的营养结构,甚至帮助运动员多得冠军。



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而结合微生物组的个体化营养解决方案,正在走向现实。以后可以根据不同人的特殊情况,制定出有针对性的血糖维持或改善饮食,这会在药物之外大大帮助糖尿病人。







“美女是吃出来的”是有很大科学道理的,只不过不是吃得过多出来的,也不是乱吃出来的,是科学、合理、平衡地吃出来的。







当然,美丽的秘密总是离不开给力的皮肤微生物的,善待你的皮肤微生物,也会有很多变美的惊喜哦。





而关于抗癌,也请不要忽视营养改善的作用。









用药学思维去看待营养,利用营养去治疗疾病,值得你好好好好琢磨琢磨。


而整个微生物组相关领域,还在持续不断的飞速发展中,下面我用少量篇幅快速全景式介绍一下这个领域的发展动态:



下面16张幻灯片,展示的全是Cell、Nature、Science及其子刊在2018年发布的与肠道、微生物组、营养、代谢等研究有关的封面。


即便是我快快讲过去,你快快看过去,都会感受到这个领域无与伦比的欣欣向荣和无尽机遇。


首先,上面展示过的2018年11月的Science封面:








2018年10月底的Nature文章和封面:






2018年9月,引起全球益生菌行业震动的Cell文章和封面:







2018年11月,引起全球益生元行业震动的Cell文章、同期另两篇微生物组相关文章和封面:











在展示更多封面之前,特别值得我向你一提的是,2018年10月南方医科大学教授、热心肠智库专家周宏伟和团队在Nature Medicine发表的文章和封面:









去年在南京讲课,我就非常兴奋地向老师和同学们提到,三大刊在年初就不约而同推出微生物主题的封面:





后面,主刊多次发出封面,子刊也不甘示弱,大家可以好好看看:






而Pubmed收录的Microbiome(微生物组)相关文献直线上升,整个2018年已经接近(过几个月再搜索肯定超过)12000篇:





下面则是被收录到“热心肠日报”系统的文献的基本情况:







2017和2018年,我们收录的文献数量基本持平,不过可以看到涉及的国家/地区、科研机构、通讯作者、第一作者数量明显增加。


这表明相关研究的合作者在增加,有更多原先不涉及这个领域的国家、单位开始发表相关论文。







相比2017年,2018年被热心肠日报收录文章的杂志质量明显提高,从数量上看,Microbiome杂志跃升到第一位,除了Scientific Reports处第三位、Frontiers in Microbiology处在第九位外,前20位基本都是影响因子超过两位数的杂志。







美国和中国团队的研究论文依然是我们的收录重点,美国团队的研究数量和质量还大幅领先于中国,尤其是CNS水平的研究,美国完全碾压中国。


所以,革命尚未成功,同志仍需努力呀!



关于疾病、药物、营养与微生物组的内容就此告一段落了,我也对整个领域做了概览性的介绍。


想想真是令人激动,也令人憧憬,微生物组相关药物和疗法研发面临着巨大的机遇。


当然,热闹之外还需要冷静的思考,我在课上也向中国药科大学的老师和同学们提出了几个提醒。











首先,不要因为微生物组备受关注,就过于强调它们在健康和疾病中的意义,务必要避免泛微生物论调。


研究和解决问题都要看得全面一些,要结合微生物组、人体自身基因、生命早期因素、环境、饮食和生活习惯等等来思考和实践。











其次,一定要从只关注“相关性”转为去探究“因果关系”,理论和工具现在都有了,值得去深入理解并运用。







第三,虽然我们必须深入关注机制研究,但也要充分重视临床验证的重要性。


不能因为一些细胞、动物甚至人体上的观察性机制研究就对一些问题轻易下决定,很多干预方法(比如益生菌)是否有效,还需要临床实践的证据。






第四,务必领会何为“过犹不及”。


我是“过犹不及”这个理念的骨灰级支持者,不管是药物、食品、保健品、特殊饮食的干预,我们都务必要注意“过犹不及”。




米饭馒头(高碳水化合物)吃太多可能会中毒。





所谓高脂低碳水,适合特定人群为了特定目的食用,而普遍性推荐却可能破坏营养结构平衡。


关于这方面的内容,我强烈推荐你阅读我们对青岛大学李铎教授的专访:






而过量可溶性膳食纤维(益生元)的补充,在特定条件下,可能有潜在风险。







第五个提醒,每个人和TA的微生物组、每个生态系统都是独特的,基于微生物组的药物和疗法开发,要特别去实践个体化的精准医学。


不管是药物、疗法还是营养,越是个体化方案,可能越造福于普通人和患者。









最后,我提醒大家要做好更充分更广泛的学科交叉准备。


就如哈佛大学教授、热心肠智库专家刘洋彧作为一个(物理学)控制论专家,正在这个交叉领域引领“揪出关键性物种以精准干预菌群”的技术创新。


而新的高水平的微生物组研究和转化工作,需要你有更宽更广的知识储备,并能与更多不同类型的人合作。


你做好准备了么?









这个“必须感谢”,我必须重点向你强调。


人体微生物组研究的先行者有两大历史性贡献:


第一,逐步在揭开人体微生物组的秘密;第二,积累了一整套组学和系统生物学方法。


第二个贡献是划时代的,这些方法让很多疾病和健康相关复杂问题得以解决,为营养代谢、中医药这样以前只关注有效成分研究的领域,得以焕发新生。





在此基础上,特别提醒大家,尤其针对“肠道微生物组”,可以把关注目标拓展到整个“肠道”。





由此,可转化的领域变得更宽广,在微生物组相关的药物、疗法之外,检测、器械、健康管理、饮食干预、动物营养等等都有新的机遇。





学科交叉和交流也会变得更跨界更综合,这是上面我特别提醒大家的。


比如我们参与主办的“2019中国肠道大会”,就有整合肠病、动物肠道、消化道肿瘤、慢性疾病、新技术、营养、中医药等14个大会同期举行,不同专业背景的人会有全方位多角度的充分交流。


最后简介我和小伙伴们做的工作:







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